本发明属于医药化工合成领域，涉及一种阿卡他定中间体的制备方法。
背景技术
阿卡他定(alcaftadine)化学名为11-(1-甲基-4-哌啶亚基)-6，11-二氢-5h-咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-3-甲醛，结构式如下。
阿卡他定是由vistakon制药公司开发，2010年7月获美国fda批准上市，商品名lastacaft，用于成人及2岁以上儿童患者预防过敏性结膜炎引起的瘙痒。阿卡他定是三环类组胺h1受体拮抗剂，能够抑制组胺从肥大细胞中释放，并能降低嗜酸性粒细胞的趋化作用与抑制嗜曙红细胞活性作用，是继ista制药公司开发的苯磺酸贝他斯(bepreve)之后又一个用于治疗过敏性结膜炎相关性眼瘙痒的药物，其应用前景十分广泛。
专利文献us5468743公开了一种合成阿卡他定的方法，前两步工艺如下。
化合物1和化合物2在甲醇中回流16h得到化合物3，该步产率为100％。
化合物3在乙酸和盐酸中70℃反应18h，得到化合物4，遗憾的是该步产率仅有28.5％。
上述工艺中，以中间体3(化合物3)为原料制备中间体4(化合物4)时的转化率仅为28.5％，导致该工艺的总产率非常低，原料利用率低下。
技术实现要素：
本发明旨在克服现有技术不足，提供一种阿卡他定中间体的制备方法，以提高中间体3向中间体4的转化率。
本发明通过如下技术方案实现：
一种阿卡他定中间体的制备方法，制备步骤如下：
将4.9g中间体3、70ml乙酸、9ml36％盐酸、6g氧化镍/氧化镁复合氧化物的混合物在70℃搅拌6h；蒸发反应混合物，将残余物溶解在水中，过滤，用氢氧化钠调节ph值至8.5，然后用三倍体积的二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用等体积饱和食盐水洗涤3次，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗品；用硅胶柱层析纯化之后，即得到目标产物中间体4；
其中，中间体3、中间体4的化学结构式如下：
优选地，所述复合氧化物由如下步骤制备得到：常温剧烈搅拌下，将10mmol硝酸镍、5mmol硝酸镁、15g聚乙烯吡咯烷酮及5g尿素加入到100ml去离子水与乙二醇的混合液中混合均匀，其中：去离子水与乙二醇的体积比为3:2；之后，将得到的混合液转移至不锈钢反应釜中，于190℃干燥箱中放置16h；待反应釜冷却至常温，过滤，洗涤，收集样品，干燥、焙烧，即得复合氧化物。
更优选地，干燥条件为80℃空气条件下干燥12h。
更优选地，焙烧条件为500℃焙烧4h。
优选地，硅胶柱层析纯化的洗脱剂为二氯甲烷/甲醇混合溶剂，按照体积比95:5等度洗脱。
有益效果：
本发明复合氧化物可有效用于催化合成阿卡他定中间体。本发明提供的制备方法有效提高了阿卡他定中间体的产率。现有技术没有公开过本发明技术方案，也不存在技术启示，因为本发明技术方案具备专利法规定的创造性。
附图说明
图1为现有技术和本发明的中间体转化率对比。
具体实施方式
下面结合附图和实施例具体介绍本发明实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。
实施例1：复合氧化物的制备
制备方法为水热法，具体包括如下步骤：
常温剧烈搅拌下，将10mmol硝酸镍、5mmol硝酸镁、15g聚乙烯吡咯烷酮及5g尿素加入到100ml去离子水与乙二醇的混合液中混合均匀，其中：去离子水与乙二醇的体积比为3:2；之后，将得到的混合液转移至不锈钢反应釜中，于190℃干燥箱中放置16h。待反应釜冷却至常温，过滤，洗涤，收集样品。80℃空气条件下干燥12h，500℃焙烧4h，制得复合氧化物。
上述复合氧化物的sem表征在jsm-7001f扫描电子显微镜上观测，工作电压200kv。粉末样品用导电胶黏到观察台上，然后在一定真空度下60-80ma电流喷金30s。该复合物氧化物为船形，船形颗粒由厚度20nm的纳米片堆积而成，单个颗粒的长度为5-7μm，宽度为2.0-3.0μm，沿垂直纳米片的方向看去，颗粒中心有凹下去的坑，整体呈现船形。
实施例2：现有技术制备中间体4
将4.9g中间体3(化学结构见背景技术)、70ml乙酸和9ml36％盐酸的混合物在70℃搅拌18h。蒸发反应混合物，将残余物溶解在水中，过滤，用氢氧化钠调节ph值至8.5，然后用三倍体积的二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用等体积饱和食盐水洗涤3次，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗品。用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇，95:5等度洗脱)之后，即得到中间体4(化学结构见背景技术)。
中间体4干燥重量为1.2g，产率为32.6％。
实施例3：本发明方法制备中间体4
将4.9g中间体3(化学结构见背景技术)、70ml乙酸、9ml36％盐酸、6g实施例1制备的复合氧化物的混合物在70℃搅拌6h。蒸发反应混合物，将残余物溶解在水中，过滤，用氢氧化钠调节ph值至8.5，然后用三倍体积的二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用等体积饱和食盐水洗涤3次，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗品。用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇，95:5等度洗脱)之后，即得到中间体4(化学结构见背景技术)。
中间体4干燥重量为3.1g，产率为85.2％。
实施例2和实施例3的区别仅在于实施例3添加了实施例1制备的复合氧化物作为催化剂，中间体2的产率差距非常大，差异显著，产率对比如图1所示。
上述实验表明，本发明复合氧化物可有效用于催化合成阿卡他定中间体。本发明提供的制备方法有效提高了阿卡他定中间体的产率。现有技术没有公开过本发明技术方案，也不存在技术启示，因为本发明技术方案具备专利法规定的创造性。
上述实施例旨在介绍本发明实质内容，但不应将本发明保护范围局限于该具体实施例。