本发明涉及一种医药中间体及其制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术：
(3r,3as,6ar)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-氧基基团是存在于逆转录病毒的蛋白酶抑制剂结构中的重要药理学部分，是达鲁那韦的重要合成片段。达鲁那韦是由泰博特克药品有限公司(tibotecpharmaceuticals)研制，又称tmc114，商品名prezista，于2006年6月23日由fda批准上市，该药可选择性地抑制被感染细胞中的hiv编码gag-polpolyproteins，阻止成熟病毒粒子的形成。
合成以上所述的含有六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-氧基基团的蛋白酶抑制剂的重要前体是六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇（式i化合物）：
现有技术中已经记载了许多合成式i和式ia的方法。这些方法包括从非环状前体开始形成二环双呋喃结构，如：包括内酯中间体的形成和随后还原和环化，这些方法在专利wo03022853、us20040162340、wo2004033462、us6867321、wo2005095410以及j.org.chem,2004,69,7822~7829中均有记载。这些方法包括较多数目的步骤且有时会形成硝基甲基中间体，这需要使用硝基甲烷这种危险品，对安全操作和生产不利。在专利wo2004002975中描述的方法是从2,3-二氢呋喃开始，在呋喃环的3-位处引入乙醛酸酯基团并在随后还原形成1,2-二羟乙基侧链，然后用卤化剂处理形成3α-卤代-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇，接着被还原，这种方法反应步骤冗长，以呋喃为原料在工业上是不经济的。wo2007126812中公开了以含有yb，pr，cu，eu和sc等与手性配体作为催化剂进行手性合成的方法，该手性金属催化剂价格昂贵，在生产中会成本过高，不利于大生产的进行。在专利wo02060905中将2,3-二氢呋喃与炔基衍生物反应形成2-炔氧基呋喃衍生物，然后在光辐照下环化。在专利wo03024974中呋喃与羰基衍生物在光的作用下反应，对于工业化生产，光的使用是不适合的。在tetrahedronletters40(1999)1083~1086中采用的方法，包括将2,3-二氢呋喃与乙醛酸酯和四氯化钛进行反应，从而提供了氧鎓离子中间体，之后与亲核试剂反应生成3-(β-羰乙氧基-α-羟基甲基)-2-被取代的四氢呋喃衍生物。反应中使用了-78℃的低温，这样的低温反应在大生产上是不实际的。专利wo2008055970中公开的方法是以2,3-二氢呋喃和乙醛酸酯衍生物为原料在金属催化剂存在下反应，接着还原、关环得到式i化合物。该方法反应收率较低，这在工业规模化生产上是不经济的，并且在用金属催化剂时需要采用-78℃的低温，在工业化大生产中也是难以实现的。
技术实现要素：
针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种可应用于制备达鲁那韦的医药中间体及其制备方法，以更好地满足达鲁那韦的工业化生产需求。
一种医药中间体的制备方法，包括如下步骤：
（1）在氩气保护下向反应瓶中加入1.2~2.2eq强碱，冷却至-78℃，滴加1.05~1.5eq1,4-丁内酯的良性溶剂，-78℃保温2h；
（2）滴加1eq氯乙酸乙酯的良性溶剂，-78℃保温2h；加入6n盐酸水溶液洗涤，再用盐水洗涤；
（3）油相减压浓缩得到淡黄色油状物；
（4）将上述油状物溶于丙酮中，缓慢加入1.1~1.5eq芳香酸或烷基酸；
（5）冰浴下缓慢滴加1.1~2.0eq三乙胺，滴加完毕，升温至回流；直至有大量白色固体析出，过滤，减压浓缩滤液，得到黄色固体；
（6）加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液，分液，萃取，洗涤，干燥后得到所述中间体。
所述强碱为异丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、甲基锂。
所述良性溶剂为2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃以及甲基叔丁基醚。
所述芳香酸选自苯甲酸、领苯二甲酸；所述烷基酸选自醋酸、丁酸。
本发明还公开了利用上述方法制备得到的医药中间体，具有式ii所示的化学结构：
其中r选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、苯基、萘基。
本发明所述的中间体的一种应用，是用于制备六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇(式i化合物)或(3r,3as,6ar)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇(式ia化合物)，其制备方法包括如下合成路线中的步骤c～步骤d或步骤c～步骤e：
其中r选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、苯基、萘基。
所述步骤c是由式ii化合物在还原剂作用下进行还原反应；步骤d是由式v化合物在强质子酸作用下进行环合反应。
本发明所述中间体的另一种应用，是用于制备(3r)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇(式i’化合物)或(3r,3as,6as)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇(式ia化合物)，其制备方法包括如下合成路线中的步骤f～步骤d’或步骤f～步骤e’：
其中r选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、苯基、萘基。
所述步骤f是由式ii化合物在酮基还原酶作用下进行还原反应；步骤c’是由式vi化合物在还原剂作用下进行还原反应；步骤d’是由式v’化合物在强质子酸作用下进行环合反应。
所述的还原剂选自硼氢化钠、氢化锂铝、二异丁基氢化铝（dibal-h）、二异丙基胺基锂（lda）、氰基硼氢化钠、雷尼镍或硼氢化钾。
所述的强质子酸选自盐酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、樟脑磺酸、三氟乙酸、对溴苯磺酸或乙酸。
由式i化合物到式ia化合物的步骤e及由式i’化合物到式ia化合物的步骤e’均可参照中国专利申请cn201110342987.1中所公开的拆分方法进行。
本发明的中间体，可实现低成本高收率制备六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇及(3r,3as,6ar)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇，且原料价廉易得、操作简单、成本低、适合规模化生产，对实现达鲁那韦的工业化生产具有重要意义和实用价值。
具体实施方式
一种医药中间体的制备方法，首先在氩气保护下向反应瓶中加入1.2~2.2eq强碱，冷却至-78℃，滴加1.05~1.5eq1,4-丁内酯的良性溶剂，-78℃保温2h；滴加1eq氯乙酸乙酯的良性溶剂，-78℃保温2h；加入6n盐酸水溶液洗涤，再用盐水洗涤；（3）油相减压浓缩得到淡黄色油状物；然后，将上述油状物溶于丙酮中，缓慢加入1.1~1.5eq芳香酸或烷基酸；冰浴下缓慢滴加1.1~2.0eq三乙胺，滴加完毕，升温至回流；直至有大量白色固体析出，过滤，减压浓缩滤液，得到黄色固体；最后，加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液，分液，萃取，洗涤，干燥后即得所述中间体。
上述制备方法中，强碱为异丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、甲基锂；良性溶剂为2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃以及甲基叔丁基醚；芳香酸选自苯甲酸、领苯二甲酸；烷基酸选自醋酸、丁酸。
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
a)在氩气保护下向反应瓶中加入甲基锂（1.5l，1.5mol），将体系冷却至-78℃，滴加含1,4-丁内酯(94.78g,1.1mol)的2-甲基四氢呋喃溶液300ml，滴毕保温在-78℃搅拌2小时；滴加含氯乙酸乙酯(122.60g,1.0mol)的2-甲基四氢呋喃溶液200ml，滴毕保温在-78℃搅拌2小时；加入80ml6n盐酸水溶液搅拌洗涤，用150ml饱和食盐水洗涤，油相减压浓缩得到淡黄色油状物(式iii化合物)156.88g，摩尔收率96.5%，hplc纯度为98.1%。
b)将式iii化合物(15.61g,0.096mol)溶于40ml丙酮中，缓慢加入苯甲酸(13.50g,0.11mol)；冰浴下缓慢滴加三乙胺(15.18g,0.15mol)，滴加完毕，升温至回流，反应结束后降至室温，有大量白色固体析出，过滤，减压浓缩滤液，得到黄色固体，加入20ml乙酸乙酯和15ml饱和碳酸氢钠溶液，搅拌溶解，静置分液，水相用乙酸乙酯萃取(15ml×2)，合并有机相，用15ml饱和盐水洗涤，油相减压浓缩，得到类白色固体(式iia化合物)21.16g，摩尔收率88.8%，hplc纯度为98.8%。
实施例2
将按照实施例1中的方法制备的式iii化合物(32.4g,0.20mol)溶于100ml丙酮中，缓慢加入醋酸(13.2g,0.22mol)；冰浴下缓慢滴加三乙胺(30.36g,0.3mol)，滴加完毕，升温至回流反应结束后降至室温，有大量白色固体析出，过滤，减压浓缩滤液，得到黄色固体，加入50ml乙酸乙酯和40ml饱和碳酸氢钠溶液搅拌溶解，静置分液，水相用乙酸乙酯萃取(50ml×2)，合并有机相，用40ml饱和食盐水洗涤减压浓缩滤液得到淡黄色油状物(式iib化合物)33.36g，摩尔收率89.6%，hplc纯度为98.6%。
实施例3
将按照实施例1中的方法制备的式iii化合物(32.4g,0.2mol)溶于100ml丙酮中，缓慢加入丁酸(19.2g,0.22mol)；冰浴下缓慢滴加三乙胺(30.36g,0.3mol)，滴加完毕，升温至回流，反应结束后降至室温有大量白色固体析出，过滤，减压浓缩滤液，得到黄色固体，加入80ml乙酸乙酯和50ml饱和碳酸氢钠溶液搅拌溶解，静置分液，水相用乙酸乙酯萃取(50ml×2)，合并有机相，用50ml饱和食盐水洗涤减压浓缩滤液得到淡黄色油状物(式iic化合物)38.82g，摩尔收率90.6%，hplc纯度为99.80%。