本发明属于药物化学领域，具体涉及一类新型醚类芳基哌嗪衍生物及其盐、制备方法和在制备治疗抗肿瘤药物中的用途。
背景技术：
前列腺癌(prostatecancer，pca)死亡率居实体肿瘤第二位。在欧洲，每年确诊的新发pca病例大约有416700人。近年来，我国pca发病率已成为增长最快的肿瘤之一。pca的发病机制尚不清楚，目前更多的观点认为其发生与雄激素受体(androgenreceptor，ar)密切相关。ar参与了前列腺癌的进展过程，在pca各个阶段ar都有一定程度的表达。绝大部分去势抵抗性前列腺癌(castration-resistantprostatecancer,crpc)均表达ar，ar呈现出转录活性且可能是肿瘤细胞生长所必需的。
早期pca可通过根治性手术和放射治疗取得较好疗效，而晚期前列腺癌尚无令人满意的治疗手段。虽然雄激素剥夺疗法(androgenablationtherapy，aat)对晚期前列腺癌具有显著的治疗效果。但随着雄激素剥夺疗法的广泛应用，pca细胞会逐渐失去对雄激素的敏感性而转化为激素非依赖性前列腺癌(hormoneindependentprostatecancer，hipc)，从而无法控制肿瘤细胞的生长最终导致患者死亡。目前，对hipc的主要治疗方法仍为普通的化学疗法。已经有一些研究开发新型的抗肿瘤药物，如cn105175360a中公开的醚类芳基哌嗪衍生物(ⅰ)经初步药效学研究，体外抗肿瘤实验，结果显示：一些化合物表现较好的抗肿瘤活性，可研制开发为新型的抗肿瘤药物。
然而，当前去势抵抗性前列腺癌ar靶向的治疗药物带来的一些不良反应和副作用，如：视力调节障碍、色觉障碍、癫痫发作、胸触痛、恶心、呕吐、性欲减退、疲劳等。因此，临床急需寻找和开发毒副作用小，疗效好的抗肿瘤新药用于治疗前列腺癌，尤其是晚期雄激素非依赖性前列腺癌。
技术实现要素：
为此，本发明的目的之一在于提供一种醚类芳基哌嗪衍生物。
为达上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种醚类芳基哌嗪衍生物，具有式ⅰ的结构，
其中：
r1～r10独立地选自h、直连或支链烷基、不饱和的烷基、取代或未取代苯基、芳烷基、直连或支链烷氧基、不饱和的烷氧基、f、cl、br、i、cf3、cn、no2、oh、cho、sr11、烷基砜基、取代或未取代芳基砜基、氨基、酰基或酯基；r1～r10可相同或不同；
r11为h、直连或支链烷基、不饱和的烷基、取代或未取代苯基、芳烷基。
作为优选，r1～r5为h，r6～r10独立地选自取代或未取代苯基。
作为优选，r6、r7＝c4h4或c4h8，r7、r8＝c4h4或c4h8。
作为优选，本发明所述的醚类芳基哌嗪衍生物为具有式ii的化合物，
其中，r选自如下5～31中的一种：
本发明的目的之二在于提供一种本发明所述醚类芳基哌嗪衍生物的盐，具有式ⅲ的结构：
其中hx为生理上可接受的酸。r1～r10如上述定义。
作为优选，hx为氢溴酸、氢碘酸、盐酸、高氯酸、硫酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、草酸、磷酸、琥珀酸、墟泊酸或乳酸。
本发明的目的之三在于提供本发明所述的醚类芳基哌嗪衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1)4-(溴乙烷)苯乙酸(1)被硼烷二甲基硫醚络合物(bms)还原成中间体2；
(2)中间体2在碱催化下与n-苯基哌嗪反应得到中间体3；
(3)中间体3在碱催化下与对甲苯磺酰氯反应生成羟基保护的中间体4；
(4)中间体4与相应苯酚或萘酚类化合物发生亲核取代反应得到所述的醚类芳基哌嗪衍生物；
其中，中间体2为2-(4-(溴甲基)-苯基)乙醇(2-(4-(bromomethyl)-phenyl)ethanol)，中间体3为2-(4-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙醇(2-(4-((4-phenylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)ethanol)，中间体4为4-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)苯乙基4-甲基苯磺酸(4-((4-phenylpiperazin-1-yl)methyl)phenethyl4-methylbenzenesulfonate)。
下面是当r为5～31时的制备方法路线：
本发明中间体2的制备过程如下：
本发明中间体3的制备过程如下：
本发明中间体4的制备过程如下：
本发明化合物5～31的制备过程如下：
作为优选，步骤(1)中反应温度为常温。
作为优选，步骤(2)中所述碱是碳酸钾。
作为优选，步骤(3)中所述碱是三乙胺和/或4-(n,n-二甲基)氨基吡啶。
本发明的目的之四在于提供本发明所述的醚类芳基哌嗪衍生物的盐的制备方法，包括如下步骤：将醚类芳基哌嗪衍生物溶于有机溶剂中，然后加入hx酸，析出的固体为醚类芳基哌嗪衍生物的无机酸盐或有机酸盐。
优选地，所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙醇、二氯甲烷、氯仿中1种或2种以上的混合物。
作为优选，加入hx酸后搅拌。可以在常温下搅拌。
优选地，搅拌的时间为0.5小时以上，优选为1-3小时。
本发明的目的之五在于提供本发明所述的醚类芳基哌嗪衍生物和/或其盐在制备抗肿瘤药物中的用途。
作为优选，所述肿瘤为前列腺癌。
本发明提供的醚类芳基哌嗪衍生物及其盐经过初步药理学研究(体外抗肿瘤活性测试)显示抗肿瘤活性，其中的化合物5、14、16、19、21、27、30、31表现尤其良好的抗肿瘤活性，可进一步研制开发为新型的抗肿瘤药物。
具体实施方式
为便于理解本发明，本发明列举实施例如下。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅用于帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例中所用仪器如下：
熔点测定用x5型显微熔点仪(温度计未校正)。
nmr；美国brukerav-400nb核磁共振仪(faellanden,switzerland)或brukeravance-500核磁共振仪(内标为tms)。
质谱仪：absciex5600+型。
元素分析仪：elementalvarioel。
实施例1：中间体2的制备
中间体2的结构式为：
中间体2的制备过程如下：
在250ml圆底烧瓶中加入5g(0.021mol)4-(溴乙烷)苯乙酸，100ml四氢呋喃，在0℃下缓慢加入21.9ml硼烷二甲基硫醚络合物(bms，2minthf)。反应混合物在0℃下反应1h后，然后逐渐恢复常温。反应结束后缓慢加入水终止反应，用乙酸乙酯萃取(100ml×3)，合并有机相，有机相分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗产物没有纯化直接用于下一步反应。
实施例2：中间体3的制备
在250ml圆底烧瓶中加入4g(18.7mmol)中间体2，3.03g(18.7mmol)n-苯基哌嗪，10.32g(74.8mmol)碳酸钾，150ml乙腈，在85℃下反应12h。tlc显示原料反应完全。停止反应，过滤，浓缩。粗产物经硅胶柱层析纯化，洗脱剂：v(乙酸乙酯):v(石油醚)＝1:3，得4.04g白色固体，收率：65％(以原料4-(溴乙烷)苯乙酸计算)。
m.p.:64.2-64.6℃；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.33(d,j＝8.0hz,2h),7.29(t,j＝8.0hz,2h),7.23(d,j＝8.0hz,2h),6.95(d,j＝7.9hz,2h),6.88(t,j＝7.3hz,1h),3.89(t,j＝6.6hz,2h),3.58(s,2h),3.23(t,j＝5.0hz,4h),2.90(t,j＝6.6hz,2h),2.64(t,j＝5.0hz,4h)；ms(esi,m/z):297.2[m+1]+。
实施例3：中间体4的制备
在250ml圆底烧瓶中加入4g(13.5mmol)中间体3，5.45g(54mmol)三乙胺，0.15g4-(n,n-二甲基)氨基吡啶(催化量)，100ml二氯甲烷，在0℃下缓慢加入3.85g(20.25mmol)对甲苯磺酰氯(tscl)的二氯甲烷溶液。反应混合物在0℃下反应16h，tlc显示原料反应完全。缓慢加入水终止反应，用二氯甲烷萃取(100ml×3)，合并有机相，有机相分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗产物经硅胶柱层析纯化，洗脱剂：v(乙酸乙酯):v(石油醚)＝1:3，得4.86g白色固体，收率：80％。
m.p.:72.3-72.9℃；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.71(d,j＝8.0hz,2h),7.29(d,j＝8.0hz,2h),7.28–7.21(m,4h),7.08(d,j＝7.9hz,2h),6.91(d,j＝7.9hz,2h),6.84(t,j＝7.3hz,1h),4.20(t,j＝7.1hz,2h),3.53(s,2h),3.19(t,j＝5.0hz,4h),2.94(t,j＝7.1hz,2h),2.59(t,j＝5.0hz,4h),2.43(s,3h)；ms(esi,m/z):451.2[m+1]+。
实施例4：化合物5的制备
在25ml圆底烧瓶中加入100mg(0.22mmol)中间体4，24.8mg(0.27mmol)苯酚，182.2mg(1.32mmol)碳酸钾，15ml乙腈，在85℃下反应16h，tlc显示原料反应完全。停止反应，过滤，浓缩。粗产物经硅胶柱层析纯化，洗脱剂：v(乙酸乙酯):v(石油醚)＝1:30，得45.8mg白色固体，收率：56％。
m.p.:85.5-85.9℃(hclsalt)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.64(s,1h,n+h),7.62(d,j＝7.7hz,2h),7.41(d,j＝7.7hz,2h),7.26(q,j＝7.8hz,4h),6.97(d,j＝8.1hz,2h),6.95–6.81(m,4h),4.33(d,j＝4.8hz,2h),4.20(t,j＝6.6hz,2h),3.78(d,j＝12.5hz,2h),3.33(d,j＝11.4hz,2h),3.27–3.11(m,4h),3.07(t,j＝6.6hz,2h)；13cnmr(126mhz,dmso-d6)δ158.00,149.07,139.59,131.19,129.15,128.96,128.79,127.17,120.22,119.72,115.67,114.13,67.34,57.76,49.67,44.87,34.31；ms(esi,m/z):373.2[m+1]+；anal.calcdforc25h28n2o·2hcl:c,67.41；h,6.79；n,6.29.found:c,67.27；h,6.76；n,5.94。
实施例5：化合物6的制备
中间体4与萘酚的反应，合成过程同实施例4。得55.7mg白色固体，收率：60％。
m.p.:93.5-95.7℃(hclsalt)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.52(s,1h,n+h),8.09(dd,j＝6.0,2.8hz,1h),7.85(dd,j＝6.0,2.8hz,1h),7.64(d,j＝8.1hz,2h),7.51(d,j＝8.1hz,2h),7.49–7.36(m,4h),7.24(t,j＝7.8hz,2h),6.97(dd,j＝11.9,8.0hz,3h),6.85(t,j＝7.5hz,1h),4.39(t,j＝6.3hz,2h),4.33(d,j＝4.8hz,2h),3.76(d,j＝12.5hz,2h),3.32(d,j＝11.2hz,2h),3.23(t,j＝6.3hz,2h),3.20–3.03(m,4h)；13cnmr(126mhz,dmso-d6)δ154.34,149.96,140.76,134.48,132.01,129.94,129.60,128.00,127.93,126.88,126.71,125.75,125.37,121.91,120.44,116.45,105.77,68.79,58.63,50.53,45.66,35.26；ms(esi,m/z):423.2[m+1]+；anal.calcdforc29h30n2o·2hcl:c,70.30；h,6.51；n,5.65.found:c,70.43；h,6.69；n,5.51。
实施例6：化合物7的制备
中间体4与四氢萘酚的反应，合成过程同实施例4。得59.9mg白色固体，收率：64％。
m.p.:89.5-91.8℃(hclsalt)；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ11.45(s,1h,n+h),7.60(d,j＝8.0hz,2h),7.41(d,j＝8.0hz,2h),7.25(dd,j＝8.2,7.6hz,2h),7.00(t,j＝8.0hz,1h),6.97(d,j＝8.0hz,2h),6.85(t,j＝7.3hz,1h),6.71(d,j＝8.0hz,1h),6.62(d,j＝7.6hz,1h),4.34(d,j＝4.8hz,2h),4.15(t,j＝6.6hz,2h),3.78(d,j＝12.8hz,2h),3.33(d,j＝11.4hz,2h),3.26–3.10(m,4h),3.07(t,j＝6.6hz,2h),2.65(t,j＝6.0hz,2h),2.47(t,j＝6.0hz,2h),1.76–1.56(m,4h)；13cnmr(126mhz,dmso-d6)δ156.45,149.94,140.80,138.23,131.90,129.90,129.61,127.89,126.25,125.44,121.62,120.49,116.46,108.56,68.31,58.62,50.53,45.69,35.35,29.46,23.17,22.84,22.81；ms(esi,m/z):427.3[m+1]+；anal.calcdforc29h34n2o·2hcl:c,69.73；h,7.26；n,5.61.found:c,69.57；h,7.32；n,5.25。
实施例7：化合物8的制备
中间体4与2-四氢萘酚的反应，合成过程同实施例4。得61.9mg白色固体，收率：66％。
m.p.:80.7-81.5℃(hclsalt)；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ11.46(s,1h,n+h),7.60(d,j＝7.5hz,2h),7.40(d,j＝7.5hz,2h),7.25(t,j＝7.4hz,2h),6.97(d,j＝7.9hz,2h),6.92(d,j＝8.0hz,1h),6.85(t,j＝7.2hz,1h),6.64(d,j＝8.0hz,1h),6.61(s,1h),4.33(d,j＝4.8hz,2h),4.14(t,j＝6.6hz,2h),3.78(d,j＝12.3hz,2h),3.33(d,j＝10.7hz,2h),3.23–3.11(m,4h),3.03(t,j＝6.6hz,2h),2.65(brs,2h),2.61(brs,2h),1.68(s,4h)；ms(esi,m/z):427.3[m+1]+；anal.calcdforc29h34n2o·2hcl:c,69.73；h,7.26；n,5.61.found:c,69.52；h,7.22；n,5.46。
实施例8：化合物9的制备
中间体4与2-甲基苯酚的反应，合成过程同实施例4。得45.9mg白色固体，收率：54％。
m.p.:96.5-97.0℃(hclsalt)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.60(s,1h,n+h),7.62(d,j＝7.9hz,2h),7.42(d,j＝7.9hz,2h),7.24(d,j＝8.0hz,2h),7.10(d,j＝7.5hz,1h),6.97(d,j＝8.0hz,2h),6.92(d,j＝8.0hz,1h),6.89–6.79(m,3h),4.34(d,j＝4.8hz,2h),4.19(t,j＝6.6hz,2h),3.78(d,j＝12.7hz,2h),3.33(d,j＝11.2hz,2h),3.27–3.11(m,4h),3.08(t,j＝6.6hz,2h),2.08(s,3h)；13cnmr(126mhz,dmso-d6)δ156.40,149.31,140.17,131.46,130.35,129.41,129.15,127.47,126.94,125.67,120.20,116.08,111.26,67.91,58.08,49.95,45.26,34.87,15.95；ms(esi,m/z):387.2[m+1]+；anal.calcdforc26h30n2o·2hcl:c,67.97；h,7.02；n,6.10.found:c,67.62；h,7.15；n,5.87。
实施例9：化合物10的制备
中间体4与4-甲基苯酚的反应，合成过程同实施例4。得55.2mg白色固体，收率：65％。
m.p.:89.7-90.2℃(hclsalt)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.56(s,1h,n+h),7.61(d,j＝7.6hz,2h),7.40(d,j＝7.6hz,2h),7.25(t,j＝7.6hz,2h),7.06(d,j＝8.1hz,2h),6.97(d,j＝8.1hz,2h),6.86(t,j＝7.2hz,1h),6.82(d,j＝8.2hz,2h),,4.33(brs,2h),4.16(t,j＝6.6hz,2h),3.78(d,j＝12.4hz,2h),3.33(d,j＝11.1hz,2h),3.27–3.08(m,4h),3.04(t,j＝6.6hz,2h),2.21(s,3h)；13cnmr(126mhz,dmso-d6)δ155.92,148.85,139.64,131.22,129.50,128.95,128.85,127.16,120.05,115.85,114.02,67.49,57.74,49.60,45.03,34.37,19.74；ms(esi,m/z):387.2[m+1]+；anal.calcdforc26h30n2o·2hcl:c,67.97；h,7.02；n,6.10.found:c,67.77；h,7.05；n,5.88。
实施例10：化合物11的制备
中间体4与4-异丙基苯酚的反应，合成过程同实施例4。得52.8mg白色固体，收率：58％。
m.p.:90.0-90.7℃(hclsalt)；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ11.55(s,1h,n+h),7.61(d,j＝8.0hz,2h),7.41(d,j＝8.0hz,2h),7.25(dd,j＝8.5,7.6hz,2h),7.12(d,j＝8.4hz,2h),6.96(d,j＝8.1hz,2h),6.84(d,j＝8.5hz,3h),4.33(d,j＝4.8hz,2h),4.17(t,j＝6.7hz,2h),3.78(d,j＝12.9hz,2h),3.33(d,j＝11.5hz,2h),3.25–3.10(m,4h),3.05(t,j＝6.7hz,2h),2.80(dt,j＝13.8,6.9hz,1h),1.15(d,j＝6.9hz,6h)；13cnmr(126mhz,dmso-d6)δ156.45,149.44,140.45,140.01,131.51,129.28,129.12,127.48,127.12,120.01,115.98,114.28,67.78,58.11,50.03,45.20,34.69,32.54,24.10；ms(esi,m/z):415.3[m+1]+；anal.calcdforc28h34n2o·2hcl:c,68.98；h,7.44；n,5.75.found:c,68.74；h,7.48；n,5.62。
实施例11：化合物12的制备
中间体4与4-叔丁基苯酚的反应，合成过程同实施例4。得64.0mg白色固体，收率：68％。
m.p.:81.1-82.0℃(hclsalt)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.47(s,1h,n+h),7.61(d,j＝7.7hz,2h),7.41(d,j＝7.7hz,2h),7.28–7.23(m,4h),6.96(d,j＝8.0hz,2h),6.85(d,j＝8.5hz,3h),4.34(d,j＝4.8hz,2h),4.18(t,j＝6.6hz,2h),3.78(d,j＝12.2hz,2h),3.33(d,j＝11.0hz,2h),3.27–3.09(m,4h),3.05(t,j＝6.6hz,2h),1.23(s,9h)；13cnmr(126mhz,dmso-d6)δ156.08,149.37,142.71,139.97,131.51,129.26,129.12,127.48,126.04,120.07,116.01,113.93,67.74,58.08,49.99,45.21,34.67,33.71,31.32；ms(esi,m/z):429.3[m+1]+；anal.calcdforc29h36n2o·2hcl:c,69.45；h,7.64；n,5.59.found:c,69.27；h,7.88；n,5.37。
实施例12：化合物13的制备
中间体4与3,4-二甲基苯酚的反应，合成过程同实施例4。得56.3mg白色固体，收率：64％。
m.p.:97.9-98.6℃(hclsalt)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.45(s,1h,n+h),7.60(d,j＝7.9hz,2h),7.41(d,j＝7.9hz,2h),7.25(t,j＝7.8hz,2h),7.00(d,j＝8.2hz,1h),6.97(d,j＝8.0hz,2h),6.86(d,j＝6.6hz,1h),6.73(d,j＝2.4hz,1h),6.64(dd,j＝8.0,2.4hz,1h),4.33(d,j＝4.8hz,2h),4.15(t,j＝6.7hz,2h),3.78(d,j＝12.2hz,2h),3.33(d,j＝11.2hz,2h),3.26–3.09(m,4h),3.04(t,j＝6.6hz,2h),2.16(s,3h),2.12(s,3h)；ms(esi,m/z):401.3[m+1]+；anal.calcdforc27h32n2o·2hcl:c,68.49；h,7.24；n,5.92.found:c,68.76；h,7.45；n,5.78。
实施例13：化合物14的制备
中间体4与3,5-二甲基苯酚的反应，合成过程同实施例4。52.8mg白色固体，收率：60％。
m.p.:88.2-89.2℃(hclsalt)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.56(s,1h,n+h),7.61(d,j＝7.9hz,2h),7.40(d,j＝7.9hz,2h),7.25(t,j＝8.0hz,2h),6.97(d,j＝8.0hz,2h),6.85(t,j＝7.2hz,1h),6.54(s,2h),6.37(s,1h),4.34(d,j＝4.8hz,2h),4.16(t,j＝6.6hz,2h),3.78(d,j＝12.7hz,2h),3.33(d,j＝11.3hz,2h),3.27–3.08(m,4h),3.04(t,j＝6.6hz,2h),2.21(s,3h),2.15(s,3h)；13cnmr(126mhz,dmso-d6)δ158.22,157.07,149.27,138.42,138.10,131.33,129.12,128.96,122.00,120.27,119.86,115.82,112.83,111.99,67.39,57.95,49.86,45.04,34.55,20.85,20.82；ms(esi,m/z):401.3[m+1]+；anal.calcdforc27h32n2o·2hcl:c,68.49；h,7.24；n,5.92.found:c,68.68；h,7.39；n,5.64。
实施例14：化合物15的制备
中间体4与2-甲氧基苯酚的反应，合成过程同实施例4。得64.6mg无色油状液体，收率：73％。
m.p.:94.1-95.1℃(hclsalt)；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ11.58(s,1h,n+h),7.61(d,j＝8.0hz,2h),7.42(d,j＝8.0hz,2h),7.25(t,j＝7.9hz,2h),6.97–6.94(m,4h),6.91–6.84(m,3h),4.33(d,j＝4.8hz,2h),4.17(t,j＝6.8hz,2h),3.78(d,j＝12.9hz,2h),3.73(s,3h),3.32(d,j＝11.5hz,2h),3.24–3.12(m,4h),3.06(t,j＝6.8hz,2h)；13cnmr(126mhz,dmso-d6)δ150.09,149.76,148.61,140.59,132.14,130.01,129.79,128.14,121.71,121.44,120.70,116.66,114.24,113.12,69.32,58.77,56.26,50.68,45.86,35.45；ms(esi,m/z):403.2[m+1]+；anal.calcdforc26h30n2o2·2hcl:c,65.68；h,6.78；n,5.89.found:c,65.73；h,7.07；n,5.91。
实施例15：化合物16的制备
中间体4与4-甲氧基苯酚的反应，合成过程同实施例4。得54.8mg白色固体，收率：62％。
m.p.:94.7-95.1℃(hclsalt)；ms(esi,m/z):445.1[m+1]+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ11.47(s,1h,n+h),7.60(d,j＝8.0hz,2h),7.40(d,j＝8.0hz,2h),7.25(t,j＝7.9hz,2h),6.97(d,j＝7.9hz,2h),6.87–6.82(m,5h),4.33(d,j＝4.8hz,2h),4.14(t,j＝6.7hz,2h),3.78(d,j＝12.7hz,2h),3.68(s,3h),3.33(d,j＝11.1hz,2h),3.24–3.10(m,4h),3.03(t,j＝6.6hz,2h)；13cnmr(126mhz,dmso-d6)δ153.03,152.02,149.10,139.71,131.17,128.96,128.80,127.13,119.70,115.66,115.07,114.27,67.97,57.80,55.01,49.71,44.88,34.41；ms(esi,m/z):403.2[m+1]+；anal.calcdforc26h30n2o2·2hcl:c,65.68；h,6.78；n,5.89.found:c,65.70；h,6.85；n,5.61。
实施例16：化合物17的制备
中间体4与4-乙氧基苯酚的反应，合成过程同实施例4。得49.4mg白色固体，收率：54％。
m.p.:92.3-93.3℃(hclsalt)；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ11.49(s,1h,n+h),7.60(d,j＝8.0hz,2h),7.40(d,j＝8.0hz,2h),7.25(dd,j＝8.4,7.6hz,2h),6.96(d,j＝8.0hz,2h),6.90–6.76(m,5h),4.33(d,j＝4.8hz,2h),4.13(t,j＝6.7hz,2h),3.92(q,j＝7.0hz,2h),3.78(d,j＝12.8hz,2h),3.33(d,j＝11.4hz,2h),3.24–3.06(m,4h),3.03(t,j＝6.7hz,2h),1.27(t,j＝7.0hz,3h)；13cnmr(126mhz,dmso-d6)δ152.59,152.28,149.46,140.05,131.49,129.28,129.12,127.45,120.00,115.97,115.38,115.22,68.28,63.29,58.13,50.04,45.20,34.75,14.73；ms(esi,m/z):417.3[m+1]+；anal.calcdforc27h32n2o2·2hcl:c,66.25；h,7.00；n,5.72.found:c,65.92；h,6.97；n,5.37。
实施例17：化合物18的制备
中间体4与2-氟苯酚的反应，合成过程同实施例4。得65.2mg白色固体，收率：76％。
m.p.:89.9-90.6℃(hclsalt)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.60(s,1h,n+h),7.62(d,j＝8.0hz,2h),7.42(d,j＝8.0hz,2h),7.25(t,j＝7.8hz,2h),7.22–7.14(m,2h),7.10(t,j＝7.8hz,1h),6.97(d,j＝8.0hz,2h),6.95–6.88(m,1h),6.85(t,j＝7.3hz,1h),4.34(d,j＝4.8hz,2h),4.28(t,j＝6.6hz,2h),3.78(d,j＝12.8hz,2h),3.33(d,j＝11.4hz,2h),3.28–3.11(m,4h),3.09(t,j＝6.6hz,2h)；13cnmr(126mhz,dmso-d6)δ152.68,150.75,149.13,146.33,146.25,139.62,131.58,129.34,129.20,127.62,124.85,124.82,121.10,121.04,120.46,116.24,116.04,115.90,115.11,68.91,58.04,49.91,45.40,34.62；ms(esi,m/z):391.2[m+1]+；anal.calcdforc25h27fn2o·2hcl:c,64.79；h,6.31；n,6.04.found:c,64.69；h,6.37；n,5.87.
实施例18：化合物19的制备
中间体4与4-氟苯酚的反应的反应，合成过程同实施例4。得55.8g白色固体，收率：65％。
m.p.:88.1-89.2℃(hclsalt)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.55(s,1h,n+h),7.62(d,j＝7.8hz,2h),7.42(d,j＝7.8hz,2h),7.26(t,j＝7.8hz,2h),7.10(t,j＝8.7hz,2h),7.04–6.90(m,4h),6.86(t,j＝7.2hz,1h),4.34(d,j＝4.8hz,2h),4.19(t,j＝6.6hz,2h),3.79(d,j＝12.5hz,2h),3.34(d,j＝11.2hz,2h),3.24–3.10(m,4h),3.06(t,j＝6.6hz,2h)；13cnmr(126mhz,dmso-d6)δ157.88,156.00,155.16,149.47,140.29,132.04,129.75,129.68,127.99,121.06,116.76,116.37,116.27,116.20,68.88,58.52,50.35,45.94,35.11；ms(esi,m/z):391.2[m+1]+；anal.calcdforc25h27fn2o·2hcl:c,64.79；h,6.31；n,6.04.found:c,64.72；h,6.34；n,5.83.
实施例19：化合物20的制备
中间体4与2-氯苯酚的反应，合成过程同实施例4。得50.9mg白色固体，收率：57％。
m.p.:95.8-96.9℃(hclsalt)；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ11.51(s,1h,n+h),7.61(d,j＝8.0hz,2h),7.45(d,j＝8.0hz,2h),7.41(dd,j＝8.0,1.2hz,1h),7.30–7.24(m,3h),7.16(dd,j＝8.0,1.2hz,1h),6.97(d,j＝8.0hz,2h),6.94(td,j＝7.8,1.2hz,1h),6.86(t,j＝7.3hz,1h),4.34(d,j＝4.8hz,2h),4.28(t,j＝6.6hz,2h),3.78(d,j＝12.9hz,2h),3.33(d,j＝11.5hz,2h),3.26–3.11(m,4h),3.11(t,j＝6.6hz,2h)；13cnmr(126mhz,dmso-d6)δ153.35,149.10,139.41,131.12,129.56,129.15,128.79,127.99,127.22,121.15,120.94,119.70,115.66,113.51,68.51,57.78,49.70,44.87,34.25；ms(esi,m/z):407.2[m+1]+；anal.calcdforc25h27cln2o·2hcl:c,62.57；h,6.09；n,5.84.found:c,62.56；h,6.07；n,5.56.
实施例20：化合物21的制备
中间体4与4-氯苯酚的反应，合成过程同实施例4。得58.1mg白色固体，收率：65％。
m.p.:95.0-95.7℃(hclsalt)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.59(s,1h,n+h),7.61(d,j＝7.9hz,2h),7.41(d,j＝7.9hz,2h),7.30(d,j＝8.9hz,2h),7.25(t,j＝7.8hz,2h),6.98(d,j＝3.0hz,2h),6.95(d,j＝3.0hz,2h),6.85(t,j＝7.2hz,1h),4.33(d,j＝4.8hz,2h),4.21(t,j＝6.6hz,2h),3.78(d,j＝12.7hz,2h),3.33(d,j＝11.3hz,2h),3.26–3.11(m,4h),3.06(t,j＝6.6hz,2h)；13cnmr(126mhz,dmso-d6)δ157.24,149.10,139.74,131.58,129.25,129.06,127.58,124.26,120.51,116.99,116.31,116.26,68.21,58.06,49.91,45.43,34.54；ms(esi,m/z):407.2[m+1]+；anal.calcdforc25h27cln2o·2hcl:c,62.57；h,6.09；n,5.84.found:c,62.29；h,6.03；n,5.49.
实施例21：化合物22的制备
中间体4与3，4-二氯苯酚的反应，合成过程同实施例4。得51.3mg白色固体，收率：53％。
m.p.:94.1-95.7℃(hclsalt)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.41(s,1h,n+h),7.60(d,j＝7.9hz,2h),7.50(d,j＝8.9hz,1h),7.41(d,j＝7.9hz,2h),7.25(t,j＝7.8hz,3h),6.96(d,j＝8.0hz,3h),6.85(t,j＝7.2hz,1h),4.34(d,j＝4.8hz,2h),4.26(t,j＝6.7hz,2h),3.78(d,j＝12.1hz,2h),3.33(d,j＝11.1hz,2h),3.24–3.06(m,4h),3.07(t,j＝6.7hz,2h)；13cnmr(126mhz,dmso-d6)δ158.37,149.99,140.09,132.09,132.00,131.43,129.81,129.60,128.07,122.89,120.43,116.89,116.43,116.05,69.06,58.62,50.57,45.66,34.86；ms(esi,m/z):441.1[m+1]+；anal.calcdforc25h26cl2n2o·2hcl:c,58.38；h,5.49；n,5.45.found:c,58.49；h,5.75；n,5.17.
实施例22：化合物23的制备
中间体4与3，5-二氯苯酚的反应，合成过程同实施例4。得61.9mg白色固体，收率：64％。
m.p.:82.4-83.4℃(hclsalt)；1hnmr、13cnmr、esi-ms及元素分析测得数据如下：1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ11.47(s,1h,n+h),7.61(d,j＝8.0hz,2h),7.41(d,j＝8.0hz,2h),7.25(t,j＝7.9hz,2h),7.14(d,j＝1.6hz,1h),7.05(d,j＝1.6hz,2h),6.97(d,j＝8.2hz,2h),6.89–6.80(m,1h),4.34(d,j＝4.8hz,2h),4.29(t,j＝6.6hz,2h),3.78(d,j＝12.6hz,2h),3.33(d,j＝11.3hz,2h),3.16(m,4h),3.06(t,j＝6.6hz,2h)；13cnmr(126mhz,dmso-d6)δ160.34,149.89,139.99,135.08,132.01,129.80,129.62,128.08,120.82,120.55,116.50,114.95,114.42,69.14,58.58,50.50,45.70,34.80；ms(esi,m/z):441.1[m+1]+；anal.calcdforc25h26cl2n2o·2hcl:c,58.38；h,5.49；n,5.45.found:c,58.06；h,5.56；n,5.18.
实施例23：化合物24的制备
中间体4与2-溴苯酚的反应，合成过程同实施例4。得74.3mg白色固体，收率：75％。m.p.:94.5-95.4℃(hclsalt)；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ11.49(s,1h,n+h),7.60(d,j＝8.0hz,2h),7.55(dd,j＝7.9,1.2hz,1h),7.46(d,j＝8.0hz,2h),7.36–7.28(m,1h),7.24(dd,j＝8.2,7.4hz,2h),7.12(dd,j＝8.2,1.2hz,1h),6.97(d,j＝8.0hz,2h),6.92–6.80(m,2h),4.33(d,j＝4.8hz,2h),4.26(t,j＝6.6hz,2h),3.78(d,j＝12.9hz,2h),3.33(d,j＝11.4hz,2h),3.24–3.11(m,4h),3.10(t,j＝6.6hz,2h)；13cnmr(126mhz,dmso-d6)δ154.04,148.95,139.29,132.43,130.93,129.05,128.62,128.49,127.04,121.51,119.51,115.49,113.21,110.45,68.46,57.62,49.54,44.69,34.10；ms(esi,m/z):452.1[m+2]+；anal.calcdforc25h27brn2o·2hcl:c,57.27；h,5.57；n,5.34.found:c,57.29；h,5.56；n,5.05.
实施例24：化合物25的制备
中间体4与2-溴苯酚的反应，合成过程同实施例4。得60.4mg白色固体，收率：61％。
m.p.:101.4-102.7℃(hclsalt)；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ11.51(s,1h,n+h),7.61(d,j＝8.0hz,2h),7.42(t,j＝8.4hz,4h),7.25(t,j＝7.7hz,2h),6.97(d,j＝8.0hz,2h),6.91(d,j＝8.8hz,2h),6.85(t,j＝7.2hz,1h),4.33(d,j＝4.8hz,2h),4.21(t,j＝6.6hz,2h),3.78(d,j＝12.5hz,2h),3.33(d,j＝11.3hz,2h),3.27–3.09(m,4h),3.06(t,j＝6.6hz,2h)；13cnmr(126mhz,dmso-d6)δ158.15,149.93,140.24,132.61,132.01,129.79,129.61,128.03,120.50,117.31,116.47,112.43,68.60,58.61,50.53,45.69,34.97；ms(esi,m/z):452.1[m+2]+；anal.calcdforc25h27brn2o·2hcl:c,57.27；h,5.57；n,5.34.found:c,57.00；h,5.60；n,5.16.
实施例25：化合物26的制备
中间体4与2-三氟甲基苯酚的反应，合成过程同实施例4。得57.1mg白色固体，收率：59％。
m.p.:96.0-96.8℃(hclsalt)；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ11.54(s,1h,n+h),7.60(t,j＝7.6hz,4h),7.42(d,j＝7.9hz,2h),7.25(dd,j＝14.7,7.6hz,3h),7.07(t,j＝7.6hz,1h),6.97(d,j＝8.2hz,2h),6.85(t,j＝7.2hz,1h),4.33(t,j＝6.5hz,4h),3.78(d,j＝12.8hz,2h),3.32(d,j＝11.4hz,2h),3.27–3.08(m,6h)；13cnmr(126mhz,dmso-d6)δ156.34,149.28,139.74,134.40,131.62,129.58,129.35,127.75,126.87,126.83,120.62,120.41,116.39,113.71,69.00,58.18,50.04,45.55,34.72；ms(esi,m/z):441.2[m+1]+；anal.calcdforc26h27f3n2o·2hcl:c,60.82；h,5.69；n,5.46.found:c,61.18；h,5.71；n,5.20.
实施例26：化合物27的制备
中间体4与4-三氟甲基苯酚的反应，合成过程同实施例4。得60.1mg白色固体，收率：62％。
m.p.:95.0-96.4℃(hclsalt)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.54(s,1h,n+h),7.63(dd,j＝8.0,5.3hz,4h),7.43(d,j＝7.9hz,2h),7.25(t,j＝7.9hz,2h),7.13(d,j＝8.6hz,2h),6.96(d,j＝8.2hz,2h),6.85(t,j＝7.3hz,1h),4.33(d,j＝4.8hz,2h),4.30(t,j＝6.7hz,2h),3.36(m,4h),3.25–3.00(m,6h)；13cnmr(126mhz,dmso-d6)δ161.42,149.60,139.76,131.80,129.49,129.33,127.84,127.14,127.11,120.27,116.21,115.21,68.43,58.23,52.28,50.19,45.39,34.60；ms(esi,m/z):441.2[m+1]+；anal.calcdforc26h27f3n2o·2hcl:c,60.8.
实施例27：化合物28的制备
中间体4与2-羟基苯腈的反应，合成过程同实施例4。得64.6mg白色固体，收率：74％。
m.p.:80.1-82.3℃(hclsalt)；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ11.52(s,1h,n+h),7.71(dd,j＝7.7,1.5hz,1h),7.66–7.57(m,3h),7.46(d,j＝8.0hz,2h),7.32–7.20(m,3h),7.08(t,j＝7.8hz,1h),6.97(d,j＝8.0hz,2h),6.85(t,j＝7.3hz,1h),4.37(t,j＝6.6hz,2h),4.33(d,j＝4.8hz,2h),3.78(d,j＝12.9hz,2h),3.34(d,j＝11.5hz,2h),3.21(t,j＝12.4hz,2h),3.12(t,j＝6.6hz,4h)；13cnmr(126mhz,dmso-d6)δ160.90,160.62,150.11,140.12,135.77,135.28,134.32,133.82,132.17,130.19,129.79,128.32,121.77,120.70,120.11,117.01,116.88,116.67,113.73,101.20,69.63,58.76,50.70,45.88,35.05；ms(esi,m/z):398.2[m+1]+；anal.calcdforc26h27n3o·2hcl:c,66.38；h,6.21；n,8.93.found:c,65.99；h,6.08；n,8.92.
实施例28：化合物29的制备
中间体4与4-羟基苯甲腈的反应，合成过程同实施例4。得64.6mg白色固体，收率：67％。
m.p.:93.2-94.7℃(hclsalt)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.37(s,1h,n+h),7.75(d,j＝8.8hz,2h),7.60(d,j＝8.0hz,2h),7.42(d,j＝8.0hz,2h),7.25(t,j＝8.0hz,2h),7.11(d,j＝8.8hz,2h),6.96(d,j＝8.0hz,2h),6.85(t,j＝7.3hz,1h),4.33(t,j＝6.5hz,4h),3.78(d,j＝11.8hz,2h),3.33(d,j＝10.8hz,2h),3.26–2.94(m,6h)；13cnmr(126mhz,dmso-d6)δ162.33,150.03,139.94,134.68,132.07,129.78,129.59,128.15,120.37,119.61,116.40,116.10,103.30,68.81,58.55,52.54,50.53,45.59,34.82；ms(esi,m/z):398.2[m+1]+；anal.calcdforc26h27n3o·2hcl:c,66.38；h,6.21；n,8.93.found:c,66.28；h,6.37；n,8.71.
实施例29：化合物30的制备
中间体4与3-氟-4-羟基苯腈的反应，合成过程同实施例4。得53.9mg白色固体，收率：59％。
m.p.:96.9-98.0℃(hclsalt)；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ11.54(s,1h,n+h),7.81(dd,j＝11.3,2.0hz,1h),7.64(dd,j＝8.6,1.6hz,1h),7.60(d,j＝8.0hz,2h),7.38(d,j＝8.0hz,2h),7.36(t,j＝8.2hz,1h),7.23(dd,j＝8.6,7.6hz,2h),6.95(d,j＝8.0hz,2h),6.83(t,j＝7.3hz,1h),4.39(t,j＝6.7hz,2h),4.31(d,j＝4.8hz,2h),3.76(d,j＝12.9hz,2h),3.30(d,j＝11.5hz,2h),3.19(t,j＝12.5hz,2h),3.10(t,j＝6.7hz,4h)；13cnmr(126mhz,dmso-d6)δ152.39,151.17,151.09,150.43,149.15,139.74,132.19,131.00,130.98,129.90,129.83,128.26,121.66,120.31,120.14,118.64,117.11,116.09,103.35,103.28,69.86,58.55,50.34,46.28,34.83；ms(esi,m/z):416.2[m+1]+；anal.calcdforc26h26fn3o·2hcl:c,63.94；h,5.78；n,8.60.found:c,63.76；h,5.81；n,8.29.
实施例30：化合物31的制备
中间体4与4-硝基苯酚的反应，合成过程同实施例4。得53.9mg白色固体，收率：66％。
m.p.:90.1-91.1℃(hclsalt)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.45(s,1h,n+h),8.13(d,j＝9.2hz,2h),7.56(d,j＝8.0hz,2h),7.37(d,j＝8.0hz,2h),7.19(t,j＝7.9hz,2h),7.10(d,j＝9.2hz,2h),6.91(d,j＝8.0hz,2h),6.79(t,j＝7.3hz,1h),4.33(t,j＝6.6hz,2h),4.28(d,j＝4.8hz,2h),3.72(d,j＝12.5hz,2h),3.27(d,j＝11.1hz,2h),3.17-3.17(m,4h),3.06(t,j＝6.6hz,2h)；13cnmr(126mhz,dmso-d6)δ164.17,149.55,141.28,139.81,132.10,129.79,129.66,128.17,126.35,120.95,116.70,115.56,69.34,58.48,50.37,45.86,34.79；ms(esi,m/z):418.2[m+1]+；anal.calcdforc25h27n3o3·2hcl:c,61.23；h,5.96；n,8.57.found:c,60.90；h,5.96；n,8.25.
实施例31：体外抗肿瘤细胞活性测试
cck-8试剂盒购于日本同仁化学研究所。
靶细胞的制备：人前列腺癌细胞系pc-3、lncap、du145以及正常的前列腺上皮细胞rwpe-1的复苏与培养。
(1)分别从液氮罐中取出人前列腺癌细胞系pc-3、lncap、du145以及正常的前列腺上皮细胞rwpe-1的冷存管，迅速置入37℃水浴箱中，不停摇动使之迅速溶化，无菌操作移入离心管中；
(2)分别加dmem完全培养液到pc-3细胞及rwpe-1细胞的离心管至10ml，f12完全培养基到lncap细胞的离心管至10ml，1640完全培养基到du145细胞的离心管至10ml，1000rmp离心5min，弃上清。
(3)pc-3、rwpe-1细胞分别加dmem完全培养基3-4ml吹打使细胞混匀后移入培养瓶中，lncap细胞加3-4ml的f12完全培养基吹打使细胞混匀后移入培养瓶中，du145细胞加3-4ml的1640完全培养基吹打使细胞混匀后移入培养瓶中，5％co2，37℃培养；
(4)观察细胞生长情况，及时更换培养液，分瓶。
细胞计数：
a.选取对数生长期细胞，胰酶消化，分别对应的完全培养基终止，移入离心管中，加相应的完全培养基至10ml；
b.取10μl细胞悬液滴入计数板一侧凹槽中，显微镜下计数四个大格的细胞总数、除以4，乘104，即为每毫升培养液所含细胞数；
c.调整细胞数至1×105cells/ml。
醚类芳基哌嗪衍生物溶液配置：取醚类芳基哌嗪衍生物加入dmso溶剂，调整初浓度为10mmol，配置浓度为1mmol待用，4℃保存。
试验方法
(1)96孔板各孔加入人前列腺癌细胞系pc-3、lncap、du145以及正常的前列腺上皮细胞rwpe-1100μl(1×105cells/ml)，37℃培养过夜。
(2)弃液，加入不同浓度的受试对象100μl，对照加dmem完全培养基100μl，继续培养24h。.
(3)各孔加入cck-8检测试剂10μl，继续培养20min至1h。
(4)酶标仪450nm下测定每孔od值。
计算抑制率：
肿瘤细胞抑制率％＝[(对照组测定的平均od值—加药组测定的平均od值)/对照组测定的平均od值]×100％。
以lgc为横坐标，抑制率为纵坐标，以抑制率对药物浓度的对数作图，求得ic50值。表1是本发明化合物的体外抗肿瘤细胞活性结果。
表1
aic50半数抑制浓度。
bpc-3，人前列腺癌细胞系；lncap，人前列腺癌细胞系；du145，人前列腺癌系，rwpe-1，人正常前列腺上皮细胞
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。