本发明属于药物合成领域，具体涉及一种帕比司他及其关键中间体的制备方法。
背景技术
帕比司他(panobinostat)，化学名称为n-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1h-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2e-2-丙烯酰胺，化学结构如式a所示，是诺华公司开发的一种异羟肟酸类小分子组蛋白去乙酰酶(hdac)抑制剂，2015年2月23日获美国食品和药品监管局(fda)批准上市，用于多发性骨髓瘤、早期急性髓性白血病的治疗，该药可能延缓了多发性骨髓瘤患者体内浆细胞的过度发生，或导致这些危险细胞死亡，
目前，文献报道的帕比司他的合成方法主要有2种，第一种是诺华公司在专利国际申请wo02/22577a2和wo2007/146718a2中公开的帕比司他化合物及其制备方法，两篇文献公开的方法都是以2-甲基色胺和4-甲酰-肉桂酸甲酯为原料，反应后再与羟胺反应得到帕比司他，反应路线如下所示：
上述方法用到的中间体4-甲酰-肉桂酸甲酯价格昂贵，且收率和纯度不高，不利于帕比司他原料药的质量控制和降低成本。
第二种是刘倩等(《中国医药工业杂志》，2011，42(10)，p725-727)公开的一种帕比司他的合成方法，该方法以(e)-4-甲基肉桂酸甲酯为原料，在四氯化碳溶剂中nbs溴代后，与2-甲基色胺反应得到(e)-3-[4-[[2-(2-甲基-1h-吲哚-3-基)乙胺基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐，再与羟胺反应得到帕比司他，反应路线如下所示：
上述方法不仅需要使用剧毒溶剂四氯化碳，且在suzuki偶联反应中还需用到昂贵的重金属催化剂醋酸钯，同时反应温度高，反应条件剧烈，收率不高，不利于帕比司他原料药的质量控制和降低成本。
无论哪种路线，都需要合成关键中间体(e)-3-[4-[[2-(2-甲基-1h-吲哚-3-3基)乙胺基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯(结构如式iii所示)，因此，探索一条价廉易得，操作简便，反应条件温和，环境友好，易于实现工业化生产的帕比司他关键中间体的合成方法，对降低帕比司他原料药成本和提高帕比司他原料药质量具有重要的意义。
技术实现要素：
本发明的一个目的是提供一种帕比司他关键中间体(e)-3-[4-[[2-(2-甲基-1h-吲哚-3-3基)乙胺基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯的制备方法，所述方法以价廉的4-卤代甲基苯甲醛(结构如式i所示)、2-甲基色胺和膦酰基乙酸甲酯类化合物(结构如式ii所示)为原料，一锅煮即可得到，所述方法不仅原料价廉易得，成本低廉，且反应步骤少，收率和纯度高，同时反应条件温和，操作简便，易于工业化大生产。
本发明的另一个目的是提供一种帕比司他的制备方法，所述方法以价廉的4-卤代甲基苯甲醛(结构如式i所示)、2-甲基色胺和膦酰基乙酸甲酯类化合物(结构如式ii所示)为原料，一锅煮制得(e)-3-[4-[[2-(2-甲基-1h-吲哚-3-3基)乙胺基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯后，再与羟胺反应制得帕比司他，所述方法成本低廉，收率和纯度高，反应条件温和，操作简便，易于工业化大生产。
为实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
第一方面，一种帕比司他中间体(e)-3-[4-[[2-(2-甲基-1h-吲哚-3-3基)乙胺基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯的制备方法，包括：0℃～室温下，在dbu的催化下，式(i)所示的4-卤代甲基苯甲醛、2-甲基色胺和式(ii)所示的膦酰基乙酸甲酯类化合物反应，制得式(iii)所示化合物，反应式如下：
式中，x为卤素，r1、r2独立地选自氢和烷基；优选地，x选自氯和溴，r1、r2独立地选自氢、甲基、乙基和异丙基。
第二方面，一种帕比司他的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：0℃～室温下，在dbu的催化下，式(i)所示的4-卤代甲基苯甲醛、2-甲基色胺和式(ii)所示的膦酰基乙酸甲酯类化合物反应，制得式(iii)所示化合物，；
步骤(2)：式(iii)所示化合物与羟胺反应制得帕比司他，反应式如下所示，
式中，x为卤素，r1、r2独立地选自氢和烷基；优选地，x选自氯和溴，r1、r2独立地选自氢、甲基、乙基和异丙基。
根据本发明，所述4-卤代甲基苯甲醛、2-甲基色胺和膦酰基乙酸甲酯类化合物反应的溶剂为dmf。本发明人发现，反应溶剂对目标化合物的收率影响很大，当使用乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,4-二氧六环、四氢呋喃等有机溶剂为反应溶剂时，根本得不到目标化合物或者目标化合物收率较低，杂质多，只有用dmf为溶剂时，能够得到高收率、高纯度的目标化合物。
根据本发明，所述4-卤代甲基苯甲醛、2-甲基色胺和膦酰基乙酸甲酯类化合物反应的温度为0℃～10℃。
根据本发明，所述4-卤代甲基苯甲醛和2-甲基色胺的摩尔比为1～1.5:1；优选地，所述4-卤代甲基苯甲醛和2-甲基色胺的摩尔比为1～1.2:1。
根据本发明，所述4-卤代甲基苯甲醛和膦酰基乙酸甲酯类化合物的摩尔比为1:2～3；优选地，所述4-卤代甲基苯甲醛和膦酰基乙酸甲酯类化合物的摩尔比为1:2.5。
根据本发明，所述4-卤代甲基苯甲醛、2-甲基色胺和膦酰基乙酸甲酯类化合物反应时加入氯化锂为催化剂。
具体实施例
实施例12-甲基色胺的制备
将苯肼(19.8ml，200mmol)、无水乙醇(120ml)加入500ml三口瓶中，加热至35℃，n2保护，滴加5-氯-2-戊酮(25ml，210mmol)的乙醇溶液(25ml)，升温至40℃反应30min后加入乙醇160ml缓慢升温至回流反应4h，抽滤后旋干溶剂，加水(50ml)后用2m盐酸溶液调ph至酸性，乙酸乙酯(50ml*2)萃取，弃去有机相，水相用20％naoh溶液调ph至碱性，乙酸乙酯(50ml*2)萃取，合并有机相，分别用水(50ml*2)和饱和氯化溶液(50ml*2)洗涤，无水硫酸钠干燥后抽滤，旋干得红色油状物24.2g，收率70.1％。
实施例2(e)-3-[4-[[2-(2-甲基-1h-吲哚-3-3基)乙胺基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯的制备
取2-甲基色胺(1.4g，8mmol)、dmf(10ml)、dbu(3.8g，25mmol)、氯化锂(0.04g，1mmol)、膦酰基乙酸甲酯二乙酯(5.2g，25mmol)于50ml单口瓶中，n2保护，0℃搅拌15min，滴加4-氯甲基苯甲醛(1.5g，10mmol)的dmf(5ml)溶液，同温反应6h，加入水50ml，乙酸乙酯(50ml*3)萃取，合并有机相，分别用水50ml，饱和氯化钠溶液(50ml*2)洗涤，无水硫酸钠干燥后抽滤，旋干溶剂，加入乙酸乙酯溶解，滴加1，4-二氧六环/hcl溶液至酸性，抽滤得类白色固体1.5g，收率50％。
1hnmr(600mhz,dmso-d6)(δ,ppm):2.34(s,3h),2.92(m,2h),3.17(m,2h),3.74(s,3h),4.21(t,2h),6.72(d,1h),7.01(m,2h),7.25(d,1h),7.46(d,1h),7.65(d,2h),7.69(d,1h),7.80(d,2h),9.59(brs,2h),10.90(s,1h)；13cnmr(150mhz,dmso-d6)(δ,ppm):11.6,21.0,47.4,49.8,52.0,66.8,105.6,111.0,117.6,118.7,119.0,120.6,128.2,128.9,130.9,133.1,134.9,135.6,144.2,167.0。
esi–ms:m/z349.0[m+h]+。
实施例3(e)-3-[4-[[2-(2-甲基-1h-吲哚-3-3基)乙胺基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯的制备
取2-甲基色胺(1.4g，8mmol)、dmf(10ml)、dbu(3.8g，25mmol)、氯化锂(0.04g，1mmol)、膦酰基乙酸甲酯二乙酯(4.2g，20mmol)于50ml单口瓶中，n2保护，0℃搅拌15min，滴加4-氯甲基苯甲醛(1.5g，10mmol)的dmf(5ml)溶液，同温反应6h，加入水50ml，乙酸乙酯(50ml*3)萃取，合并有机相，分别用水50ml，饱和氯化钠溶液(50ml*2)洗涤，无水硫酸钠干燥后抽滤，旋干溶剂，加入乙酸乙酯溶解，滴加1，4-二氧六环/hcl溶液至酸性，抽滤得类白色固体1.35g，收率45％。
实施例4(e)-3-[4-[[2-(2-甲基-1h-吲哚-3-3基)乙胺基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯的制备
取2-甲基色胺(1.2g，6.7mmol)、dmf(10ml)、dbu(3.8g，25mmol)、氯化锂(0.04g，1mmol)、膦酰基乙酸甲酯二乙酯(4.2g，20mmol)于50ml单口瓶中，n2保护，0℃搅拌15min，滴加4-氯甲基苯甲醛(1.5g，10mmol)的dmf(5ml)溶液，同温反应6h，加入水50ml，乙酸乙酯(50ml*3)萃取，合并有机相，分别用水50ml，饱和氯化钠溶液(50ml*2)洗涤，无水硫酸钠干燥后抽滤，旋干溶剂，加入乙酸乙酯溶解，滴加1，4-二氧六环/hcl溶液至酸性，抽滤得类白色固体1.65g，收率55％。
实施例5(e)-3-[4-[[2-(2-甲基-1h-吲哚-3-3基)乙胺基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯的制备
取2-甲基色胺(1.75g，10mmol)、dmf(10ml)、dbu(3.8g，25mmol)、氯化锂(0.04g，1mmol)、膦酰基乙酸甲酯二乙酯(6.3g，30mmol)于50ml单口瓶中，n2保护，0℃搅拌15min，滴加4-氯甲基苯甲醛(1.5g，10mmol)的dmf(5ml)溶液，同温反应6h，加入水50ml，乙酸乙酯(50ml*3)萃取，合并有机相，分别用水50ml，饱和氯化钠溶液(50ml*2)洗涤，无水硫酸钠干燥后抽滤，旋干溶剂，加入乙酸乙酯溶解，滴加1，4-二氧六环/hcl溶液至酸性，抽滤得类白色固体1.47g，收率49％。
实施例6帕比司他的制备
将(2e)-3-(4-(((2-(2-甲基-1h-吲哚-3-基)乙基)氨基)甲基)苯基)-2-丙烯酸甲酯(0.48g，1.4mmol)置于50ml单口瓶，加入羟胺甲醇的koh溶液(8.2ml，14mmol)，n2保护，室温反应6h，用稀盐酸溶液调ph7-8，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥得类白色固体0.3g，收率62.5％。
1hnmr(600mhz,dmso-d6)(δ,ppm):2.31(s,3h),2.69(t,2h),2.81(t,2h),3.77(s,2h),6.45(d,1h),6.90(m,1h),6.95(m,1h),7.22(d,1h),7.38(m,3h),7.44(d,1h),7.49(d,2h),10.70(brs,1h).；13cnmr(150mhz,cdcl3)(δ,ppm):11.7,24.7,50.0,52.8,108.5,110.8,117.8,118.4,118.8,120.3,127.7,128.8,128.9,132.2,133.6,135.6,138.6,142.7,163.2。
esi–ms:m/z350.0[m+h]+。