本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种盐酸法舒地尔重要中间体5-异喹啉磺酰氯的制备方法。
背景技术
盐酸法舒地尔是由日本旭化成株式会社和名古屋大学合作开发的一种新型异喹啉磺胺类衍生物，为一种rho激酶抑制剂和新型细胞内ca2+拮抗剂，能通过增加肌球蛋白轻链磷酸酶的活性扩张血管，降低内皮细胞的张力，改善脑组织微循环，保护缺血脑组织，同时可拮抗炎性因子，保护神经抗凋亡，促进神经再生。
5-异喹啉磺酰氯是合成盐酸法舒地尔的重要中间体，其传统合成方式，以异喹啉为原料，与浓硫酸成盐，再与发烟硫酸反应生成5-异喹啉磺酸，再与氯化亚砜反应生成5-异喹啉磺酰氯盐酸盐，最后与碳酸氢钠溶液中和生成5-异喹啉磺酰氯。合成方程式如下：
然而，该合成方法步骤多，后处理繁琐，反应过程中使用的发烟硫酸、氯化亚砜属于强腐蚀性、强刺激性的酸性物质，且价格昂贵，反应后会产生较多的废酸污染环境，不适合工业化生产。
中国专利申请公告号cn103724263a公开了一种异喹啉-5-磺酰氯的制备方法，以5-氨基异喹啉为原料，与亚硝酸钠以及浓盐酸进行重氮化反应，再将得到的重氮化溶液与二氧化硫在醋酸溶剂中进行磺酰氯化得到5-异喹啉磺酰氯。合成方程式如下：
该合成方法虽然合成路线缩短，但5-异喹啉磺酰氯的收率依赖重氮盐的稳定性，且反应过程中使用了有毒试剂亚硝酸钠。
技术实现要素：
为了克服现有技术中的问题，本发明提供了一种合成路线短、操作简便、收率高的合成盐酸法舒地尔重要中间体5-异喹啉磺酰氯的方法。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种5-异喹啉磺酰氯的制备方法，包括以下步骤：
1）s-异喹啉异硫脲盐的合成
以5-溴异喹啉为原料，加入溶剂与硫脲进行烃化反应，反应结束后加水得到沉淀，抽滤即为s-异喹啉异硫脲盐粗品，然后重结晶，烘干后即得s-异喹啉异硫脲盐，反应路线如下：
2）5-异喹啉磺酰氯的合成
将步骤1）的s-异喹啉异硫脲盐溶解于稀盐酸中配置成溶液，然后与氧化剂进行氧化氯磺酰化反应，反应结束后进行抽滤，抽滤后的产物依次用质量浓度为5%的nahso3溶液和质量浓度为15%的稀盐酸溶液进行洗涤（nahso3溶液可与氧化剂反应除去过量的氧化剂，稀盐酸溶液除去过量的nahso3溶液），干燥得5-异喹啉磺酰氯，反应路线如下：
优选的，步骤1）中5-溴异喹啉与硫脲的摩尔比为1:（1~1.4），所述溶剂为甲醇、乙醇或n,n-二甲基甲酰胺（dmf）中的一种。
优选的，步骤1）中5-溴异喹啉和硫脲在溶剂回流下反应2~6h。
优选的，步骤2）中所述s-异喹啉异硫脲盐与氧化剂的摩尔比为1:（1~4），所述氧化剂为h2o2、kmno4、ncs、kclo3中的一种或几种。
具体的，步骤2）中溶解s-异喹啉异硫脲盐的稀盐酸溶液的质量浓度为15%，进一步的，s-异喹啉异硫脲盐的稀盐酸溶液为逐滴加入，滴加时间控制在1h内。
优选的，步骤2）中反应温度为10~25℃，反应时间为1~5h。
和现有技术相比，本发明的有益效果是：
1.本发明制备的5-异喹啉磺酰氯通过两步反应，合成路线简单、反应时间短、操作方便；
2.方案以5-溴异喹啉和硫脲为原料，合成s-异喹啉异硫脲盐，然后通过氧化氯磺酰化反应得产物，使用的原料简单易得，不具有强腐蚀性、强刺激性；
3.本方案制备的5-异喹啉磺酰氯收率高，通过正交试验优化，收率最大为95.9%，且不依赖中间体的稳定性；
4.反应条件温和，且无毒、环保，便于实现工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案进行进一步说明，需要说明的是，实施例中提到的稀盐酸溶液的质量浓度为15%，nahso3溶液的质量浓度为5%，但不作为对本发明的限制。
实施例1
本实施例所述5-异喹啉磺酰氯的制备方法包括以下步骤：
1）s-异喹啉异硫脲盐的合成
将5-溴异喹啉2mol、研细（过6号筛）的硫脲2mol加入圆底烧瓶中，加入甲醇50ml，搅拌，加热回流反应2h，冷却后加入水50ml，析出大量白色固体，抽滤即得s-异喹啉异硫脲盐粗品，然后用50ml乙醇重结晶，烘干即得s-异喹啉异硫脲盐，计算收率20.1%。
2）5-异喹啉磺酰氯的合成
将1mol质量浓度为30%的h2o2和25ml水加入圆底烧瓶中，在冰水浴冷却下，滴加溶有1mols-异喹啉异硫脲盐的稀盐酸溶液25ml，滴加时间控制在1h内，滴加完毕后，在10℃下搅拌反应1h，反应结束进行抽滤，将得出的固体分别用100mlnahso3溶液和100ml稀盐酸溶液洗涤1遍，烘干后即得5-异喹啉磺酰氯，计算收率20.3%、纯度99.0%。
实施例2
本实施例所述5-异喹啉磺酰氯的制备方法包括以下步骤：
1）s-异喹啉异硫脲盐的合成
将5-溴异喹啉2mol、研细（过6号筛）的硫脲2.8mol加入圆底烧瓶中，加入乙醇100ml，搅拌，加热回流反应6h，冷却后加入水200ml，析出大量白色固体，抽滤即得s-异喹啉异硫脲盐粗品，然后用50ml乙醇重结晶，烘干即得s-异喹啉异硫脲盐，计算收率57.3%。
2）5-异喹啉磺酰氯的合成
将4molkmno4和100ml水加入圆底烧瓶中，在冰水浴冷却下，滴加溶有1mols-异喹啉异硫脲盐的稀盐酸溶液25ml，滴加时间控制在1h内，滴加完毕后，在25℃下搅拌反应5h，反应结束进行抽滤，将得出的固体分别用100mlnahso3溶液和100ml稀盐酸溶液洗涤3遍，烘干后即得5-异喹啉磺酰氯，计算收率38.1%、纯度99.1%。
实施例3
本实施例述5-异喹啉磺酰氯的制备方法包括以下步骤：
1）s-异喹啉异硫脲盐的合成
将5-溴异喹啉2mol、研细（过6号筛）的硫脲2.4mol加入圆底烧瓶中，加入dmf80ml，搅拌，加热回流反应4h，冷却后加入水100ml，析出大量白色固体，抽滤即得s-异喹啉异硫脲盐粗品，然后用50ml乙醇重结晶，烘干即得s-异喹啉异硫脲盐，计算收率99.3%。
2）5-异喹啉磺酰氯的合成
将3molncs和50ml水加入圆底烧瓶中，在冰水浴冷却下，滴加溶有1mols-异喹啉异硫脲盐的稀盐酸溶液25ml，滴加时间控制在1h内，滴加完毕后，在15℃下搅拌反应2h，反应结束进行抽滤，将得出的固体分别用50mlnahso3溶液和50ml稀盐酸溶液洗涤3遍，烘干后即得5-异喹啉磺酰氯，计算收率95.9%、纯度99.5%。
实施例4
本实施例述5-异喹啉磺酰氯的制备方法包括以下步骤：
1）s-异喹啉异硫脲盐的合成
将5-溴异喹啉2mol、研细（过6号筛）的硫脲2.4mol加入圆底烧瓶中，加入甲醇70ml，搅拌，加热回流反应5h，冷却后加入水150ml，析出大量白色固体，抽滤即得s-异喹啉异硫脲盐粗品，然后用50ml乙醇重结晶，烘干即得s-异喹啉异硫脲盐，计算收率74.6%。
2）5-异喹啉磺酰氯的合成
将3molkclo3和75ml水加入圆底烧瓶中，在冰水浴冷却下，滴加溶有1mols-异喹啉异硫脲盐的稀盐酸溶液25ml，滴加时间控制在1h内，滴加完毕后，在15℃下搅拌反应2h，反应结束进行抽滤，将得出的固体分别用50mlnahso3溶液和50ml稀盐酸溶液洗涤2遍，烘干后即得5-异喹啉磺酰氯，计算收率82.5%、纯度99.2%。
实施例5
本实施例述5-异喹啉磺酰氯的制备方法包括以下步骤：
1）s-异喹啉异硫脲盐的合成
将5-溴异喹啉2mol、研细（过6号筛）的硫脲2.4mol加入圆底烧瓶中，加入dmf50ml，搅拌，加热回流反应4h，冷却后加入水150ml，析出大量白色固体，抽滤即得s-异喹啉异硫脲盐粗品，然后用50ml乙醇重结晶，烘干即得s-异喹啉异硫脲盐，计算收率99.0%。
2）5-异喹啉磺酰氯的合成
将2molncs和50ml水加入圆底烧瓶中，在冰水浴冷却下，滴加溶有1mols-异喹啉异硫脲盐的稀盐酸溶液25ml，滴加时间控制在1h内，滴加完毕后，在20℃下搅拌反应3h，反应结束进行抽滤，将得出的固体分别用50mlnahso3溶液和50ml稀盐酸溶液洗涤2遍，烘干后即得5-异喹啉磺酰氯，计算收率83.2%、纯度99.0%。
实施例6
本实施例述5-异喹啉磺酰氯的制备方法包括以下步骤：
1）s-异喹啉异硫脲盐的合成
将5-溴异喹啉2mol、研细（过6号筛）的硫脲2.4mol加入圆底烧瓶中，加入dmf50ml，搅拌，加热回流反应4h，冷却后加入水150ml，析出大量白色固体，抽滤即得s-异喹啉异硫脲盐粗品，然后用50ml乙醇重结晶，烘干即得s-异喹啉异硫脲盐，计算收率99.0%。
2）5-异喹啉磺酰氯的合成
将2mol质量浓度为30%的h2o2、2molkmno4和50ml水加入圆底烧瓶中，在冰水浴冷却下，滴加溶有1mols-异喹啉异硫脲盐的稀盐酸溶液25ml，滴加时间控制在1h内，滴加完毕后，在15℃下搅拌反应3h，反应结束进行抽滤，将得出的固体分别用50mlnahso3溶液和50ml稀盐酸溶液洗涤2遍，烘干后即得5-异喹啉磺酰氯，计算收率50.6%、纯度99.2%。
为获取s-异喹啉异硫脲盐的最佳制备条件，分别选取溶剂(a)、5-溴异喹啉与硫脲的摩尔比(b)、反应时间（c）为影响因素作正交实验，正交试验因素水平表见表1。根据正交实验设计原理，以s-异喹啉异硫脲盐的收率（%）为考察指标，确定最优条件，正交试验方案设计及试验结果见表2，正交试验极差结果分析见表3，正交试验方差结果分析见表4。
表1.正交试验因素水平表
表2.正交试验方案设计及试验结果表
表3.正交试验极差结果分析
表4.正交试验方差结果分析
由表4分析可知，a、b、c三因素均显著；表3根据极差大小可知，a、b、c三因素的主次顺序为a>b>c，根据均值大小可知最优组合为a3b2c2，即本发明步骤（1）中最佳反应条件为选用dmf作溶剂，5-溴异喹啉与硫脲的摩尔比为1:1.2，反应时间为4h。
为获取5-异喹啉磺酰氯的最佳制备条件，分别选取氧化剂(a)、水的用量(b)、s-异喹啉异硫脲盐与氧化剂的摩尔比（c）、反应温度（d）为影响因素作正交实验，正交试验因素水平表见表5。根据正交实验设计原理，以5-异喹啉磺酰氯的收率（%）为考察指标，确定最优条件，正交试验方案设计及试验结果见表6，正交试验极差结果分析见表7，正交试验方差结果分析见表8。
表5.正交试验因素水平表
表6.正交试验方案设计及试验结果表
表7.正交试验极差结果分析
表8.正交试验方差结果分析
由表8分析可知，a、c两因素显著；表7根据极差大小可知，a、b、c、d四因素的主次顺序为a>c>b>d，根据均值大小可知最优组合为a3b2c3d2，即本发明步骤（2）中，最佳反应条件为选用ncs作氧化剂，水的用量为50ml（将1molncs溶于50ml水中），s-异喹啉异硫脲盐与氧化剂的摩尔比1:3，反应温度为15℃。
综上，实施例3为制备5-异喹啉磺酰氯（包括本发明步骤1）和步骤2））的最佳反应条件，对实施例3制备的5-异喹啉磺酰氯进行核磁表征：m.p.175~180℃；1hnmr（dmso-d6，300mhz）δ:9.25（1h），8.52（1h）,8.45（1h）,8.25（1h）,7.84（1h）,7.63（1h）；13cnmr（dmso-d6，100mhz）δ:152.5（1c）,143.4（1c）,141.8（1c）,134.8（1c）,133.8（1c）,130.1（1c）,128.4（2c）,120.9（1c）。
本发明所述5-异喹啉磺酰氯的制备方法，通过正交试验设计得出，在最优反应条件下，s-异喹啉异硫脲盐的收率为99.3%，5-异喹啉磺酰氯的收率为95.9%。本发明的方案简单、收率高，便于工业推广。
以上所述仅为本发明示意性的具体实施方式，并非用以限制本发明的范围。任何本领域的技术人员，在不脱离本发明的原则和构思的前提下所作的等同变化与修改，均应属于本发明的保护范围。