作为gaba-b增强剂的3-甲磺酰基喹啉的制作方法

专利名称：：作为gaba-b增强剂的3-甲磺酰基喹啉的制作方法作为GABA-B增强剂的3-甲磺酰基会啉本发明涉及式I化合物及其旋光异构体和可药用盐:R1其中R1是任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代的苯基Cl、F、d.7-卤代烷基、羟基、Cw-烷氧基、Cw-卤代烷氧基、二(Cw)烷基氨基和Ci々-烷基磺酰基，或者是任选地被OH取代的5或6元的杂环烷基；R2是Br、I、d—7-烷基、d—7-烷氧基、d—7-卣代烷基、Cw-卣代烷氧基、芳氧基、芳基磺酰基或任选地被苯基取代的Cw环烷基，或者是-NRaRb,其中W和Rb是d-7-烷基，或者Ra和Rb可以与它们所连接的氮原子一起形成4至8元的杂环烷基，所述的杂环烷基可净皮一个或多个选自下列的取代基所取代卤素、d.7-烷基、Cw-烷氧基、羟基、苯基和二(Cw)烷基氨基；R3是H、Cw-烷基或<:3.6-环烷基。式I化合物和它们的盐具有有价值的治疗性质。已经发现该化合物对GABAb受体具有活性。y-氨基丁酸(GABA)是含量最丰富的抑制性神经递质，不仅可以活化离子型GABAA/C受体而且还可以活化代谢型GABAB受体(^"/和5owe^;，AW"re，2卯，2卵"。存在于哺乳动物大脑大部分区域的突触前末梢和突触后神经元上的GABAB受体参与了抑制性突触传递的微调过程。突触前GABAB受体通过调节高压活化的Ca"通道(P/Q-和N-型)抑制多种神经递质的释方夂。突触后GABAb受体可以活化G-蛋白偶联的内向整流K+(011<:)通道并调节腺苷酸环化酶(////"^>"爭，7>em/sA^"/wcZ"2《277-2S2,Bonwj;爭，iViflmmco/.Tev..5￥，247-26《2卵刀。由于GABAB受体可以调节各种神经递质系统的活性，因此GABAB受体配体可能具有潜在的治疗焦虑、抑郁、癫痫、精神分裂和认知障碍的治疗应用(Tflf/^和5"麵Cwfr.Z)rwg7Vi"g"，GVS7Ve则/.2，2格25P，2卵"丑C/w爭,尸/^"》/iev.《《2tf似)。天然的GABAb受体具有由两种类型的亚单位，即GABAbR1和GABABR2亚单位组成的杂聚体结构fi^"/;附flwi爭，A^mm，3S6，2J9-W6，"97和A^""，J96，6《3-6S7,"9&。GABABR1和R2结构显示它们属于被_称作第3家族的G-蛋白偶联受体(GPCR)家族。其它第3家族GPCR的成员包括代谢型谷氨酸受体(mGlul-8)、钙敏受体、犁鼻受体、信息素受体和推定的味觉受体(^rt爭，7T^r.9&2M"。第3家族受体(包括GABAB受体)的特征在于两个显著分离的拓朴结构域一个特别长的细胞外氨基末端结构域(ATD，500-600个氨基酸)，它包含用于与激动剂结合的捕蝇夹构件(orthostericsite)(^7fl/vez爭，祝o/.C7^附"275，W766-"/7￥,2卯^，以及参与受体活化和G-蛋白偶联的7TM螺旋片段加上细胞内羧基末端结构域。激动剂在GABAjjRlR2杂二聚体对受体激活的机制在GPCR中是唯一的。在杂聚体中，只有GABABR1亚单位可以与GABA结合，而GABABR2负责G-蛋白的偶联和活化rHav/z'dtom爭，Mo/.P/m尸附tf"/.62，3^-350，2002/K/i/fl^/^爭，丄A^Mrasd""，7352-ZW，細》。爭，7Vewra"，W，已经证实GABABR1敲除(KO)的小鼠显示自发性癫痫和痛觉过敏。这些KO小鼠丧失了所有生化和电子生理学的GABAu响应。有趣地是，GABAbR1KO小鼠在两种焦虑模型即明暗箱(减少在明箱中的时间)和爬梯实验(后腿站立和爬的次数减少)中显得更加焦躁不安。它们显示被动回避行为模型的显著受损，表明记忆过程受损。GABABR1KO还显示在新环境中的增加的快速移动和多动性。GABABR1基因位于染色体6p21.3，该染色体属于HLA第I类，所述位置与精神分裂症、癫痫和诵读困难有关^^&^爭，7VewragwiWcs,2，47-5《J"W。Mo"面^rt爭,爿附./3fW."25//,"《报道了GABABR1基因的Ala20Val多形性与精神分裂症的相关性较弱。另夕卜，Gk^附flww爭，/A^"/"^".W，6M6-6卯7，M似报道，GABABR2KO小鼠患有自发性癫痫、痛觉过敏、快速移动症和严重记忆损伤，其结果与GABABRlKO小鼠相当。因此，杂聚体GABABR1R2受体负责这些表型。巴氯芬(Lioresaie，P-氯代苯基GABA)是选择性GABAB受体激动剂，对于天然受体的EC5()=210nM,它是唯一的配体，自1972年起在临床研究中用于治疗患者脊髓损伤后的痉挛和骨骼肌僵化、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化症、脑瘫。采用巴氯芬和GABAu受体激动剂进行的大部分临床前和临床研究均用于治疗神经病性疼痛和与可卡因和尼古丁相关的上癥(M^^似爭，iVog.7Ve"ra6/0/."，423-462,W95/爭，Sd，62,人125W〃，/，/McOw膽弄E""tf，7Ve"r—flf/7w"c"/，5&"67-J7Z，，9/爭，A^歸p/m,麵co/，，7-，《J辨/尸fl^wm爭，/^yc/^/;/m/7Mflco/ogv，772，779-/56，2M"。在恐慌症患者中，巴氯芬可显著减少恐慌发作次数并减轻用Hamilton焦虑评价标准、Zung焦虑评价标准和Katz-R紧张亚标准评价的焦虑症状(B/^/ow爭，爿附./P^c/^tf^7，W6，J5U56，/9S力。在对少数患有慢性、战争相关性创伤后应激障碍(PTSD)的老兵进行的研究中，发现巴氯芬也非常有效且具有良好的耐受性，使得PTSD的总体症状得到显著改善，最显著的包括回避、情感麻木和过度反应症状，并且减轻了伴随的焦虑和抑郁(2)rflAe爭，尸/ifl/7m/cW/iw.37.，〃77-WW，2卯"。在临床前研究中，巴氯芬可以在大鼠PPI精神病模型中逆转由地佐环平^"导的听刺激惊跳反射前脉冲抑制(PPI)的减轻，但不能逆转阿朴吗啡诱导的听刺激惊跳反射前脉沖抑制(PPI)的减轻(Bwto/flto爭，尸5^c/w/^"r附"co/o^v，77J，"2-"0，2卵"。因此，GABAB受体激动剂具有潜在的精神障碍的药理学治疗作用。不幸的是，巴氯芬具有大量副作用，包括较差的血脑屏障穿透力、非常短的作用期和较窄的治疗范围(肌肉放松、镇静和耐受性)，这些缺陷限制了其应用。J7n^/w爭，Mtf/.i^",附flco/"60，P63-"7，2tfW报道了一类新的被称作正向别构调节剂的GABAb受体配体，CGP7930[2，6-二-叔-丁基-4-(3-羟基-2，2-二曱基-丙基)-苯酚]和它的醛类似物CGP13501。这些配体本身并不会作用于GABAb受体，而是必须与内源性GABA—^^作用，它们可以提高GABA对GABABR1R2的效力以及最大效能〈尸/"爭，Afo/./Vifli7w"co/.，6"，SW-SW，MW」。有趣地是，最近对CGP7930的研究(fii'w"爭，/5/o/Oie附.，2"，2卯《5-2"W，2。似)显示这种正向调节剂可以直接活化GABABR2亚单位的七种跨膜结构域(7TMD)。Mo附6emm爭，A^w/v/;，/^/rfl,扁co/og^，h/3，最近才艮道了在焦虑的明暗箱和高架零迷宫试验才莫型中，用GABAB受体正向调节剂GS39783(A^v—-二环戊基-2-曱硫基-5-硝基-嘧咬-4，6-二胺)(Urwyler爭，/户a"r附flco/.Ea:/j.77^/""307，3"-JM，2003)进4亍的急性和'隻性治疗的抗焦虑作用。在用GS39783(10mg/kg，P.O.，每日一次)进行慢性治疗(21天)后没有发现耐受性。由于在不存在GABA时，GABAB增强剂对受体活性没有影响，但确实能够提高GABAb受体与内源性GABA的别构亲和力，所以，预期这些配体与巴氯芬相比应该具有改善的副作用。的确，与巴氯芬相比，以0.1-200mg/kgPO给药时，gs39783对自发的运动性、rotarod、体温和牵引试验没有影响，而巴氯芬在2.5-15mg/kgPO给药时便出现这些副作用。根据小鼠和大鼠被动回避行为实验测定结果，gs39783对认知能力没有任何影响。另外，gs39783在高架十字迷宫(大鼠)、高架零迷宫(小鼠和大鼠)和压力诱导的高热(小鼠)试验模型中显示出抗焦虑样作用。因此，GS39783代表了一类没有巴氯芬或苯并二氮杂革的相关副作用的新的抗焦虑药物(Cowi爭，/i^"f7mi"/Ea;/7T^f.，"0，952-963，W似)。CGP7930和GS39783的临床前研究显示这两种化合物可以有效减少大鼠对可卡因的自行进食量(S/m幼爭，P矽c/^/)/mf附flco/ogy，773，J05-7i7，2卯0。对正向调节剂CGP7930用于治疗胃-食管返流病(GERD)进行了临床前研究并且发现是有效的(WO03/090731，GABAu受体正向调节剂在治疗胃肠障碍中的用途)。已经报道了其它第3家族GPCR的正向别构调节剂，包括mGlul受体爭，/Voc.TV",/.tAS^4，卵，"W2-"W7，/W/c/i附flWrt爭，Fami""，57，959-992，2M》、钩敏受体(NPSR-467和NPSR-568)(T7fl附柳C"wrf爭，Afo/.i^anw"co/.，53，2M3-jf。M，(US6,313,146)、mGlu2受体[LY487379，7^(4-(2-甲氧基苯氧基)-苯基-7\42，2,2-三氟乙磺酰基)-吡啶_3-基曱基胺和它的类似物)(WO01/56"0，谷氨酸受体增效剂)和mGlu5受体(CPPHA，7V-(4-氯-2-[(l，3-二氧代-l，3-二氢-2/T-异吲哚-2-基)甲基苯基}-2-羟基苯曱酰胺)(^'BWe"爭，//^"miflo.五jc/;.7Tier.，27，/"汰27，2M力。有趣地是，已经证实这些正向调节剂与位于7TMD区域内的新的别构位点结合，从而通过稳定7TMD区域的活化状态来增强激动剂的亲和性(Xwo/7"^爭，iVflrf.Jow/.C/5^9&"W2-"W7，2卵J/5Wi"j外fl船w爭，A^/.尸/mmm"/.，6《7卵-《7。，。另外，由于它们的别构作用方式，NPSR-467、NPSR-568(Tecalcet)和相关的化合物代表了进入临床试验的第一类正向别构调节剂。WO2003080580、WO2005026125和WO2005040124已经描述了用于治疗CNS病症的喹啉衍生物。然而，在这些专利申请中公开的化合物是3-芳基/杂芳基磺酰基-8-哌嗪-喹啉衍生物，这些衍生物不同于本发明的化合物。本发明的目的是式I化合物及其可药用酸加成盐、式I化合物和它们的盐的制备方法、包含式I化合物或它们的可药用酸加成盐的药物。本发明的另一个目的是式I化合物及其可药用酸加成盐用于生产控制或预防疾病的药物的用途，特别是以上提及的疾病和病症，例如焦虑、抑郁、癫痫、精神分裂症、认知障碍、痉挛和骨骼肌僵化、脊髓损伤、多发性硬化、肌萎缩性側索硬化症、脑瘫、神经病性疼痛和可卡因和尼古丁上瘾、精神病、恐慌、创伤后应激障碍或胃肠紊乱。本发明的另一个目的是用于制备本发明化合物的新中间体。本说明书中所使用的一般术语的下列定义适用于该术语单独出现或组合出现的情况。本文所用的术语"芳基，，是指选自任选取代的苯基或萘基的单价环状芳族烃基团。芳基的取代基包括但不限于卤素、羟基、Cw-烷基、Cw-烷氧基、d.7-卣代烷基、Cw-卤代烷氧基以及下文实施例中具体描述的那些基团。"芳氧基"是指通过氧原子连接的以上所定义的芳基。优选的芳氧基是苯氧基。"芳基磺酰基"是指通过磺酰基连接的以上所定义的芳基。优选的芳基磺酰基是苯基磺酰基。"Cw烷基"是指包含1至7个碳原子、优选1至4个义灰原子的直链或支链碳链基团。该基团的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基以及下文实施例中具体描述的那些基团。"d-7-卣代烷基，，是指被一个或多个囟素取代的上文所定义的d.7-烷基。d.7-闺代烷基的实例包括但不限于被一个或多个Cl、F、Br或I原子取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基或正己基，以及下文实施例中具体描述的那些基团。优选的Cw-面代烷基为二氟-或三氟-甲基或乙基。"d—7-烷氧基"是指其中的烷基如上文所定义并且该烷基通过氧原子连接的基团。优选的烷氧基为MeO-和Et-O以及下文实施例中所具体描述的那些基团。"Cw-卤代烷氧基，，是指被一个或多个卤素取代的上文所定义的烷氧基。d.7卣代烷氧基的实例包括但不限于被一个或多个Cl、F、Br或I原子取代的曱氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基以及下文实施例中具体描述的那些基团。优选的d-7-离代烷氧基是二氟-或三氟-甲氧基或乙氧基。"卣素"是指氯、碘、氟和/或溴。"C^-烷基磺酰基"是指被上文所定义的Cw-烷基取代的磺酰基。Cw烷基；中所具体描述的那些基团。"二(Q.7)烷基氨基"是指-NReRd基团，其中Re和Rd是上文所定义的d—7-烷基。二(d—7)烷基氨基的实例包括但不限于二(曱基)氨基、二(乙基)氨基、曱基乙基氨基以及下文实施例中具体描述的那些基团。"羟基"是指1、2或3个-OH基团。"C3-6-环烷基"是指含有3至6个碳原子作为环成员的饱和碳环，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基以及下文实施例中具体描述的那些基团。"5或6元的杂环烷基"和"4至8元的杂环烷基"是指饱和的单-或二-环，其分别包含5或6个或4至8个环原子并且还含有一、二或三个选自N、O或S的环杂原子，剩余的环原子是C。优选的4至8元的杂环烷基是5或6元的杂环烷基。实例包括但不限于任选取代的氮杂环丁基、哌啶基、哌溱基、高哌溱基、氮杂萆基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咬基、喊溱基、嘧咬基、t懲唑烷基、异恶唑烷基、吗啉基、瘗唑烷基、异遙唑烷基、奎宁环基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并咪唑烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢会啉基、四氢异全啉基、1-氧代-硫代吗啉、l，l-二氧代-硫代吗啉、1,4-二氮杂环庚烷、1，4-氧氮杂环庚烷和8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1辛-3-基，以及下文实施例中具体描述的那些基团。优选的5或6元的杂环烷基是吗啉或哌啶，尤其是吗啉-4-基或哌啶-l-基。这些杂环烷基的取代基包括但不限于卣素、羟基、C^-烷基、d.7-烷氧基、卣代烷基、Cw-卣代烷氧基以及下文实施例中具体描述的那些基团。术语"可药用酸加成盐"包括与无机酸和有机酸形成的盐，所述酸包括但不限于盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、曱烷-磺酸、对-曱苯磺酸。在某些实施方案中，本发明的式I化合物是下列化合物及其旋光异构体和可药用盐，其中R1是任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代的苯基Cl、F和d.7-卣代烷基，或者是任选地被OH取代的吗啉或哌啶；R2是Br、I、d-r卣代烷氧基、任选地被苯基取代的(:3.6-环烷基，或者是吗啉或哌啶；R3是C^-烷基。在某些实施方案中，本发明化合物是下列式I化合物其中的W是任选地被一个或多个选自C1、F和d，由代烷基的取代基所取代的苯基，例如下列化合物3-曱磺酖基-2-曱基-4-苯基-6-三氟曱氧基-喹啉；6_溴_3_曱磺酰基_2-甲基-4-苯基-喹啉；3-曱磺酰基-2-甲基-4-苯基-6-哌啶-l-基-会啉；3-曱磺酰基-2-甲基-6-吗啉-4-基-4-苯基-喹啉；6-溴-4-(4-氟-苯基)-3-甲磺酰基-2-甲基-喹啉；4-(4-氟-苯基)-3-甲磺酰基-2-曱基-6-吗啉-4-基-喹啉；6-溴-4-(4-氯-苯基)-3-甲磺酰基-2-甲基-查啉；4-(4-氯-苯基)-3-曱磺酰基-2-曱基-6-吗啉-4-基-喹啉；3-曱磺酰基-2-甲基-6-吗啉-4-基-4-(4-三氟甲基-苯基)-喹啉；3-甲磺酰基-2-曱基-6-吗啉-4-基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-喹啉；6-溴-3-甲磺酰基-2-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-喹啉；和6-溴-3-甲磺酰基-2-甲基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-喹啉。在某些实施方案中，本发明化合物是其中的Ri是吗啉的式I化合物，例如下列化合物6-典-3-甲磺酰基-2-甲基-4-吗啉-4-基-会啉；6-溴-3-曱磺酰基-2-曱基-4-吗啉-4-基-会啉；3-甲磺酰基-2-曱基-4-吗啉-4-基-6-((l及，2i)-2-苯基-环丙基)-壹啉；3-曱磺酰基-2-曱基-4-吗啉-4-基-6-哌啶-l-基-会啉；和6_环丙基_3-甲磺酰基-2-曱基-4-吗啉-4-基-查啉。在某些实施方案中，本发明化合物是其中的W是任选地被OH取代的哌咬的式I化合物，例如下列化合物6-碘-3-甲磺酰基-2-曱基-4-哌淀-l-基-喹啉；1_(6-捵-3-甲碌酰基-2-甲基-会啉-4-基)-哌咬-4-醇；(/)-1-(6-碘-3-甲磺酰基-2-曱基-喹啉-4-基)-哌啶-3-醇；和(5>1-(6-碘-3-曱磺酰基-2-甲基-壹啉-4-基)-哌p定-3-醇。(2-氨基-5-溴-苯基)-(4-三氟甲基-苯基)-曱酮；(2-氨基-5-溴-苯基)-(2，4，5-三氟-苯基)-甲酮；6-溴-2-甲基-4H-3，l-苯并嗜溱-4-酮；6-缺-2-曱基-4^T-3，l-苯并P恶嗓-4-酮；6-溴-3-曱磺酰基-2-曱基-会啉-4-醇；6-碘-3-甲磺酰基-2-曱基-喹啉-4-醇；6-溴-4-氯-3-甲磺酰基-2-曱基-喹啉；和4-氯-6-碘-3-甲磺酰基-2-曱基-全啉。式I化合物还包括下面的式I-a、I-b和I-c的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中W是任选地被OH取代的5或6元的杂环烷基环，所述的杂环烷基环优选是吗啉或哌啶，W如以上所定义，Ra和Rb如以上所定义，并且X是Br或I。所述的中间体化合物的制备在下文实施例中有描述。式I-a、I-b和I-c的化合物可通过如下本发明的方法来制备，所述的方法包括下列步骤a)将式IV化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>与MeCOCH2S02Me反应以得到式V化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>b)将式V化合物与POCl3反应以得到式VI化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>c)将式VI化合物与式HRM匕合物反应以得到式I-a化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>并且如果需要，将式I-a化合物d)或者与式HNRaRb化合物反应以得到式I-b化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中R1是任选地被OH取代的5或6元的杂环烷基环，所述的杂环烷基环优选是吗啉或哌啶，RZ如以上所定义，Ra和Rb如以上所定义，并且X是Br或I,并且如果需要，将得到的式I-a、I-b或I-c的化合物转化成可药用酸加成盐。该制备方法进一步详细描述在以下流程4中。本发明还包括根据上述方法制备的式I化合物。以下一般流程1至3进一步解释了制备本发明化合物的某些实施方案。在这些方案中，除非另有说明，所有原料、构建单元和中间体都是可购买到的。在某些实施方案中，其中的ie是曱基的式i化合物可按照流程i所述的本领域已知的一般方法制得该步骤可按照T.Sugasawa,T.Toyoda，M.Adachi和K.Sasakura，J.Am.Chem.Soc.100，4842-4852(1978)研发的并且由A.W.Douglas,N.L.Abramson,I.N.Houpis,S.Karady,A.Molina,LC.Xavier，N.Yasuda，TetrahedronLett.35，6807-6810(1994)改良的方法进行。该步骤可按照A.Arcadi，M.Chiarini,S.DiGiuseppe和F.Marinelli，Synlett203-206(2003)关于1，3-二酮和|3-酮酯研发的方法进行，然后进一步与J5-酮基酰胺和J3-酮基砜反应。后者可通过将式II的中间体与约2当量的甲基磺酰基丙酮一起加热几天来制得。还以5-10%的收率形成了以下所示的区域异构体。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>在某些实施方案中，其中的W是甲基的式I化合物可按照以下流程2所述的本领域已知的一般方法制得流程2:流程2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>步骤c:该步骤可按照J.P.Wolfe和S.L.Buchwald(J.Org.Chem.2000，65,1144-1157)研发的方法进行。作为催化剂，X-PHOS优于BINAP。优选的溶剂是单独的叔丁醇，或者是与二恶烷的混合物。在某些实施方案中，其中的R"是甲基的式I化合物可按照以下流程3所述的本领域已知的一般方法制得流程3:<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>在该流程中R1是任选地被OH取代的5或6元的杂环烷基环，所述的杂环烷基环优选是吗啉或哌啶。112如以上所定义。Ra和Rb如以上所定义。X是Br或I。步骤d:该步骤可按照J.B.Jiang,D.P.Hesson，B.A.Dusak，D.L.Dexter，G.J.Kang，E.Hamel，丄Med.Chem.1990,W，1721-1728研发的方法进行。步骤e:该步骤可以是在无水碱性条件下的一锅转化方法，例如与2当量氢化钠或叔丁醇钟在N，N-二曱基曱酰胺中进行反应，其中涉及乙酸钾的消除。不需要色谱法。步骤f:该步骤是形成插烯的磺酰氯的优化方法，例如与2当量稳定的碱N，N-二曱基-甲苯胺和1当量磷酰氯在甲苯中在回流下反应约6-9小时。反应还可在纯的磷酰氯中在回流下与作为碱的1当量N，N-二乙基苯胺反应约0.5-1小时来进行。产物可直接沉淀析出和分离而不需要进行色镨。步骤g:该步骤可以是用伯和仲胺在适当溶剂例如N，N-二曱基甲酰胺中进行的亲核取代，也可以是在Buchwald条件下的反应(方法c)。步骤h:该步骤是在Buchwald条件下的反应(方法c)。步骤i:将式VII(其中R2=Br)的底物在Suzuki交叉偶联条件下与碱例如磷酸钾在适当的溶剂例如二恶烷中在回流下平稳地反应。式I化合物的制备方法进一步详细描述于工作实施例1-21中。如前文所迷，式I化合物和它们的可药用加成盐具有有价值的药理学特性。已经发现本发明化合物对GABAB受体具有亲和力。通过下文所述的试验来研究该化合物。细胞内Ca^转移试验将稳定表达人类GABABRlaR2a和Gal6的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞以5xl(^个细胞/孔接种于用聚-D-赖氨酸处理过的96-孔黑色/透明底部的培养板(BDBiosciences,PaloAlto，CA)中。24小时后，于37。C用在上样緩冲液(lxHBSS，20mMHEPES，2.5mM丙磺舒)中的4Flou-4乙酰氧基甲基酉旨(目录号F-14202,MolecularProbes,Eugene,OR)将细胞上样卯分钟。Hanks平衡盐溶液(HBSS)(IOx)(目录号14065-049)和HEPES(1M)(目录号15630-056)可以购自Invitrogen，Carlsbad,CA。丙磺舒(250mM)(目录号P8761)可以得自Sigma，Buchs，瑞士。细胞用上才羊緩冲液洗涤5次以除去过量的染料，细胞内钙转移[Ca21用荧光成像板式阅读仪(FLIPR，MolecularDevices,MenloPark,CA)测定，具体方法如文献所述(Porter等,Br.J.Pharmacol.,128，13-20，1999)。在施用GABA之前15min，先施用增强剂。对于GABA迁移试验，在不存在增强剂或在10pM增强剂存在下测定GABA(0.0003-30jtM)的浓度-响应曲线。GABA迁移定义为Log[ECS0(GABA+10增强剂)/EC5()(GABA单独)。每种增强剂的％最大增强效应(。/。Emax)和效能(EC50值)由在lOnMGABA(Edo)存在下增强剂(0.001-30pM)的浓度-响应曲线确定。所述响应由荧光的峰增加值减去基底值测定，对单独的10jiMGABA(看作100%)和单独的10nMGABA(看作0%)所产生的最大刺激作用进行归一化。将数据用方程Y=100+(Max-100)/(l+(ECs。/[药物)n)拟合，其中Max为最大效力，ECs。为产生半数最大效力的浓度，n为Hill斜率。<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>式I化合物及其可药用的酸加成盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可以口服给药，例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶嚢、溶液、乳液或混悬液的形式口服给药。但也可以直肠给药，例如以栓剂的形式给药，或胃肠外给药，例如以注射溶液的形式给药。可以将式I化合物及其可药用酸加成盐与用于生产片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶嚢的药用惰性的无机或有机赋形剂一起加工。乳糖、玉米淀粉或它们的衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等也可以用作例如片剂、糖衣丸和硬明胶胶嚢的赋形剂。适当的软明胶胶嚢的赋形剂为例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇。适当的用于制备溶液和糖浆的赋形剂包括但不限于水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖。适当的注射溶液的赋形剂包括但不限于水、醇类、多元醇、甘油、植物油。适当的栓剂赋形剂包括但不限于天然油或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇。另外，药物制剂可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、调节渗透压的盐、緩沖剂、掩蔽剂或抗氧剂。它们也可以包含其它具有药用价值的物质。剂量可以在^f艮宽的范围内变化，当然，其必须适于每一具体病历的个体需求。通常，在口服给药的情况下，适当的日剂量为约10-1000mg通式I化合物/人，但在需要的情况下也可以超过上述上限。片剂制剂f湿法制粒)项成分mg/片剂5mg25mg100mg500mg1,式I化合物5251005002.无水乳糖DTG125105301503.Sta-Rx1500666304.《效晶纤维素3030301505.硬脂酸镁1111合计167167167831制备方法1.将第1、2、3和4项混合并用純净水制粒。2.于50。C干燥颗粒。3.使颗粒通过适当的研磨设备。4.加入第5项并混合3分钟；在适当的压片机上压制。胶嚢制剂项成分mg/胶嚢5mg"mg100mg5001.式I化合物251005002.含水乳糖159123148—3.玉米淀粉253540704.滑石粉101510255.硬脂酸镁122合计200200300600制备方法1.将第l、2和3项在适当的混合器中混合30分钟。2.加入笫4和5项并混合3分钟。3.装入适当的胶嚢中。实施例中间体的合成实施例A.l至A.4:式II的中间体实施例A.l(2-氨基-5-溴-苯基)-(4-氟-苯基)-曱酮在配备有磁力搅拌棒、橡胶隔膜、温度计、Hiekmann冷凝器、与含有30%NaOH的洗涤瓶相连接的氮气入口和氮气出口的反应器中一次性加入无水氯化镓(III)珠粒(11.7g，66mmol)，然后通过加入1，2-二氯乙烷(100mL)使其溶解。将该溶液在冰中冷却，然后緩慢加入4-淡苯胺(9.5g，55mmol),同时将温度保持在5。C以下。然后将该溶液冷却至-10。C并通过配备有聚四氟乙烯活塞的注射器加入新鲜的1M三氯化硼的二氯曱烷(61ml)溶液，同时将温度保持在-5。C以下。最后加入4-氟爷腈(6.7g，55mmol)并将该混合物升温至20°C。将Hickmanii冷凝器用标准的回流冷凝器代替，然后将反应混合物在油浴(90。C)中加热1-2小时以蒸出所有的二氯曱烷(收集到总共约100mL蒸馏液)，直至达到回流温度80。C。继续回流14小时。将反应混合物在冰中冷却并用水(IOOmL)緩慢水解，然后在60-80。C下加热20-30分钟以水解亚胺。将反应混合物再次冷却，然后用二氯甲烷和水萃取两次。将粗产物通过色傳纯化，用庚烷/乙酸乙酯(100:0至80:20)梯度洗脱得到黄色固体(7g，43°/)。MS:m/z=294(M)。实施例A.2(2-氨基-5-溴-苯基)-(4-氯-苯基)-曱酮该标题化合物通过将4-澳苯胺与4-氯节腈按照实施例A.l的方法反应来制得。收率33%;MS:m/z=310(M)。实施例A.3(2-氨基-5-溴-苯基)-(4-三氟甲基-苯基)-曱酮该标题化合物通过将4-溴苯胺与4-(三氟甲基)节腈按照实施例A.l的方法反应来制得。收率34%;MS:m/z=344(M)。实施例A.4(2-氨基-5-溴-苯基)-(2，4，5-三氟-苯基)-甲酮该标题化合物通过将4-溴苯胺与2，4,5-三氟千腈按照实施例A.l的方法反应来制得。收率26°/。；MS:m/z=330(M)。实施例B.1和B.2:式IV的中间体实施例B.l6-溴-2-甲基-4fiT-3,l-苯并嚅嗪-4-酮将2-氨基-5-溴苯曱酸(25g，116mmol)分批加入到乙酸酐(150mL)中，发生轻微的放热反应，温度达到30。C。将该悬浮液加热回流2h。产物在冷却下自发地结晶。在冰中搅拌30分钟后，滤出结晶并用庚烷洗涤两次。将该结晶在O.lmbar/50'C下彻底地干燥。得到22.4g(85%)米色结晶。MS:m/z=239/241(M)。实施例B.26-碘-2-曱基-4i7-3，l-苯并嗜溱-4-酮将2-氨基-5-碘苯甲酸(25.4g，96.6mmol)分批加入到冷的乙酸酐(IOOmL)中。首先将该悬浮液在不进行冷却的条件下搅拌，然后将形成的粘稠沉淀物加热回流1小时(红色溶液)。产物在冷却下自发地结晶。在水中搅拌30分钟后，滤出结晶并用庚烷洗涤两次。将该结晶在O.lmbar/50。C下彻底地干燥。得到25.1g(90%)米色结晶。MS:m/z=287(M)。实施例C.l和C.2:式V的中间体实施例C.l6—溴—3-甲磺酰基-2-曱基-喹啉-4-醇将曱磺酰基丙酮(12.6g，92.9mmol)溶于N，N-二曱基甲酰胺(200mL)，然后在氮气下用水冷却。然后加入叔丁醇钾(11.7g，102mmol)(放热，20。C)并在不进行冷却的条件下继续搅拌15分钟。再次在水中冷却，然后加入6-溴-2-甲基-4^T-3，l-苯并p恶溱-4-酮(实施例B.l)(22.3g，92.9mmol)并在不进行冷却的条件下搅拌4小时。再次在冰中冷却后，加入叔丁醇钾(11.7g，102mmol)并将形成的红色溶液在20。C下搅拌15分钟，然后在100。C下加热30分钟。冷却后，加入4MHC1(30mL)并将该混合物在0.1mbar/50。C下彻底地蒸发。将残余物悬浮在水(200mL)中并剧烈搅拌30分钟，形成可过滤的沉淀物。滤出该固体并用水(50mL)洗涤。得到14.25g(48.5%)白色结晶。MS:m/z=315/317(M+H)。实施例C.26-硪-3-曱磺酰基-2-曱基-会啉-4-醇将甲磺酰基丙酮(13g,95mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(200mL)，然后在氮气下用水冷却。然后加入4又丁醇钾(11.2g，100mmol)(放热，20°C)并在不进行冷却的条件下继续搅拌15分钟。再次在冰中冷却，然后加入6画碘誦2-曱基-4i7誦3，l-苯并嗜、嚷-4國酮(实施例B.2)(27.4g，95.4mmol)并在不进行冷却的条件下搅拌4小时。再次在冰中冷却，然后加入^f又丁醇钾(l1.2g，100mmol)并将形成的红色溶液在20。C下搅拌15分钟，然后在IO(TC下加热30分钟。冷却后，加入4MHC1(30mL)并将该混合物在0.1mbar/50。C下彻底地蒸发。将残余物悬浮在水(200mL)中并剧烈搅拌30分钟，形成可过滤的沉淀物。滤出该固体并用水(50mL)洗涤。将粗产物在MeOH(60mL)中加热回流以主要溶解杂质。将该悬浮液再次冷却至2(TC并滤出固体。得到15.1g(43%)白色固体。MS:m/z=363(M)。实施例D.l和D.2:式VI的中间体实施例D.l6_溴_4_氯_3_甲磺酰基-2-曱基-会啉将6-溴-3-甲磺酰基-2-甲基-喹啉-4-醇(实施例C.l)(6g，19mmol)和N，N画二甲基-对甲苯胺(5.5mlj,38mmo1)溶于曱苯(60mL)并在氩气下加热回流。加入磷酰氯(1.9mL，20.9mL)并继续加热回流6.5h。在冷却至20°C时，产物自发形成沉淀析出，滤出结晶并用少量曱苯洗涤。得到4.19g(66%)浅棕色结晶。由于该产物多少有些溶于甲苯，所以将母液用3NHC1(2次)、饱和NaCl(2次)萃取。将残余物通过硅胶色^普纯化，用二氯曱烷洗脱。另外得到1.17g(18%)物质。MS:m/z=333/335(M)。实施例D.24-氯-6-硪-3-曱磺酰基-2-甲基-喹啉将6-碘-3-甲磺酰基-2-曱基-喹啉-4-醇(实施例C.2)(14.7g，40.5mmol)和N，N-二曱基画对甲笨胺(11.7mL,81mmo1)溶于甲苯(150mL)并在氩气下加热回流。然后加入磷酰氯(4.1mL,44.5mmol)并继续加热回流9.5小时。该粘稠悬浮液逐渐变成深色溶液。将反应混合物冷却，然后用二氯曱烷(不溶于曱苯)、冷的1NHC1(2次)和饱和NaCl(2次)萃取。将该产物用庚烷/二氯曱烷结晶。得到12g(78%)白色结晶。MS:m/z=381(M)。本发明的式I化合物的合成在以下实施例中，所有原料都是可购买的，除非另有指明。实施例13-甲磺酰基-2-甲基-4-苯基-6-三氟甲氧基-喹啉将(2-氨基-5-三氟曱氧基-苯基)-苯基-曱酮(0.3g，1mmol)、曱基磺酰基丙酮(0.22g，2mmol)和四氯金(III)酸钠二水合物(13mg，0.036mmol)在2-丙醇(3mL)中混合，然后在氮气下加热回流5天。蒸发2-丙醇并将残余物通过硅胶快速色谱用庚烷/乙酸乙酯2:l纯化。得到154mg(34%)白色固体。MS:m/z=382(M+H)。实施例26-溴-3-甲磺酰基-2-曱基-4-苯基-全啉将(2-氨基-5-溴-苯基)-苯基-曱酮(IOg，36mmol)、甲磺酰基丙酮(7.4g，54mmol)和四氯金(in)酸钠二水合物(720mg，1.8mmol)在2-丙醇(100mL)中加热回流4.5天。将形成的悬浮液蒸发至干，然后将残余物用二氯曱烷(2次)、1NNaOH(2次)(其除去过量的曱磺酰基丙酮)和饱和NaCl(1次)萃取。将粗产物通过色i普法用二氯甲烷纯化两次，然后通过蒸发二氯曱烷用二氯甲烷/庚烷结晶。得到4.6g(33%)米色结晶。MS:m/z=375/377(M)。实施例33-曱磺酰基-2-甲基-4-苯基-6-哌啶-l-基-会啉向放置在氩气下的试管中加入三(二亚千基丙酮)二钯氯仿复合物(3mg)、夕卜消旋-2,2'画二(二苯基膦)-1，1'-联萘(3mg)和多友酸铯(121mg，0.37mmol)。加入6-溴-3-曱磺酰基-2-甲基-4-苯基-壹啉(实施例2的化合物)(100mg，0.26mmol)的二恶烷/叔丁醇1:1(15ml)溶液，然后加入哌啶(0.027ml，0.031mmol)。将该试管密封，然后在120。C下加热2小时。将反应混合物冷却至20。C，用庚烷稀释，通过dicalite过滤，然后直接通过快速珪胶色谱用庚烷/乙酸乙酯40:60纯化得到黄色固体(47mg，46%)。MS:m/z=381(M+H)。实施例43-曱磺酰基-2-曱基-6-吗啉-4-基-4-苯基-喹啉向放置在氩气下的试管中加入三(二亚千基丙酮)二钯氯仿复合物(55mg，0.053mmol)、2-二环己基膦画2，，4'，6，-三异丙基联苯(63mg,0.106mmol)和碳酸铯(1.3g，3.99mmol)。加入6画溴-3-甲磺酰基-2-甲基■4-苯基國会啉(实施例2的化合物)(1g，2.66mmol)的叔丁醇(20ml)溶液，然后加入吗啉(0.28g，3.19mmol)。将该试管密封，然后在110。C下加热2小时。将反应混合物冷却至20°C，用庚烷稀释，通过dicalite过滤，然后直接通过快速硅胶色i普用庚烷/乙酸乙酯80:20纯化得到黄色固体(800mg，78°/。)。MS:m/z=383(M+H)。实施例56一硤_3-曱磺酰基-2-曱基-4-吗啉-4-基-喹啉将4-氯-6-碘-3-曱磺酰基-2-甲基-查啉(实施例D.2的化合物)(1g，2.62mmol)、吗啉(274mg，3.1mmol)和N，N画二异丙基乙基胺(406mg，3.1mmol)在100。C下在干燥N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中加热30分钟。将反应混合物蒸发至干，将残余物用二氯曱烷、10%Na2C03和饱和NaCl萃取。将粗产物通过硅胶色语用二氯甲烷/乙酸乙酯5:1纯化。得到913mg(80%)黄色泡沫。MS:m/z=433(M+H)。实施例66_溴_3-曱磺酰基-2-甲基-4-吗啉-4-基-喹啉将6-淡-4-氯-3-曱磺酰基-2-甲基-喹啉(实施例D.l的化合物)(11.5g，34.4mmol)、吗啉(3.3mL，37.8mmol)和N，N陽二异丙基乙基胺(6.5mL，37.8mmol)在IO(TC下在干燥N，N-二曱基曱酰胺(IOmL)中加热30分钟。将反应混合物蒸发至干，将残余物用二氯甲烷、10%Na;jC03和饱和NaCl萃取。将粗产物搅拌并在80。C下在乙酸乙酯(80mL)中加热IO分钟，将形成的悬浮液在冰中冷却，滤出结晶并用少量冷乙酸乙酯洗涤。得到10.8g(81%)白色结晶。MS:m/z=385/387(M+H)。实施例73-甲磺酰基-2-曱基-4-吗啉-4-基-6-((l及，2i)-2-苯基-环丙基)-壹啉将6-溴-3-曱磺酰基-2-甲基-4-吗啉-4-基-喹啉(实施例6的化合物)(300mg,0.78mmol)、^4-2誦苯基环丙基硼酸(189mg，1.17mmol)、磷酸钾(496mg,2.33mmol)和四(三苯基膦)-钯(27mg，0.023mmol)在氩气下加热回流8h。将粗产物通过硅胶色谙纯化，用二氯曱烷/乙酸乙酯5:1(100:0至80:20)梯度洗脱。得到202mg(60。/o)白色结晶。MS:m/z=423(M+H)。实施例83-甲磺酰基-2-曱基-4-吗啉-4-基-6-哌咬-l-基-会啉向放置在氩气下的试管中加入三(二亚千基丙酮)二钯氯仿复合物(llmg，0.010mmol)、2-二环己基膦-2'，4'，6'-三异丙基联苯(10mg，0.021mmol)和碳酸铯(1.3g，3.99mmol)。加入6-淡-3-甲磺酰基誦2-甲基-4-吗啉-4-基-查啉(实施例6的化合物)(200mg,0.52mmol)的叔丁醇(10ml)溶液，然后加入哌啶(0.053g，0.62mmol)。将该试管密封，然后在IIO'C下加热2小时。将反应混合物冷却至20°C,用庚烷稀释，通过dicalite过滤，然后直接通过快速硅胶色谱用庚烷/乙酸乙酯80:20纯化得到黄色固体(160mg,79%)。MS:m/z=390(M+H)。实施例96-碘-3-曱磺酰基-2-甲基-4-哌啶-l-基-喹啉将4-氯-6-^-3-甲磺酰基-2-甲基-会啉(实施例D.2的化合物)(300mg，0.786mmol)、哌咬(74mg，0.865mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.148mL，0.865mmol)在干燥N，N-二曱基甲酰胺(3mL)中在100。C下加热4小对。在40°C/0.1mbar下蒸发N，N-二甲基甲酰胺，将残余物直接通过硅胶色语在二氯曱烷中纯化。得到184mg(54。/o)白色结晶。MS:m/z=431(M+H)。实施例101一(6-碘-3-甲磺酰基-2-曱基-全啉-4-基)-哌啶-4-醇将4-氯-6-碘-3-甲磺酰基-2-甲基-全啉(实施例D.2的化合物)(300mg,0.786mmol)、4-羟基旅咬(87mg，0.865mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.148mL，0,865mmol)在干燥N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中在100。C下加热0.5小时。在40。C/0.1mbar下蒸发N，N-二甲基甲酰胺，将残余物直接通过珪胶色谱用二氯甲烷/甲醇20:1纯化。得到黄色油，将该黄色油用乙酸乙酯研制并滤出所形成的白色结晶。得到218mg(62%)白色结晶。MS:m/z=447(M+H)。实施例11(/0-1-(6-*舆-3-曱磺酰基-2-甲基-查啉-4-基)-哌啶-3-醇将4-氯-6-碘-3-甲磺酰基-2-甲基-会啉(实施例0.2的化合物)(300mg,0,786mmol)、(/)國(+)-3國轻基哌啶(119mg，0.865mmol)和N，N國二异丙基乙基胺(0，148mL，0.865mmol)在干燥N，N-二甲基曱酰胺(3mL)中在IOO'C下加热0.5小时。在40°C/0.1mbar下蒸发N，N-二曱基曱酰胺，将残余物用二氯甲烷和10%Na2C03萃取，然后通过硅胶色谱用二氯甲烷/曱醇20:1纯化。得到黄色油，将该黄色油用乙酸乙酯研制，然后滤出所形成的白色结晶。得到209mg(60%)白色结晶。MS:m/z=447(M+H)。实施例12(5>1-(6-碘-3-甲磺酰基-2-甲基-喹啉-4-基)-哌咬-3-醇将4-氯-6-碘-3-甲磺酰基-2-曱基-会啉(实施例D.2的化合物)(300mg，0.786mmol)、(S)-(+)-3-幾基哌啶(119mg，0.865mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.148mL,0.865mmol)在干燥N，N-二曱基甲酰胺(3mL)中在100。C下加热0.5小时。将N，N-二曱基曱酰胺在40'C/0.1mbar下蒸发，将残余物用二氯甲烷和10%Na2C03萃取，然后通过硅胶色语用二氯甲烷/曱醇20:1純化。得到黄色油，将该黄色油用乙酸乙酯研制，然后滤出所形成的白色结晶。得到191mg(54。/o)白色结晶。MS:m/z=447(M+H)。实施例136-环丙基-3-曱磺酰基-2-曱基-4-吗啉-4-基-喹啉将6-溴-3-甲磺酰基-2-甲基-4-吗啉-4-基-喹啉(实施例6的化合物)(0.5g，1.3mmol)、环丙基硼酸(0.167g，1.95mmol)、磷酸钟(0.826g，3.89mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(45mg，0.039)在二恶烷(7mL)中混合在一起，然后在氩气下加热回流8h。用二氯曱烷和半饱和NaCr溶液萃取后，将粗产物通过硅胶色傳纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯(100:0至90:10)梯度洗脱。得到O.lg(21%)白色结晶。MS:m/z=347(M+H)。实施例146-溴-4-(4-氟-苯基)-3-曱磺酰基-2-甲基-喹啉将(2-氨基-5-溴-苯基)-(4-氟-苯基)-甲酮(实施例A.l的化合物)(4g，14mmol)、甲磺酰基丙酮(2.78g，20mmol)和四氯金(III)酸钠二水合物(0.27g，0.7mmol)在2-丙醇(50ml)中加热回流4天。将形成的混合物蒸发至干，然后将残余物用二氯曱烷(2次)、1NNaOH(2次)和NaCl(1次)萃取。将粗产物通过色谦纯化，用庚烷/乙酸乙酯(100:0至70:30)梯度洗脱。得到浅棕色固体(1.5g,28%)。MS:m/z=394(M)。实施例154-(4-氟-苯基)-3-甲磺酰基-2-曱基-6-吗啉-4-基-会啉向放置在氩气下的试管中加入三(二亚千基丙酮)二钯氯仿复合物(79mg，0.076mmol)、2-二环己基膦画2'，4，，6'-三异丙基联苯(73mg，0.152mmol)和碳酸铯(1.86g，5.7mmol)。加入6■溴-4-(4■氟-苯基)■3-曱磺酰基曙2画曱基-喹啉(实施例14的化合物)(200mg，0.52mmol)的叔丁醇(20ml)溶液，然后加入吗淋(0.40g，4.56mmol)。将该试管密封，然后在110。C下加热2小时。将反应混合物冷却至20°C，用庚烷稀释，通过dicalite过滤，然后直接通过快速硅胶色诿纯化，用庚烷/乙酸乙酯(100:O至40:60)梯度洗脱得到黄色固体(850mg,56%)。MS:m/z=401(M+H)。实施例166_溴—4_(4-氯-苯基)-3-曱磺酰基-2-甲基-喹啉将(2-氨基-5-溴-苯基)-(4-氯-苯基)-曱酮(实施例A.2的化合物)(4g，12.9mmol)、甲磺酰基丙酮(2.63g，19.3mmol)和四氯金(III)酸钠二7JC合物(0.26g,0.64mmol)在2-丙醇(50ml)中加热回流4天。将形成的混合物蒸发至干，然后将残余物用二氯甲烷(2次)、1NNaOH(2次)和饱和NaCl(1次)萃取。将粗产物通过硅胶色语用二氯曱烷纯化。通过蒸发二氯曱烷将该产物用二氯曱烷/庚烷结晶。得到浅黄色固体(1^19%)。MS:m/z=410(M)。实施例174-(4-氯-苯基)-3-甲磺酰基-2-曱基-6-吗啉-4-基-喹啉向放置在氩气下的试管中加入三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(40mg，0.039mmol)、2-二环己基膦-2',4，，6'-三异丙基联苯(37mg，0.078mmol)和碳酸铯(952mg，2.92mmol)。加入6-溴-4-(4-氯-苯基)-3-曱磺酰基-2-曱基-全啉(实施例16的化合物)(800mg，1.95mmol)的叔丁醇(20ml)溶液，然后加入吗啉(0.204g，2.33mmol)。将该试管密封，然后在110。C下加热2小时。将反应混合物冷却至20°C，用庚烷稀释，通过dicalite过滤，然后直接通过快速硅胶色谦纯化，用庚烷/乙酸乙酯(100:0至40:60)梯度洗脱得到黄色固体(350mg，43%)。MS:m/z=417(M+H)。实施例183-甲磺酰基-2-甲基-6-吗啉-4-基-4-(4-三氟甲基-苯基)-奮啉向放置在氩气下的试管中加入三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(51mg，0.05mmol)、2-二环己基膦-2'，4，，6'-三异丙基联苯(47mg，0.10mmol)和碳酸铯(1.21g，3.71mmol)。加入6-溴-3-曱磺酰基-2-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-喹啉(实施例20的化合物)(800mg，1.95mmol)的叔丁醇(20ml)溶液，然后加入吗啉(0.259g，2.97mmol)。将该试管密封，然后在110。C下加热2小时。将反应混合物冷却至20°C,用庚烷稀释，通过dicalite过滤，然后直接通过快速硅胶色语纯化，用庚烷/乙酸乙酯(100:0至40:60)梯度洗脱得到黄色固体(320mg，29%)。MS:m/z=451(M+H)。实施例193-甲磺酰基-2-曱基-6-吗啉-4-基-4-(2，4,5-三氟-苯基)-喹啉向放置在氩气下的试管中加入三(二亚千基丙酮)二钯氯仿复合物(19mg，0.019mmol)、2-二环己基膦-2'，4'，6'-三异丙基联苯(18mg，0.019mmol)和碳酸铯(454mg，1.4mmol)。加入6-溴-3-曱磺酰基-2-甲基-4-(2，4，5國三氟-苯基)-喹啉(实施例21的化合物)(400mg，0.93mmol)的叔丁醇(20ml)溶液，然后加入吗淋(97mg，1.11mmol)。将该试管密封，然后在110。C下加热2小时。将反应混合物冷却至2(TC,用庚烷稀释，通过dicalite过滤，然后直接通过快速硅胶色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯(100:0至40:60)梯度洗脱得到黄色固体(250mg，62%)。MS:m/z=437(M+H)。实施例206—溴_3-曱磺酰基-2-曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)-唾啉将(2-氨基-5-溴-苯基)-(4-三氟曱基-苯基)-曱酮(实施例A.3的化合物)(4g，11.6mmol)、曱磺酰基丙酮(2.37g，17.4mmol)和四氯金(III)酸钠二水合物(0.23g,0.58mmol)在乙醇(50ml)中加热回流4天。将形成的混合物蒸发至干，然后将残余物用二氯曱烷(2次)、NaOH(2次)和NaCl(1次)萃取。将粗产物通过硅胶色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯70:30洗脱。得到浅黄色固体(1.5g，29%)。MS:m/z=444(M)。实施例216-溴-3-甲磺酰基-2-甲基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-喹啉(2-氨基-5-溴-苯基)-(2,4，5-三氟-苯基)-甲酮(实施例A.4的化合物)(1.9g,5.7mmol)、曱磺酰基丙酮(1.18g，8.6mmol)和四氯金(III)酸钠二水合物(0.12g，0.28mmol)在2-丙醇(50ml)中加热回流4天。将形成的混合物蒸发至干，然后将残余物用二氯甲烷(2次)、NaOH(2次)和NaCl(1次)萃取。将粗产物通过硅胶色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯(100:0至90:10)梯度洗脱。得到浅黄色固体(0.5g,20%)。MS:m/z=430(M)。权利要求1、式I化合物及其旋光异构体和可药用盐id="icf0001"file="S2006800196913C00011.gif"wi="60"he="24"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1是任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代的苯基Cl、F、C1-7-卤代烷基、羟基、C1-7-烷氧基、C1-7-卤代烷氧基、二(C1-7)烷基氨基和C1-7-烷基磺酰基，或者是任选地被OH取代的5或6元的杂环烷基；R2是Br、I、C1-7-烷基、C1-7烷氧基、C1-7-卤代烷基、C1-7-卤代烷氧基、芳氧基、芳基磺酰基或任选地被苯基取代的C3-6-环烷基，或者是-NRaRb，其中Ra和Rb是C1-7-烷基，或者Ra和Rb可以与它们所连接的氮原子一起形成4至8元的杂环烷基，所述的杂环烷基可被一个或多个选自下列的取代基所取代卤素、C1-7-烷基、C1-7烷氧基、羟基、苯基和二(C1-7)烷基氨基；R3是H、C1-7-烷基或C3-6-环烷基。2、权利要求1所述的式I化合物及其旋光异构体和可药用盐，其中R1是任选地被一个或多个选自Cl、F和Cw-囟代烷基的取代基所取代的苯基，或者是任选地被OH取代的吗啉或哌啶；R2是Br、I、d-7-卣代烷氧基、任选地被苯基取代的C3-6-环烷基，或者是吗啉或哌啶；R3是d—7-烷基。3、权利要求2所述的式I化合物，其中R1是任选地被一个或多个选自Cl、F和d.7-面代烷基的取代基所取代的苯基。4、权利要求3所述的式I化合物，其中该化合物选自3-甲磺酰基-2-曱基-4-苯基-6-三氟曱氧基-查啉；6一溴_3_甲磺酰基_2-曱基-4-苯基-喹啉；3-曱磺酰基-2-曱基-4-苯基-6-哌咬-l-基-会啉；3-甲磺酰基-2-甲基-6-吗啉-4-基-4-苯基-会啉；6-溴-4-(4-氟-苯基)-3-甲磺酰基-2-甲基-喹啉；4—(4-氟-苯基)-3-曱磺酰基-2-曱基-6-吗啉-4-基-会啉；6-溴_4_(4_氯_苯基)_3-甲磺酰基-2-曱基-会啉；4-(4-氯-苯基)-3-甲磺酰基-2-曱基-6-吗啉-4-基-会啉；3-甲磺酰基-2-曱基-6-吗啉-4-基-4-(4-三氟曱基-苯基)-喹啉；3-甲磺酰基-2-曱基-6-吗啉-4-基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-喹啉；6_溴_3_甲磺酰基—2-曱基-4-(4-三氟曱基-苯基)-喹啉；和6—溴_3-甲磺酰基-2-曱基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-查啉。5、权利要求1所述的式I化合物，其中RJ是吗啉。6、权利要求5所述的式I化合物，其中该化合物选自6_;典_3-甲磺酰基-2-甲基-4-吗啉-4-基-会啉；6一澳—3—曱磺酰基—2-甲基-4-吗啉-4-基-壹啉；3-甲磺酰基-2-甲基-4-吗啉-4-基-6-((l/，2/0-2-苯基-环丙基)-会啉；3-曱磺酰基-2-甲基-4-吗啉-4-基-6-哌啶-l-基-喹啉；和6-环丙基-3-曱磺酰基-2-甲基-4-吗啉-4-基-喹啉。7、权利要求1所述的式I化合物，其中R1是任选地被OH取代的哌啶。8、权利要求7所述的式I化合物，其中该化合物选自6-捵-3-曱磺酰基-2-甲基-4-哌咬-l-基-喹啉；l-(6-碘-3-曱磺酰基-2-曱基-查啉-4-基)-哌啶-4-醇；(/)-1-(6-碘-3-甲磺酰基-2-甲基-喹啉-4-基)-哌咬-3-醇；和(5>1-(6-碘-3-甲磺酰基-2-甲基-喹啉-4-基)-哌啶-3-醇。9、权利要求1所述的式I-a化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R1是任选地被OH取代的5或6元的杂环烷基环，并且X是Br或I。10、权利要求1所述的式I-b化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R1是任选地被OH取代的5或6元的杂环烷基环，并且W和Rb如权利要求1所定义。11、权利要求1所述的式I-c化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R1是任选地被OH取代的5或6元的杂环烷基环，并且W如权利要求l所定义。12、用于制备权利要求1所述的式I化合物的中间体，其中所述的中间体选自(2-氨基-5-溴-苯基)-(4-三氟甲基-苯基)-甲酮；(2-氨基-5-溴-苯基)-(2，4，5-三氟-苯基)-甲酮；6-溴-2-甲基-4好-3，l-苯并嚅嗪-4-酮；6-碘-2-甲基-4好-3，l-苯并嚅嚷-4-酮；6-溴-3-甲磺酰基-2-甲基-会啉-4-醇；6_碘_3-曱磺酰基-2-甲基-壹啉-4-醇；6-溴-4-氯-3-甲磺酰基-2-曱基-全啉；和4-氯-6-碘-3-甲磺酰基-2-曱基-会啉。13、制备式I-a、I-b和I-c化合物的方法:a)将式IV化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>该方法包括以下步骤:IV与MeCOCH2S02Me反应以得到式V化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>0HS02Meb)将式V化合物与POCls反应以得到式VI化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>ClS02MeVIc)将式VI化合物与式HRMt合物反应以得到式I-a化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>S02MeI一a并且如果需要，将式I-a化合物d)或者与式HNRaRb化合物反应以得到式I-b化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R1是任选地被OH取代的5或6元的杂环烷基环，!^和Ra和Rb如权利要求l所定义，并且X是Br或I，并且如果需要，将得到的式I-a、I-b或I-c化合物转化成可药用酸加成盐。14、根据权利要求13所述的方法制备的化合物。15、含有权利要求l至ll中的任一项所述的式I化合物的药物。16、权利要求15所述的药物，其中该药物用于控制或预防疾病，特别是下列疾病和病症焦虑、抑郁、癫痫、精神分裂症、认知障碍、痉挛和骨骼肌僵化、脊髓损伤、多发性硬化、肌萎缩性側索硬化症、脑瘫、神经病性疼痛和可卡因和尼古丁上瘾、精神病、恐慌、创伤后应激障碍或胃肠紊乱。17、权利要求1至11中的任一项所述的化合物用于制备药物的用途。18、权利要求17所述的用途，其中该药物用于控制或预防疾病，特别是下列疾病和病症焦虑、抑郁、癫痫、精神分裂症、认知障碍、痉挛和骨骼肌僵化、脊髓损伤、多发性硬化、肌萎缩性侧索;更化症、脑瘫、神经病性疼痛和可卡因和尼古丁上瘾、精神病、恐慌、创伤后应激障碍或胃肠紊乱。19、如权利要求以及上文所述的式I化合物、制备式I化合物的方法、包含式I化合物的药物以及式I化合物用于生产药物的用途。全文摘要本发明涉及式(I)化合物，其中R¹、R²和R³如以上所定义，这些化合物对GABA_B受体具有活性，因此可用于制备控制或预防CNS病症的药物。文档编号C07C225/22GK101189208SQ200680019691公开日2008年5月28日申请日期2006年5月23日优先权日2005年6月2日发明者E·普林森,P·马勒布,R·D·诺可罗司,R·马斯埃德里申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司