本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种立体选择性合成手性内酯的方法。
背景技术：
：1973年，sumitomo公司(日本住友)发明了一种内酯的不对称合成方法(us3876656)，使用氯霉素的副产物氯霉氨与二羧酸发生脱水反应得到环酰亚胺，再经还原关环得到手性内酯。但是该方法非对映选择性差，导致拆分效率低，收率仅65％，产品内酯ee值98％，而且手性胺难以回收利用，影响生产成本。1985年罗氏公司的us4687859中公开了一种用于环酸酐手性拆分的化合物，当化合物结构通式为iii，特别当其为化合物iiia时，将其用硼氢化物还原后再关环可以得到内酯i。cn101284837a中使用内消旋环酸酐，在金鸡纳类生物碱存在下与醇经对映选择性开环制备二羧酸单酯，然后再经过选择性还原、酸催化关环能够得到手性内酯。cn102325779a将环酸酐在9-表奎宁磺酰胺催化剂的存在下与醇进行对映选择性开环制备手性内酯。然而，这些方法中配体的制备复杂，难以回收，成本昂贵。2004年，帝斯曼公司在wo2004/094367中描述了使用结构的手性醇作为手性助剂的非对映选择性开环方法，其是将通式iiia的化合物的羧酸金属盐分离后进行还原反应。在这些手性醇中，(s)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇具有更高的开环立体选择性，可以达到99％的de和89％的产率。但该现有技术中需要使用昂贵的氢氧化锂的水溶液处理拿到二羧酸酯的锂盐再进行还原，这个过程需要非常仔细的精确控制碱量和加碱的条件，即使如此，始终会导致部分二羧酸酯被皂化，返回原料。默克公司2005年在us6884893中用麻黄碱类氨基醇衍生物对环酸酐进行开环非对映选择性反应，在经还原关环得到手性内酯。可以达到99％的de选择性和86％的收率。麻黄碱类氨基醇衍生物然而，这些方法中均使用昂贵的手性试剂(手性醇，手性胺，或者手性氨基醇)，其制备复杂或者来源不易，拆分过程操作复杂要求精确控制条件，以及手性试剂的回收利用困难是以上这些方法的缺点。技术实现要素：本发明主要解决目前手性内酯生产工艺中的拆分过程操作复杂的困难，尤其加碱过程难以控制的皂化副反应问题，以及手性醇和有机叔胺的回收利用低的问题，同时提供优化反应选择性和收率的立体选择性合成手性内酯的方法。本发明的发明人在研究中发现，将环酸酐与手性醇进行非对映选择性反应得到的二羧酸单酯的季铵盐在不经过酸或者碱处理而直接与还原剂进行还原反应时能够高选择性且高收率地获得目标手性内酯。据此，完成了本发明的技术方案。为了实现上述目的，本发明的第一方面提供一种立体选择性合成手性内酯的方法，该手性内酯具有式(i)所示的结构，该方法包括：(1)在保护气体和溶剂存在下，将式(1)所示的环酸酐、式(2)所示的手性醇和nr2r3r4所示的有机碱叔胺进行第一反应，得到式(3)所示的季铵盐；(2)将所述式(3)所示的季铵盐与还原剂进行第二反应，得到式(4)所示的醇酸的季铵盐；(3)在溶液条件下，将所述式(4)所示的醇酸的季铵盐与碱性物质进行第三反应，得到醇酸的金属盐；(4)在酸性条件下，将所述醇酸的金属盐进行第四反应以关环，其中，在式(i)和式(3)中，r1为苄基、苯乙基、α-甲基苯乙基、(4-甲氧基苯)甲基、(3,4-二甲氧基苯)甲基或烯丙基；在nr2r3r4和式(3)中，r2、r3和r4各自独立地选自c1-12烷基，或者nr2r3r4为成环的有机碱。本发明的第二方面提供另一种立体选择性合成手性内酯的方法，该手性内酯具有式(i)所示的结构，该方法包括：(1)在保护气体和溶剂存在下，将式(1)所示的环酸酐、式(2)所示的手性醇和nr2r3r4所示的有机碱叔胺进行第一反应，得到含有式(3)所示的季铵盐的物料i；(2)将所述物料i与还原剂进行第二反应，得到含有式(4)所示的醇酸的季铵盐的物料ii；(3)回收所述物料ii中的溶剂以获得物料iii，并且在溶液条件下，将所述物料iii与碱性物质进行第三反应，然后进行分层，得到作为水相的含有醇酸的金属盐的物料iv；(4)在酸性条件下，将所述物料iv进行第四反应以关环，其中，在式(i)和式(3)中，r1为苄基、苯乙基、α-甲基苯乙基、(4-甲氧基苯)甲基、(3,4-二甲氧基苯)甲基或烯丙基；在nr2r3r4和式(3)中，r2、r3和r4各自独立地选自c1-12烷基，或者nr2r3r4为成环的有机碱。本发明以消旋的环酸酐与手性醇在有机碱作用下非对映选择性生成二羧酸单酯季铵盐，从而实现环酸酐的手性拆分，再将二羧酸单酯季铵盐经选择性还原后关环即能够得到手性内酯。本发明提供的立体选择性合成手性内酯的方法能够在不必须使用昂贵的氢氧化锂的前提下高回收率地实现手性醇和有机叔胺的回收，以及能够高收率地获得目标产物。具体实施方式在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。如前所述，本发明的第一方面提供了一种立体选择性合成手性内酯的方法，该手性内酯具有式(i)所示的结构，该方法包括：(1)在保护气体和溶剂存在下，将式(1)所示的环酸酐、式(2)所示的手性醇和nr2r3r4所示的有机碱叔胺进行第一反应，得到式(3)所示的季铵盐；(2)将所述式(3)所示的季铵盐与还原剂进行第二反应，得到式(4)所示的醇酸的季铵盐；(3)在溶液条件下，将所述式(4)所示的醇酸的季铵盐与碱性物质进行第三反应，得到醇酸的金属盐；(4)在酸性条件下，将所述醇酸的金属盐进行第四反应以关环，其中，在式(i)和式(3)中，r1为苄基、苯乙基、α-甲基苯乙基、(4-甲氧基苯)甲基、(3,4-二甲氧基苯)甲基或烯丙基；在nr2r3r4和式(3)中，r2、r3和r4各自独立地选自c1-12烷基，或者nr2r3r4为成环的有机碱。优选情况下，在式(i)和式(3)中，r1为苄基。本发明对所述保护气体的种类没有特别的限制，例如可以为氮气、氩气等。本发明的步骤(1)获得的式(3)所示的季铵盐能够在不经分离纯化的前提下直接进行本发明的第二反应，为了节约成本，可以采用在将其进行第二反应之前回收其中的大部分或者全部溶剂。优选地，在步骤(1)中，所述第一反应的温度为零下20℃至60℃，更优选所述第一反应的温度为零下20℃至40℃。根据一种优选的具体实施方式，所述第一反应的操作步骤包括：先将式(1)所示的环酸酐、式(2)所示的手性醇和nr2r3r4所示的有机碱叔胺在零下20℃至10℃下反应0.5h以上，然后将获得的混合物升温以在20-40℃下反应至少0.2h。在本发明中，对进行所述第一反应的具体时间没有特别的限制，本领域技术人员可以通过监测反应进行的程度确定第一反应的具体时间，并且随着加料量的不同，所述第一反应的时间有较大的变化范围。优选情况下，在步骤(1)中，所述有机碱叔胺选自三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺、三己胺、三辛胺、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、4-二甲胺基吡啶和1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳烯中的至少一种；更优选所述有机碱叔胺为三丁胺。优选地，在步骤(1)中，所述溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、苯甲醚、氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷、三氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、环己烷、正己烷、石油醚和正庚烷中的至少一种；更优选所述溶剂为二甲苯和/或甲苯。优选情况下，在步骤(1)中，所述环酸酐、所述手性醇和所述有机碱叔胺的用量摩尔比为1：(1-1.2)：(0.8-1.5)。优选情况下，本发明的方法还包括：在步骤(1)中，在所述第一反应之后将获得的混合物料进行水洗，并回收有机相中的至少部分溶剂以循环。根据另一种优选的具体实施方式，本发明的方法还包括：在步骤(1)中，将回收了至少部分溶剂后剩余的物料进行冷却结晶以获得式(3)所示的季铵盐。需要说明的是，本发明步骤(1)中获得的式(3)所示的季铵盐可以在不经过提纯或者浓缩处理的前提下直接进行后续的还原。优选地，在步骤(2)中，所述还原剂为有机硼氢化物；更优选所述还原剂选自硼氢化钾、硼氢化钠、硼氢化锂和硼氢化钙中的至少一种；特别优选情况下，所述还原剂为硼氢化锂。优选地，在步骤(2)中，所述第二反应在选自水、甲醇、乙醇、异丙醇和四氢呋喃中的至少一种溶剂存在下进行。特别优选情况下，在步骤(2)中，所述第二反应在水和四氢呋喃存在下进行；优选地，所述水和四氢呋喃的用量体积比为(1-15)：100。优选地，在步骤(2)中，所述第二反应的温度为20-100℃；更优选所述第二反应的温度为20-60℃。根据一种优选的具体实施方式，所述第二反应的操作步骤包括：先将所述式(3)所示的季铵盐与还原剂在20-40℃下反应0.1h以上，然后将获得的混合物升温以在高于40℃至100℃下反应至少0.2h。在本发明中，对进行所述第二反应的具体时间没有特别的限制，本领域技术人员可以通过监测反应进行的程度确定第二反应的具体时间，并且随着加料量的不同，所述第二反应的具体时间有较大的变化范围，例如，在小试条件下，反应时间为0.5-3h。优选地，在步骤(2)中，所述季铵盐与所述还原剂的用量摩尔比为1：(1-2.5)。优选情况下，在步骤(3)中，所述碱性物质为碱金属的氢氧化物和/或碱土金属的氢氧化物。更优选地，在步骤(3)中，所述碱性物质选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和氢氧化钙中的至少一种；特别优选情况下，所述碱性物质为氢氧化钠。优选地，在步骤(3)中，所述碱性物质与步骤(1)中的所述环酸酐的用量摩尔比为(1-4)：1。在本发明中，对所述第三反应的温度和时间没有特别的限定，只要能够使得形成醇酸的金属盐即可。优选情况下，在步骤(4)中，所述酸性条件由酸性物质提供，所述酸性物质选自盐酸、硫酸和磷酸中的至少一种。优选地，在步骤(4)中，所述醇酸的金属盐与所述酸性物质的用量摩尔比为1：(0.1-1.2)。优选地，在步骤(4)中，所述第四反应的温度为30-100℃，更优选所述第四反应的温度为70-95℃。在本发明中，对进行所述第四反应的时间没有特别的限制，本领域技术人员可以通过监测反应进行的程度确定第四反应的时间，并且随着加料量的不同，所述第四反应的时间有较大的变化范围，例如，在小试条件下，反应时间为0.5-3h。优选地，在步骤(3)中，所述溶液条件使得经所述第三反应后获得的物料能够分相，并且所述醇酸的金属盐进入水相。本发明的所述环酸酐可以由相应的环酸进行脱水而获得。例如，式(1)所示的环酸酐可以由式(5)所示的环酸脱水而获得，并且，式(5)中的r1的定义与前述定义相同。如前所述，本发明的第二方面提供了另一种立体选择性合成手性内酯的方法，该手性内酯具有式(i)所示的结构，该方法包括：(1)在保护气体和溶剂存在下，将式(1)所示的环酸酐、式(2)所示的手性醇和nr2r3r4所示的有机碱叔胺进行第一反应，得到含有式(3)所示的季铵盐的物料i；(2)将所述物料i与还原剂进行第二反应，得到含有式(4)所示的醇酸的季铵盐的物料ii；(3)回收所述物料ii中的溶剂以获得物料iii，并且在溶液条件下，将所述物料iii与碱性物质进行第三反应，然后进行分层，得到作为水相的含有醇酸的金属盐的物料iv；(4)在酸性条件下，将所述物料iv进行第四反应以关环，其中，在式(i)和式(3)中，r1为苄基、苯乙基、α-甲基苯乙基、(4-甲氧基苯)甲基、(3,4-二甲氧基苯)甲基或烯丙基；在nr2r3r4和式(3)中，r2、r3和r4各自独立地选自c1-12烷基，或者nr2r3r4为成环的有机碱。需要特别说明的是，本发明第二方面中涉及的立体选择性合成手性内酯的方法与本发明第一方面中涉及的立体选择性合成手性内酯的方法相似，是本发明第一方面中所述的立体选择性合成手性内酯的方法的更具体的形式，因此，本发明在第二方面中引用关于第一方面中所述的立体选择性合成手性内酯的方法的全部内容，而不再在第二方面中赘述，本领域技术人员不应理解为对本发明的限制。优选情况下，本发明第二方面所述的方法还包括：在步骤(3)中，将获得的作为有机相的物料中的有机碱叔胺和手性醇回收以循环回步骤(1)中参与所述第一反应。在本发明中，式(3)所示的季铵盐的非对映选择性(de值)通过hplc和1hnmr来测定，式(i)所示的手性内酯的对映体纯度(ee值)通过比旋光度测定，含量通过液相色谱分析，这些分析测定方法对于本领域的技术人员来说是公知的。相对于现有技术，本发明的方法还具有如下具体的优点：1)不必须使用昂贵的氢氧化锂来进行分离纯化反应；2)避免了羧酸单酯的皂化副反应；3)手性醇和有机叔胺的回收方便且回收率高。以下将通过实例对本发明进行详细描述。以下实例中，在没有特别说明的情况下，使用的各种原料均为市售品。在没有特别说明的情况下，以下实施例(r1均为苄基)均采用如下的合成路线进行：实施例1-4用于制备(4s,5r)-1,3-二苄基-5-[(s)-1-羟基-1,1-二苯基-丙烷-2-基]氧羰基-2-氧代-咪唑烷-4-羧酸的季铵盐。实施例1氮气保护下，将式(2)所示的手性醇(51.3mmol)加入到式(1)所示的环酸酐(50mmol)的二甲苯(180ml)悬浮液中，将混合液冷却到-5℃，开始用约60min滴加1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(55mmol)的二甲苯(20ml)溶液到混合液中，滴加结束于-5℃保温反应3h。再缓慢升温到25℃反应2h，体系逐渐溶清。得到含二羧酸单酯的季铵盐的二甲苯溶液，加入20ml水洗。分层后有机相高真空减压回收部分二甲苯，冷却结晶，过滤，真空干燥，得(4s,5r)-1,3-二苄基-5-[(s)-1-羟基-1,1-二苯基-丙烷-2-基]氧羰基-2-氧代-咪唑烷-4-羧酸的季铵盐，收率94.8％；非对映异构纯度为de值98％。实施例2氮气保护下，将式(2)所示的手性醇(51.3mmol)加入到式(1)所示的环酸酐(50mmol)的甲苯(160ml)悬浮液中，将混合液冷却到-10℃，开始用约60min滴加三正丁胺(55mmol)的甲苯(20ml)溶液到混合液中，滴加结束于-10℃保温反应2.5h。再缓慢升温到20℃反应4h，体系逐渐溶清。得到含二羧酸单酯的季铵盐的甲苯溶液，加入20ml水洗。分层后有机相高真空减压回收部分甲苯，冷却得(4s,5r)-1,3-二苄基-5-[(s)-1-羟基-1,1-二苯基-丙烷-2-基]氧羰基-2-氧代-咪唑烷-4-羧酸的季铵盐(48mmol)的甲苯溶液，备用(直接将此溶液用于还原反应)；非对映异构纯度为de值99％。实施例3氮气保护下，将式(2)所示的手性醇(51.3mmol)加入到式(1)所示的环酸酐(50mmol)的二甲苯(200ml)悬浮液中，将混合液冷却到-20℃，开始用约60min滴加二异丙基乙基胺(55mmol)的二甲苯(20ml)溶液到混合液中，滴加结束于-20℃保温反应3h。再缓慢升温到30℃反应2h，体系逐渐溶清。得到含二羧酸单酯的季铵盐的二甲苯溶液，加入20ml水洗。分层后有机相高真空减压回收部分二甲苯，冷却结晶，过滤，真空干燥，得(4s,5r)-1,3-二苄基-5-[(s)-1-羟基-1,1-二苯基-丙烷-2-基]氧羰基-2-氧代-咪唑烷-4-羧酸的季铵盐，收率93.0％；非对映异构纯度为de值97％。实施例4操作顺序和过程同实施例1，数据见表1(有机碱叔胺摩尔当量均为环酸酐的1.1摩尔当量)：表1编号溶剂有机碱叔胺加碱温度(℃)时间(小时)de(％)4.1甲苯三乙胺-102954.2甲苯三丙胺-103954.3甲苯三辛胺-102944.4二甲苯三乙胺-52934.5二甲苯三辛胺-103954.6氯苯三丁胺-52944.7氯仿三丁胺-152914.8二氧六环三丁胺-53904.9庚烷三丁胺-15293实施例5本实施例用于制备本发明的手性内酯。在30℃下，将实施例2的(4s,5r)-1,3-二苄基-5-[(s)-1-羟基-1,1-二苯基-丙烷-2-基]氧羰基-2-氧代-咪唑烷-4-羧酸的季铵盐(48mmol)缓慢加入到硼氢化锂的四氢呋喃(80ml,0.65m)溶液中，搅拌反应30min后，缓慢滴加水(0.5ml)和四氢呋喃(5.0ml)的混合液。滴加完后，反应混合物在30℃搅拌1h，再在45℃搅拌1h。加入氢氧化钠水溶液(50克，10重量％浓度水溶液)和二甲苯50ml搅拌30min，静置15min后分相，水相用二甲苯萃取三次(每次40ml)。二甲苯相合并回收手性醇10.5g(回收率：96％)和三正丁胺9.5g(回收率：93％)。水相用30重量％盐酸调酸(ph＝1.0)后于90℃下搅拌反应1h，析出的固体经过滤，真空干燥，即得(3as,6ar)-1,3-二苄基四氢-1h-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮，[α]d20＝+61.5°(c＝1,氯仿),即99％ee，熔点119～121℃，收率97.8％。实施例6本实施例用于制备本发明的手性内酯。本实施例采用与实施例5相似的方法进行，所不同的是，本实施例中采用相同摩尔量的实施例1的(4s,5r)-1,3-二苄基-5-[(s)-1-羟基-1,1-二苯基-丙烷-2-基]氧羰基-2-氧代-咪唑烷-4-羧酸的季铵盐和甲苯溶液一起形成的溶液(溶液总体积与实施例5中相同)替换实施例5中的实施例2的(4s,5r)-1,3-二苄基-5-[(s)-1-羟基-1,1-二苯基-丙烷-2-基]氧羰基-2-氧代-咪唑烷-4-羧酸的季铵盐(48mmol)溶液。其余均与实施例5中相同。本实施例中(3as,6ar)-1,3-二苄基四氢-1h-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮，[α]d20＝+61.5°(c＝1,氯仿),即99％ee，熔点119～121℃，收率96.1％。实施例7本实施例用于制备本发明的手性内酯。在35℃下，将实施例3的(4s,5r)-1,3-二苄基-5-[(s)-1-羟基-1,1-二苯基-丙烷-2-基]氧羰基-2-氧代-咪唑烷-4-羧酸的季铵盐(48mmol)的二甲苯(30ml)溶液缓慢加入到硼氢化锂的四氢呋喃(80ml,0.65m)溶液中，搅拌反应30min后，缓慢滴加水(0.5ml)和四氢呋喃(5.0ml)的混合液。滴加完后，反应混合物在35℃搅拌0.5h，再在60℃搅拌1h。加入氢氧化钠水溶液(50克，10重量％浓度水溶液)和二甲苯20ml搅拌30min，静置15min后分相，水相用二甲苯萃取三次(每次40ml)。水相用30重量％盐酸调酸(ph＝1.0)后于80℃下搅拌反应1.5h，析出的固体经过滤，真空干燥，即得(3as,6ar)-1,3-二苄基四氢-1h-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮，[α]d20＝+61.3°(c＝1,氯仿),即99％ee，熔点119～121℃，收率98.8％。由上述结果可以看出，本发明提供的立体选择性合成手性内酯的方法能够解决目前手性内酯生产工艺中的拆分过程操作复杂的困难，尤其加碱过程难以控制的皂化副反应问题，以及手性醇和有机叔胺的回收利用率低的问题，同时提供优化反应选择性和收率。以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。当前第1页12