一种高效合成5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶的方法与流程

本发明涉及药物中间体合成领域，具体涉及一种可放大合成5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶的方法。

背景技术：

吡唑并[1,5-a]嘧啶类结构具有重要的药物活性意义，很多新药活性分子都具有该母核结构。例如由novartisinc公司开发的磷脂酰肌醇激酶(pi3k)抑制剂化合物1，通过影响肿瘤细胞的关键信号通路实现很好的抗癌活性(wo2008/037477)，该化合物就是以吡唑并[1,5-a]嘧啶为母核的新药活性分子。再如化合物2是由neurocrinebiosciencesinc公司开发的促肾上腺皮质激素释放因子(crf)拮抗剂化合物，对治疗crf异常导致的神经系统紊乱和抑郁症具有很好的疗效(wo2005063755)，吡唑并[1,5-a]嘧啶也是该化合物的关键结构。5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(d)是向药物分子引入吡唑并[1,5-a]嘧啶结构的一种重要中间体，化合物d的5-位氯和3-位氢都可以通过反应引入不同的结构片段，从而合成不同的药物活性分子。化合物1、化合物2、化合物d的结构式如式i、ii、iii所示：

文献(wo2011029027a1)报道的5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(化合物d)合成工艺存在以下缺陷：工艺得到目标产物d总收率低，仅有36％；合成中间体c的工艺放大操作性差，存在安全隐患；目标产物d的合成工艺，腐蚀性原料三氯氧磷作溶剂用量大，投料和后处理安全风险高，且对环境影响大，本发明针对如上工艺缺陷进行了优化，本发明的工艺总收率为76％，合成中间体c的工艺直接以甲醇钠甲醇溶液为溶剂减少了溶剂用量，增加了反应浓度，使反应进行完全，另外后处理选择蒸除溶剂甲醇，并用冷水后处理，减少了产品在溶剂中的损耗，产物收率增高；目标产物d的合成工艺加入合适当量的三氯氧磷既保证了反应的充分进行又减小了反应后处理对环境的影响。因此本发明开发了一种操作简便、总收率高、对环境影响小的5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(化合物d)合成工艺。

技术实现要素：

针对上述现有技术存在的问题，本发明的目的是提供一种高效合成5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶的方法，以应用于工业放大生产。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

一种高效合成5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶的方法，合成路线为：

首先将化合物a与化合物b反应，得到化合物c，然后将化合物c与三氯氧磷反应，得到化合物d，即为5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶；反应式为：

具体步骤为：

步骤一，在无水无氧气无氮气保护下，向化合物a与甲醇钠的甲醇溶液混合物中，加入化合物b，然后进行回流反应，反应结束后，将反应液冷却过滤，减压蒸除溶剂，得到白色固体，即为化合物c；

步骤二，在无水无氧气无氮气保护下，向化合物c的乙腈溶液中加入三氯氧磷，进行回流反应，反应液澄清，减压蒸除溶剂，得到黄色固体，即为化合物d。

优选的，所述步骤一中，回流反应的条件为：加热65-70℃回流反应4小时。

优选的，所述步骤一中，将得到的白色固体溶于10℃的水中，调节ph值至2，过滤得到白色固体化合物c。

优选的，所述步骤一中，甲醇钠的甲醇溶液中，甲醇钠的质量分数为30％。

优选的，所述步骤二中，回流反应的条件为：加热至85℃回流反应2小时。

优选的，所述步骤二中，向黄色固体中加水除去残留二氯亚砜，过滤得到黄色固体化合物d。

本发明的有益效果是：本发明合成5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶工艺的溶剂使用量小，合成条件温和，后处理对环境影响小，且本方法工艺简洁、原料廉价易得、操作简便、极适合于工业化大生产，具有十分广泛的工业化应用前景和市场价值。

附图说明

图1为实施例中步骤一得到的产物化合物c的h-nmr谱图；

图2为实施例中步骤二得到的产物化合物d的h-nmr谱图。

具体实施方式

本发明涉及的一种高效率合成5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶的方法，目前没有其他相关专利文献报道。

下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。根据下述实施例，可以更好的理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。

实施例

5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶合成，合成路线为：

合成步骤为：

步骤一，在无水无氧气无氮气保护下，向1kg化合物a与2.7l甲醇钠的甲醇溶液(其中，甲醇钠的甲醇溶液中，甲醇钠的质量分数为30％)混合物中，加入1.9kg化合物b，加热，将温度控制在65-70℃，回流反应4小时，反应结束后，将反应液冷却过滤，减压蒸除溶剂，得到白色固体，后将白色固体溶于10℃的1.5l水中，调节ph值至2，过滤得到1.4kg白色固体化合物c，收率为86％，¹h-nmr(cdcl3,400mhz):δ5.89(1h,d,j＝1.6hz),5.95(1h,d,j＝7.2hz),7.70(1h,d,j＝1.6hz),8.19(1h,d,j＝7.2hz)。

步骤二，将1kg化合物c溶于2kg乙腈，在无水无氧气无氮气保护下，向化合物c的乙腈溶液中缓慢地加入400g三氯氧磷，加热至85℃，回流反应2小时，反应液澄清，减压蒸除溶剂，得到黄色固体，向黄色固体中缓慢加1kg水，除去少量残留二氯亚砜，过滤得到1kg黄色固体化合物d，收率为88％，¹h-nmr(dmso-d6,400mhz):δ6.73(1h,dd,j＝2.0,0.8hz),7.13(1h,d,j＝7.2hz),8.29(1h,d,j＝2.4hz),9.18(1h,dd,j＝7.2,0.8hz)。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。