一种喹唑啉酮类化合物、其制备方法及医药用途与流程

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一类喹唑啉酮类化合物。该类化合物可用于制备具有抗乙肝病毒(hepatitisbvirus,hbv)作用的药物。本发明还涉及该类化合物的制备方法以及含有它们的药物组合。

背景技术：

乙型肝炎是由乙肝病毒(hepatitisbvirus,hbv)引起的，通过血液与体液传播，呈慢性携带状态的传染病。hbv感染已成为危害人类健康的重要疾病之一，全球目前有3.5亿多hbv感染者，其中约75％分布在亚太地区。慢性乙型肝炎的预后不良，可发展为肝硬化和原发性肝癌，全球每年约有70万人死于hbv感染的相关疾病。目前临床应用的抗hbv药物主要有免疫调节剂和hbvdna聚合酶/逆转录酶抑制剂。

免疫调节剂主要以干扰素-α(inf-α)和聚乙二醇干扰素-α(pegylatedinterferon-α)为主。它们的作用位点是hbvdna，能够与细胞膜特异性受体结合，产生特异性的抗病毒蛋白，从而激活核酸内切酶，使病毒mrna和rna降解，抑制病毒生长繁殖。同时，干扰素还能提高人体的免疫力，降低与hbv感染相关的肝硬化和肝癌的发生率。干扰素价格较贵，不能经胃肠道用药，使用不方便，长期用药易产生副作用)，限制了其临床应用。

核苷类药物的化学结构以核苷为基本构架，系通过碱基或戊糖环的结构改变而产生的一系列核苷类似物，如拉米夫定(lamivudine)、阿德福韦酯(adefovirdipivoxil)、恩替卡韦(entecavir)、替比夫定(telbivudine)、替诺福韦(tenofovir)等。核苷类药物主要是抑制hbvdna的复制，通过病毒产生的胸腺嘧啶核苷激酶(thymidinekinase,tk)，使核苷磷酸化形成三磷酸核苷类，从而抑制病毒dna多聚酶/逆转录酶的活性，并与脱氧胞嘧啶核苷竞争性掺入病毒的dna链，终止dna链的延长和合成，使病毒的复制受到抑制而发挥抗病毒作用。但hbvdna聚合酶/逆转录酶受抑制后只会影响cccdna循环，不能彻底清除cccdna，因而停药后易复发，这也是核苷类似物抗hbv所面临的瓶颈问题。此外，hbv复制过程包括逆转录的中间环节，而逆转录酶并不具有校正修复的功能，因此hbv在复制过程中容易发生变异从而导致耐药。由于核苷类似物通过抑制hbvdna聚合酶/逆转录酶来抑制hbv复制，因此，在该类药物的作用下更容易诱发hbvdna聚合酶段的基因突变，形成耐药变异株，引起病情反复甚至加重。

综上所述，临床上虽有多种抗hbv药物，但由于乙型肝炎病因的复杂性、药物不能彻底清除病毒导致的“反跳”、病毒的耐药性以及药物的毒副作用等因素，现有药物仍然不能满足治疗的需要。

技术实现要素：

本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一类喹唑啉酮类化合物，该类化合物具有良好的抗hbv活性，能有效抑制hbvdna的复制，对拉米夫定及恩替卡韦耐药的hepg2a64细胞也有较强的抑制作用。

本发明的另一目的是提供一种上述化合物的制备方法。

本发明的第三目的是提供一种上述化合物在药物方面的用途。

本发明的技术方案如下：

式i所示的化合物、异构体，或其药学上可接受的盐，

其中，

r1代表卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷氨基烷氧基或c1-c6酯基；

r2代表噻吩、呋喃、吡咯、吡啶、苯、吡喃、噻唑、环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷氨基烷氧基或c1-c6酯基；

r3代表氢、卤素、羟基、硝基、羧基、氰基、氨基、c1-c6酰基、c1-c6烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷氨基烷氧基或c1-c6酯基；

n代表1-3的整数；

x代表s或ch2。

在一种优选方案中，r1代表卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4烷氨基烷氧基或c1-c4酯基。

在一种优选方案中，r1代表氟、溴、氯、碘、羟基、氰基、硝基、羧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二甲氨基乙氧基、二乙氨基乙氧基或二乙氨基丙氧基。

在一种更优选方案中，r1代表氟、溴、氯、碘、羟基、甲基、二甲氨基乙氧基或二乙氨基乙氧基。

式i所示的化合物、异构体，或其药学上可接受的盐，其中，r2代表噻吩、呋喃、吡啶、苯、吡喃、噻唑、环戊烷或环己烷。进一步的，r2代表噻吩、呋喃、吡啶、苯、环戊烷或环己烷。

在一种优选方案中，r3代表氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、羧基、氰基、氨基、乙酰基、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4烷氨基烷氧基或c1-c4酯基。

在一种优选方案中，r3代表氢、氟、氯、溴、碘、硝基、甲基、乙酰基、甲氧基或乙氧基。

在一种更优选方案中，r3代表氢、乙酰基、甲基、甲氧基或乙氧基。

式i所示的化合物、异构体，或其药学上可接受的盐，n代表1、2或3，优选的，n代表1或2。

进一步地，通式i所述的化合物选自下列化合物：

2-((5-乙酰基-2-甲氧苄基)硫代)-6-氟-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i1)；

2-((5-乙酰基-2-甲氧苄基)硫代)-6-氯-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i2)；

2-((5-乙酰基-2-甲氧苄基)硫代)-6-溴-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i3)；

2-((5-乙酰基-2-甲氧苄基)硫代)-6-碘-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i4)；

2-((5-乙酰基-2-甲氧苄基)硫代)-6-甲基-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i5)；

2-((5-乙酰基-2-甲氧苄基)硫代)-6-羟基-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i6)；

2-((5-乙酰基-2-甲氧苄基)硫代)-6-(2-(二甲氨基)乙氧基)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i7)；

2-((5-乙酰基-2-甲氧苄基)硫代)-6-(2-(二乙氨基)乙氧基)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i8)；

6-氟-2-((2-甲氧苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i9)；

6-氯-2-((2-甲氧苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i10)；

6-溴-2-((2-甲氧苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i11)；

6-碘-2-((2-甲氧苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i12)；

2-((2-甲氧苄基)硫代)-6-甲基-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i13)；

6-羟基-2-((2-甲氧苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i14)；

6-(2-(二甲氨基)乙氧基)-2-((2-甲氧苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i15)；

6-(2-(二乙氨基)乙氧基)-2-((2-甲氧苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i16)；

2-(苄硫基)-6-氟-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i17)；

2-(苄硫基)-6-氯-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i18)；

2-(苄硫基)-6-溴-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i19)；

2-(苄硫基)-6-碘-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i20)；

2-(苄硫基)-6-甲基-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i21)；

2-(苄硫基)-6-羟基-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i22)；

2-(苄硫基)-6-(2-(二甲氨基)乙氧基)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i23)；

2-(苄硫基)-6-(2-(二乙氨基)乙氧基)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i24)；

6-氟-2-(2-甲氧基苯乙基)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i25)；

6-氯-2-(2-甲氧基苯乙基)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i26)；

6-碘-2-(2-甲氧基苯乙基)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i27)；

6-甲基-2-(2-甲氧基苯乙基)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i28)。

更进一步地，通式i所述的化合物选自下列化合物：

6-氟-2-((2-甲氧苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i9)；

6-(2-(二乙氨基)乙氧基)-2-((2-甲氧苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i16)；

2-(苄硫基)-6-(2-(二甲氨基)乙氧基)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i23)；

2-(苄硫基)-6-(2-(二乙氨基)乙氧基)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i24)；

本发明公开了一种通式i所述化合物的制备方法，其中，

a)当x为s时，通式i所示化合物的合成路线如下：

该路线的具体制备方法包括如下步骤：将邻氨基苯甲酸甲酯或其衍生物与异硫氰酸酯衍生物在碱性条件下反应制得2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)酮衍生物(ii)，ii与氯苄或溴卞衍生物在二氧六环溶液中反应生成2-(苄基硫基)喹唑啉-4(3h)酮衍生物(i)；或者，2-(苄基硫基)喹唑啉-4(3h)酮衍生物与含有氨基取代的卤代烷反应生成r1为c1-c6烷氨基烷氧基的2-(苄基硫基)喹唑啉-4(3h)酮衍生物(i)，具体的合成路线如下：

b)当x为ch2时，通式i所示化合物的合成路线如下：

该路线的具体制备方法包括如下步骤：将邻氨基苯甲酸甲酯或其衍生物与苯丙酸或其衍生物经缩合反应制得2-(3-苯基丙酰氨基)苯甲酸甲酯或其衍生物(iii)，iii水解反应生成2-(3-苯基丙酰胺)苯甲酸或其衍生物(ii’)，在有机溶剂中ii’与胺类化合物反应6-12小时，回流反应，生成目标产物(i)；或者，r1为羟基的目标产物与含有氨基取代的卤代烷反应生成r1为c1-c6烷氨基烷氧基的目标产物(i)，具体合成路线如下：

由ii制备通式i化合物的步骤中，所采用的有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、乙二醇、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、n,n-二甲基乙酰胺(dma)、乙腈、四氢呋喃、吡啶、1,2-二氯乙烷、甲苯或二氧六环中的一种或多种，优先采用二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)；采用的反应温度为-5℃至回流。

由ii’制备通式i化合物的特征在于，采用的溶剂选自甲苯、氯仿、二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、n,n-二甲基乙酰胺(dma)、乙腈、四氢呋喃、吡啶、1,2-二氯乙烷、甲苯或二氧六环中的一种或多种，优先采用甲苯；采用的反应温度为0℃至回流。

这些中间体或目标化合物均可按照常规分离技术加以纯化，并且根据需要将其转化为与可药用酸的加成盐。

本发明还提供了一种药物组合物，它以上述的化合物、异构体、或其药学上可接受的盐为活性成分或主要活性成分，辅以药学上可接受的辅料。在该组合物中，活性成分除了上述化合物、异构体、或其药学上可接受的盐以外，还可以包括其他抗hbv药物或核苷类抗hbv药物，例如拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦联合应用，另外还可以与干扰素联合应用等等。

本发明还提供的化合物、异构体，或其药学上可接受的盐在制备与乙型肝炎有关疾病的药物方面的应用，特别是在制备抗hbv药物方面的应用。

除非另外说明，在说明书和权利要求中使用的以下术语具有下面讨论的含义：

“烷基”表示1-20个碳原子的饱和的脂烃基，包括直链和支链基团(本申请书中提到的数字范围，例如“1-20”，是指该基团，此时为烷基，可以含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至包括20个碳原子)。含1-4个碳原子的烷基称为低级烷基。当低级烷基没有取代基时，称其为未取代的低级烷基。更优选的是，烷基是有1-6个碳原子的中等大小的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。最好是，烷基为有1-4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的。当是取代的烷基时，该取代基优选是一或多个，更优选1-3个，最优选1或2个取代基。

“卤素”表示氟、氯、溴或碘，优选为氟或氯。

“羟基”表示-oh基团。

“氰基”表示-cn基团。

“硝基”表示-no2基团。

“羧基”表示-cooh基团。

“卤代烷基”表示卤素取代的烷基，优选如上所定义的卤素取代的低级烷基，它被一个或多个相同或不同的卤原子取代，例如-ch2cl、-cf3、-ch2cf3、-ch2ccl3等。

“烷氧基”表示-o-(未取代的烷基)和-o-(未取代的环烷基)。代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。

“烷氨基”表示-nh-(烷基)、-n(烷基)2，其中这里的烷基可以为取代或非取代的烷基。代表性实例包括但不限于甲氨基、乙氨基、二甲氨基等。

“烷氨基烷氧基”表示烷氧基上的至少一个氢为烷氨基取代的基团，例如二甲氨基甲氧基、二甲氨基乙氧基、甲氨基乙氧基等。

“酯基”表示-c(o)o-烷基基团。

“药学上可接受的盐”表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括：

(1)与酸成盐，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等，有机酸包括乙酸、三氟乙酸、丙酸、丙烯酸、己酸、环戊烷丙酸、羟乙酸、丙酮酸、草酸、(d)或(l)苹果酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、肉桂酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、天冬氨酸、硬脂酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。

(2)存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生成的盐，金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、n-甲基葡糖胺、奎宁等。

“药物组合物”指将本发明中的化合物中的一个或多个或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药与别的化学成分，例如药学上可接受的载体，混合。药物组合物的目的是促进给药给动物的过程。

采用本发明的技术方案，优势如下:

本发明提供的一类喹唑啉酮类化合物，该类化合物不仅具有良好的抗hbv活性，能有效抑制hbvdna的复制，对拉米夫定及恩替卡韦耐药的hepg2a64细胞(突变位点：rtll80m+rtm204v+rttl84l)也有较强的抑制作用。本发明所提供喹唑啉酮类化合物、其异构体、或其药学上可接受的盐可应用在制备抗hbv药物中，具有优异的潜在应用前景。

附图说明

图1是etv、3tc和化合物i23、i24对hepg2a64hbvdna的抑制作用；

图中，自左边起依次为etv、3tc、i23和i24；以中国人民解放军302医院构建的拉米夫定、恩替卡韦联合耐药细胞hepg2a64(突变位点：rtll80m+rtm204v+rttl84l)为试验研究对象，测定活性化合物i23和i24对耐药细胞hbvdna复制的影响，判定这三个耐药突变位点对目标化合物的敏感性，评价目标化合物抗耐药hbv活性；抗hbv药物恩替卡韦(etv)和拉米夫定(3tc)为药物对照。

具体实施方式

为了进一步阐明本发明，下面给出一系列实施例，这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明具体描述，不应当理解为对本发明的限制。

实施例1

2-((5-乙酰基-2-甲氧苄基)硫代)-6-氟-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i1)

将2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯(1.69g,10mmol)和2-(异硫氰酸甲酯基)噻吩(1.84g,12mmol)和三乙胺(2ml)的乙醇(50ml)混合物加热回流4小时。冷却后将反应混合物抽滤，干燥，得到化合物6-氟-3-(噻吩-2-基甲基)-2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮。将6-氟-3-(噻吩-2-基甲基)-2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(0.44g，1.5mmol)和无水碳酸钾(1.24g,9mmol)的1.4-二氧六环(1.5ml)溶液混合，加3-(氯甲基)-4-甲氧基苯乙酮(0.3g,1.5mmol)回流10小时，加入5ml水终止反应，减压回收溶剂。将所得残余物溶于ch2cl2，用水洗涤有机层数次，无水硫酸钠干燥，乙醇重结晶，得到标题化合物(0.16g,17％)。

m.p.158.3-162.8℃；1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm:8.24(d,j＝2.0hz,1h,ar-h),8.00(s,1h,ar-h),7.89(dd,j＝8.4hz,2.4hz,1h,ar-h),7.84(dd,j＝8.4,3.2hz,1h,ar-h),7.68(dd,j＝8.8,4.8hz,1h,ar-h),7.44(m,1h,ar-h),7.20(m,1h,ar-h),6.91(m,2h,ar-h),5.42(s,2h,ch2),4.56(s,2h,ch2),3.96(s,3h,ch3),2.50(s,3h,ch3)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δppm:196.65,162.64,161.58,155.27,144.18,136.98,132.01,130.48,129.93,128.87,128.40,126.47,126.31,125.07,123.35,123.11,112.06,111.83,110.11,56.01,42.52,31.56,26.39。

实施例2

2-((5-乙酰基-2-甲氧苄基)硫代)-6-氯-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i2)

按实施例1的类似方法，将2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯(1.85g,10mmol)和2-(异硫氰酸甲酯基)噻吩(1.84g,12mmol)反应得到化合物6-氯-3-(噻吩-2-基甲基)-2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮。6-氯-3-(噻吩-2-基甲基)-2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(0.92g,3mmol)和3-(氯甲基)-4-甲氧基苯乙酮(0.59g,3mmol)反应得到标题化合物(0.23g,16％)。

m.p.170.3-173.6℃；1hnmr(400mhz,dmso)δppm:8.21(s,1h,ar-h),8.04(s,1h,ar-h),7.93(d,j＝8.8hz,1h,ar-h),7.88(d,j＝8.4hz,1h,ar-h),7.73(d,j＝8.4hz,1h,ar-h),7.44(d,j＝5.2hz,1h,ar-h),7.13-7.18(m,2h,ar-h),6.97(t,1h,ar-h),5.36(s,2h,ch2),4.55(s,2h,ch2),3.95(s,3h,ch3),2.48(s,3h,ch3)；¹³cnmr(100mhz,dmso)δppm:201.44,167.58,166.48,164.82,162.05,150.70,142.23,140.39,136.69,135.74,136.48,134.62,133.76,133.47,131.85,130.76,129.45,125.22,116.12,61.51,41.07,36.06,31.68。

实施例3

2-((5-乙酰基-2-甲氧苄基)硫代)-6-溴-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i3)

按实施例1的类似方法，将2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯(2.29g,10mmol)和2-(异硫氰酸甲酯基)噻吩(1.84g,12mmol)反应得到化合物6-溴-3-(噻吩-2-基甲基)-2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮。6-溴-3-(噻吩-2-基甲基)-2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(1.06g,3mmol)和3-(氯甲基)-4-甲氧基苯乙酮(0.59g,3mmol)反应得到标题化合物(0.23g,15％)。

m.p.143.3-150.6℃；1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm:8.33(d,j＝2.4hz,1h,ar-h),8.23(d,j＝2.0hz,1h,ar-h),8.00(s,1h,ar-h),7.88(dd,j＝8.8hz,2.0hz,1h,ar-h),7.78(dd,j＝8.4,2.0hz,1h,ar-h),7.55(d,j＝8.8hz,1h,ar-h),7.20(m,1h,ar-h),6.91(m,2h,ar-h),5.41(s,2h,ch2),4.55(s,2h,ch2),3.96(s,3h,ch3),2.50(s,3h,ch3)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δppm:196.64,162.65,161.57,160.53,156.63,146.23,137.80,136.87,132.02,130.51,129.93,129.68,128.91,127.96,126.41,124.94,120.84,119.04,110.12,56.01,42.55,31.61,26.40.

实施例4

2-((5-乙酰基-2-甲氧苄基)硫代)-6-碘-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i4)

按实施例1的类似方法，将2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯(2.77g,10mmol)和2-(异硫氰酸甲酯基)噻吩(1.84g,12mmol)反应得到化合物6-碘-3-(噻吩-2-基甲基)-2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮。6-碘-3-(噻吩-2-基甲基)-2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(1.20g,3mmol)和3-(氯甲基)-4-甲氧基苯乙酮(0.59g,3mmol)反应得到标题化合物(0.27g,16％)。

m.p.170.3-177.6℃；1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm:8.54(s,1h,ar-h),8.23(br,1h,ar-h),7.96(d,j＝8.4hz,1h,ar-h),7.89(d,j＝6.8hz,1h,ar-h),7.42(d,j＝8.8hz,1h,ar-h),7.20(br,2h,ar-h),6.90-6.93(m,2h,ar-h),5.41(s,2h,ch2),4.56(s,2h,ch2),3.96(s,3h,ch3),2.51(s,3h,ch3)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δppm:196.67,161.57,160.29,156.83,146.69,143.37,136.88,135.98,132.04,130.51,129.93,128.90,128.00,126.48,126.35,124.95,121.16,116.31,110.12,56.02,42.56,31.61,26.41.

实施例5

2-((5-乙酰基-2-甲氧苄基)硫代)-6-甲基-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i5)

按实施例1的类似方法，将2-氨基-5-甲基苯甲酸甲酯(1.65g,10mmol)和2-(异硫氰酸甲酯基)噻吩(1.84g,12mmol)反应得到化合物6-甲基-3-(噻吩-2-基甲基)-2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮。6-甲基-3-(噻吩-2-基甲基)-2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(0.86g,3mmol)和3-(氯甲基)-4-甲氧基苯乙酮(0.59g,3mmol)反应得到标题化合物(0.26g,6％)。

m.p.218.5-220.0℃；1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm:8.20(d,j＝2.4hz,1h,ar-h),7.91(dd,j＝8.8,2.4hz,1h,ar-h),7.57(d,j＝8.8hz,1h,ar-h),7.38-7.40(m,2h,ar-h),7.28(dd,j＝8.8hz,3.2hz,1h,ar-h),7.15(dd,j＝7.6hz,1.2hz,1h,ar-h),7.12(d,j＝8.8hz,1h,ar-h),6.94(dd,j＝4.8hz,3.2hz,1h,ar-h),5.35(s,2h,ch2),4.51(s,2h,ch2),3.95(s,3h,ch3),2.48(s,3h,ch3)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δppm:196.52,161.67,160.87,156.18,152.37,140.79,138.01,131.85,130.77,129.78,128.67,128.09,126.93,126.89,125.05,124.82,120.21,111.18,109.77,55.31,49.15,31.23,26.86.

实施例6

2-((5-乙酰基-2-甲氧苄基)硫代)-6-羟基-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i6)

按实施例1的类似方法，将2-氨基-5-羟基苯甲酸甲酯(1.67g,10mmol)和2-(异硫氰酸甲酯基)噻吩(1.84g,12mmol)反应得到化合物6-羟基-3-(噻吩-2-基甲基)-2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮。6-羟基-3-(噻吩-2-基甲基)-2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(0.87g,3mmol)和3-(氯甲基)-4-甲氧基苯乙酮(0.59g,3mmol)反应得到标题化合物(0.16g,12％)。

m.p.218.5-220.0℃；1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm:8.20(d,j＝2.4hz,1h,ar-h),7.91(dd,j＝8.8,2.4hz,1h,ar-h),7.57(d,j＝8.8hz,1h,ar-h),7.38-7.40(m,2h,ar-h),7.28(dd,j＝8.8hz,3.2hz,1h,ar-h),7.15(dd,j＝7.6hz,1.2hz,1h,ar-h),7.12(d,j＝8.8hz,1h,ar-h),6.94(dd,j＝4.8hz,3.2hz,1h,ar-h),5.35(s,2h,ch2),4.51(s,2h,ch2),3.95(s,3h,ch3),2.48(s,3h,ch3)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δppm:196.52,161.67,160.87,156.18,152.37,140.79,138.01,131.85,130.77,129.78,128.67,128.09,126.93,126.89,125.05,124.82,120.21,111.18,109.77,55.31,49.15,31.23,26.86.

实施例7

2-((5-乙酰基-2-甲氧苄基)硫代)-6-(2-(二甲氨基)乙氧基)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i7)

将2-((5-乙酰基-2-甲氧苄基)硫代)-6-羟基-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(2.26g,5mmol)、二甲氨基氯乙烷盐酸盐(0.86g,6mmol)和k2co3(4.1g,30mmol)于30ml1,4-二氧六环中，回流反应3h，减压回收溶剂后加入乙酸乙酯溶解，水洗涤两遍，饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，减压蒸去乙酸乙酯，残留物经硅胶柱层析得到标题化合物(0.26g,10％)。

m.p.70.2-72.8℃；1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm:8.23(d,j＝2.4hz,1h,ar-h),7.89(dd,j＝8.8hz,2.4hz,1h,ar-h),7.61(d,j＝9.2hz,1h,ar-h),7.57(d,j＝2.8hz,1h,ar-h),7.35(dd,j＝8.8hz,2.8hz,1h,ar-h),7.18-7.25(m,2h,ar-h),6.88-6.92(m,2h,ar-h),5.41(s,2h,ch2),4.54(s,2h,ch2),4.32(t,2h,och2),3.95(s,3h,ch3),3.09(t,2h,nch2),2.59(s,6h,ch3),2.49(s,3h,ch3)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δppm:196.77,161.58,161.53,155.96,153.68,142.72,137.23,132.06,130.36,129.87,128.77,127.97,126.45,126.25,125.20,125.00,120.06,110.12,107.58,64.71,57.13,56.01,44.67(2c),42.52,31.41,26.46.

实施例8

2-((5-乙酰基-2-甲氧苄基)硫代)-6-(2-(二乙氨基)乙氧基)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i8)

按实施例7的类似方法，将2-((5-乙酰基-2-甲氧苄基)硫代)-6-羟基-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(2.26g,5mmol)和二乙氨基氯乙烷盐酸盐(1.03g,6mmol)反应得到标题化合物(0.25g,9％)。

1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm:8.24(d,j＝2.4hz,1h,ar-h),7.91(dd,j＝8.4hz,2.0hz,1h,ar-h),7.61(m,2h,ar-h),7.34(dd,j＝8.4hz,3.2hz,1h,ar-h),7.18-7.22(m,2h,ar-h),6.89-6.93(m,2h,ar-h),5.42(s,2h,ch2),4.55(s,2h,ch2),4.16(t,2h,och2),3.96(s,3h,ch3),2.94(t,2h,nch2),2.65-2.70(m,4h,n(ch2ch3)2),2.50(s,3h,ch3),1.09(t,6h,n(ch2ch3)2)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δppm:196.76,162.64,161.66,161.57,156.86,153.18,142.34,137.35,132.09,130.30,129.89,128.73,127.69,126.43,126.21,125.28,120.07,110.13,107.25,66.70,56.00,51.45,47.83(2c),42.50,31.37,26.46,11.72(2c).

实施例9

6-氟-2-((2-甲氧苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i9)

按实施例1的类似方法，将2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯(1.08g,6.4mmol)和2-(异硫氰酸甲酯基)噻吩(1g,6.4mmol)反应得到化合物6-氟-3-(噻吩-2-基甲基)-2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮。6-氟-3-(噻吩-2-基甲基)-2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(2.25g,7mmol)和2-甲氧基氯化苄(1.2g,7mmol)反应得到标题化合物(0.566g,23％)。

m.p.116.1-122.8℃；1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm:7.86(dd,j＝8.4hz,2.8hz,1h,ar-h),7.61(dd,j＝8.8hz,4.8hz,1h,ar-h),7.49(d,j＝7.2hz,1h,ar-h),7.39-7.44(m,1h,ar-h),7.18-7.29(m,3h,ar-h),6.87-6.92(m,3h,ar-h),5.43(s,2h,ch2),4.57(s,2h,ch2),3.89(s,3h,ch3)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δppm:157.82,155.78,144.28,137.06,131.16,129.35,128.93,128.49,128.40,126.46,126.32,124.48,123.19,122.95,120.53,112.05,111.81,110.68,55.63,42.53,31.89.

实施例10

6-氯-2-((2-甲氧苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i10)

按实施例1的类似方法，将2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯(1.18g,6.4mmol)和2-(异硫氰酸甲酯基)噻吩(1g,6.4mmol)反应得到化合物6-氯-3-(噻吩-2-基甲基)-2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(0.894g,45％)，6-氯-3-(噻吩-2-基甲基)-2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(0.894g,3mmol)和2-甲氧基氯化苄(0.455g,3mmol)反应得到标题化合物(0.742g,25％)。

m.p.114.8-122.9℃；1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm:8.18(d,j＝2.4hz,1h,ar-h),7.61(dd,j＝8.8hz,2.4hz,1h,ar-h),7.54(d,j＝8.8hz,1h,ar-h),7.47(d,j＝8.0hz,1h,ar-h),7.28(d,j＝6.4hz,1h,ar-h),7.19-7.22(m,2h,ar-h),6.87-6.91(m,3h,ar-h),5.42(s,2h,ch2),4.57(s,2h,ch2),3.89(s,3h,ch3)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δppm:156.01,153.05,152.20,141.24,132.20,130.17,126.48,126.43,124.64,124.22,123.06,121.71,121.62,119.60,115.78,115.68,105.91,105.52,50.88,37.79,27.19.

实施例11

6-溴-2-((2-甲氧苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i11)

按实施例1的类似方法，将2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯(1.47g,6.4mmol)和2-(异硫氰酸甲酯基)噻吩(1.0g,6.4mmol)反应得到化合物6-溴-3-(噻吩-2-基甲基)-2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(1.12g,5％)，6-溴-3-(噻吩-2-基甲基)-2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(0.11g,0.48mmol)和2-甲氧基氯化苄(0.07g,0.48mmol)反应得到标题化合物(0.117g,25％)。

m.p.134.2-139.3℃；1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm:8.35(dd,j＝6.8hz,2.8hz,1h,ar-h),7.75(dd,j＝8.4hz,2.0hz,1h,ar-h),7.47-7.49(m,2h,ar-h),7.20-7.30(m,3h,ar-h),6.87-6.93(m,3h,ar-h),5.42(s,2h,ch2),4.57(s,2h,ch2),3.89(s,3h,ch3)；¹³cnmr(100mhz,dmso)δppm:159.91,157.94,157.66,146.20,138.25,137.47,131.52,129.91,129.03,128.91(2c),127.19,127.08,123.96,120.79,120.77,118.68,111.58,56.13,42.94,31.90.

实施例12

6-碘-2-((2-甲氧苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i12)

按实施例1的类似方法，将2-氨基-5-碘苯甲酸甲酯(1.77g,6.4mmol)和2-(异硫氰酸甲酯基)噻吩(0.9g,6.4mmol)反应得到化合物6-碘-3-(噻吩-2-基甲基)-2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(0.277g,11％)。6-碘-3-(噻吩-2-基甲基)-2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(0.25g,0.64mmol)和2-甲氧基氯化苄(0.1g,0.64mmol)反应得到标题化合物(0.21g,7％)。

m.p.126.6-131.7℃；1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm:8.55(s,1h,ar-h),7.93(d,j＝8.0hz,1h,ar-h),7.48(d,j＝8.0hz,2h,ar-h),7.35(d,j＝8.0hz,1h,ar-h),7.28(d,j＝8.0hz,1h,ar-h),7.20-7.22(m,2h,ar-h),6.87-6.92(m,3h,ar-h),5.42(s,2h,ch2),4.58(s,2h,ch2),3.89(s,3h,ch3)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δppm:160.31,157.82,157.40,146.73,143.19,136.95,135.95,131.19,129.40,128.98,128.03,126.46,126.38,124.35,121.14,120.55,110.68,89.46,55.64,42.56,31.99.

实施例13

2-((2-甲氧苄基)硫代)-6-甲基-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i13)

按实施例1的类似方法，将2-氨基-5-甲基苯甲酸甲酯(1.05g,6.4mmol)和2-(异硫氰酸甲酯基)噻吩(1g,6.4mmol)反应得到化合物6-甲基-3-(噻吩-2-基甲基)-2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(1.077g,47％)，6-甲基-3-(噻吩-2-基甲基)-2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(1.05g,3.64mmol)和2-甲氧基氯化苄(0.57g,3.64mmol)反应得到标题化合物(1.01g,32％)。

m.p.108.1-110.2℃；1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm:8.02(s,1h,ar-h),7.50-7.56(m,3h,ar-h),7.27(d,j＝8.0hz,1h,ar-h),7.18-7.22(m,2h,ar-h),6.86-6.90(m,3h,ar-h),5.44(s,2h,ch2),4.61(s,2h,ch2),3.88(s,3h,ch3)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δppm:161.76,157.82,155.42,145.47,137.48,136.00,135.86,131.22,129.26,128.72,126.67,126.39,126.18,125.91,124.74,120.54,119.17,110.65,55.63,42.43,31.85,21.34.

实施例14

6-羟基-2-((2-甲氧苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i14)

按实施例1的类似方法，将2-氨基-5-羟基苯甲酸甲酯(1.67g,10mmol)和2-(异硫氰酸甲酯基)噻吩(1.5g,10mmol)反应得到化合物6-羟基-3-(噻吩-2-基甲基)-2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮。6-甲基-3-(噻吩-2-基甲基)-2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(1.45g,5mmol)和2-甲氧基氯化苄(0.78g,5mmol)反应得到标题化合物(0.57g,28％)。

1hnmr(400mhz,dmso)δppm:7.50(d,j＝8.8hz,1h,ar-h),7.50(dd,j＝7.2hz,1.6hz,1h,ar-h),7.37-7.38(m,2h,ar-h),7.21-7.27(m,2h,ar-h),7.10(d,j＝1.6hz,1h,ar-h),6.99(d,j＝8.1hz,1h,ar-h),6.82-6.91(m,3h,ar-h),5.30(s,2h,ch2),4.44(s,2h,ch2),3.79(s,3h,ch3)；¹³cnmr(100mhz,dmso)δppm:160.90,157.93,156.27,152.70,140.81,138.14,131.40,129.76,128.68,128.19,127.03,126.95,124.94,124.41,120.78,120.17,111.59,109.79,55.45,42.65,31.56.

实施例15

6-(2-(二甲氨基)乙氧基)-2-((2-甲氧苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i15)

按实施例7的类似方法，将6-羟基-2-((2-甲氧苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i14)(2.05g,5mmol)和二甲氨基氯乙烷盐酸盐(0.86g,6mmol)反应得到标题化合物(0.60g,25％)。

m.p.82.5-83.2℃；1hnmr(400mhz,dmso)δppm:7.57(d,j＝8.8hz,1h,ar-h),7.45-7.47(m,2h,ar-h),7.38-7.41(m,2h,ar-h),7.22-7.26(m,1h,ar-h),7.11(d,j＝3.2hz,1h,ar-h),6.99(d,j＝8.0hz,1h,ar-h),6.91(dd,j＝5.2hz,3.6hz,1h,ar-h),6.84(t,1h,ar-h),5.33(s,2h,ch2),4.45(s,2h,ch2),4.15(t,2h,och2),3.80(s,3h,ch3),2.69(t,2h,nch2),2.24(s,6h,ch3)；¹³cnmr(100mhz,dmso)δppm:160.87,157.94,156.90,153.97,142.04,137.94,131.46,129.82,128.82,128.32,127.05(2c),125.34,124.30,120.79,119.92,111.60,107.65,66.59,57.90,56.13,45.85(2c),42.77,31.64.

实施例16

6-(2-(二乙氨基)乙氧基)-2-((2-甲氧苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i16)

按实施例7的类似方法，将6-羟基-2-((2-甲氧苄基)硫代)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i14)(2.05g,5mmol)和二乙氨基氯乙烷盐酸盐(1.03g,6mmol)反应得到标题化合物(0.64g,25％)。

1hnmr(400mhz,dmso)δppm:7.57(d,j＝8.8hz,1h,ar-h),7.45-7.47(m,2h,ar-h),7.37-7.39(m,2h,ar-h),7.24(t,1h,ar-h),7.11(d,j＝2.4hz,1h,ar-h),6.99(d,j＝8.0hz,1h,ar-h),6.91(dd,j＝5.2hz,3.6hz,1h,ar-h),6.85(t,1h,ar-h),5.33(s,2h,ch2),4.45(s,2h,ch2),4.10(t,2h,och2),3.80(s,3h,ch3),2.80(t,2h,nch2),2.55(m,4h,n(ch2ch3)2),0.95(t,6h,n(ch2ch3)2)；¹³cnmr(100mhz,dmso)δppm:162.85,160.87,157.93,156.97,153.94,141.99,137.93,131.46,129.83,128.82,128.32,127.06,125.32,124.28,120.79,119.91,111.59,107.66,56.13,55.45,51.61,47.52(2c),42.77,31.64,12.25(2c).

实施例17

2-(苄硫基)-6-氟-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i17)

按实施例1的类似方法，将2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯(0.42g,2.5mmol)和2-(异硫氰酸甲酯基)噻吩(0.4g,3mmol)反应得到化合物6-氟-3-(噻吩-2-基甲基)-2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮。6-氟-3-(噻吩-2-基甲基)-2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(0.271g,0.93mmol)和溴化苄(0.16ml,0.93mmol)反应得到标题化合物(81mg,8％)。

m.p.157.2-167.1℃；1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm:7.87(dd,j＝8.4hz,2.8hz,1h,ar-h),7.58(dd,j＝8.8hz,4.8hz,1h,ar-h),7.47(d,j＝6.8hz,2h,ar-h),7.28-7.47(m,4h,ar-h),7.21-7.25(m,2h,ar-h),6.92(t,1h,ar-h),5.45(s,2h,ch2),4.55(s,2h,ch2)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δppm:160.46,155.81,144.21,137.59,137.06,129.96(2c),129.44,129.36,128.99(3c),127.99,127.19,127.13,124.17,123.93,111.80,43.00,36.30.

实施例18

2-(苄硫基)-6-氯-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i18)

按实施例1的类似方法，将2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯(1.18g,6.4mmol)和2-(异硫氰酸甲酯基)噻吩(1g,6.4mmol)反应得到化合物6-氯-3-(噻吩-2-基甲基)-2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮。6-氯-3-(噻吩-2-基甲基)-2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(0.894g,3mmol)和溴化苄(0.45ml,3mmol)反应得到标题化合物(0.5g,18％)。

m.p.139.6-145.5℃；1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm:8.20(d,j＝2.0hz,1h,ar-h),7.62(dd,j＝8.8hz,2.4hz,1h,ar-h),7.52(d,j＝8.8hz,1h,ar-h),7.46(d,j＝7.2hz,2h,ar-h),7.28-7.35(m,3h,ar-h),7.22(d,j＝4.4hz,2h,ar-h),6.92(t,1h,ar-h),5.45(s,2h,ch2),4.55(s,2h,ch2)；¹³cnmr(100mhz,dmso)δppm:160.09,157.10,145.93,137.49,136.96,135.64,130.74,129.97(2c),129.00(3c),128.81,128.02,127.22,127.14,125.99,120.48,43.06,36.36.

实施例19

2-(苄硫基)-6-溴-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i19)

按实施例1的类似方法，将2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯(1g,6mmol)和2-(异硫氰酸甲酯基)噻吩(0.8g,6mmol)反应得到化合物6-溴-3-(噻吩-2-基甲基)-2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮。6-溴-3-(噻吩-2-基甲基)-2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(1.212g,3.4mmol)和溴化苄(0.58ml,3.4mmol)反应得到标题化合物(0.43g,16％)。

m.p.145.3-147.6℃；1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm:8.35(d,j＝2.0hz,1h,ar-h),7.76(dd,j＝8.0hz,2.0hz,1h,ar-h),7.45(d,j＝6.8hz,3h,ar-h),7.21-7.34(m,5h,ar-h),6.92(t,1h,ar-h),5.44(s,2h,ch2),4.54(s,2h,ch2)；¹³cnmr(100mhz,dmso)δppm:159.95,157.22,146.18,138.34,137.48,136.94,129.98(2c),129.08,129.00(3c),128.95,128.02,127.22,127.14,120.85,118.80,43.07,36.37.

实施例20

2-(苄硫基)-6-碘-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i20)

按实施例1的类似方法，将2-氨基-5-碘苯甲酸甲酯(0.55g,2mmol)和2-(异硫氰酸甲酯基)噻吩(0.4g,3mmol)反应得到化合物6-碘-3-(噻吩-2-基甲基)-2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮。6-碘-3-(噻吩-2-基甲基)-2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(0.374g,0.9mmol)和溴化苄(0.16ml,0.9mmol)反应得到标题化合物(0.123g,13％)。

m.p.144.6-145.2℃；1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm:8.56(d,j＝1.6hz,1h,ar-h),7.93(dd,j＝8.4hz,2.0hz,1h,ar-h),7.45(d,j＝6.8hz,2h,ar-h),7.27-7.34(m,4h,ar-h),7.20-7.22(m,2h,ar-h),6.91(t,1h,ar-h),5.43(s,2h,ch2),4.54(s,2h,ch2)；¹³cnmr(100mhz,dmso)δppm:159.73,157.17,146.44,143.80,137.51,136.93,135.20,129.98(2c),129.00(3c),128.71,128.02,127.22,127.13,121.06,91.27,43.03,36.37.

实施例21

2-(苄硫基)-6-甲基-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i21)

按实施例1的类似方法，将2-氨基-5-甲基苯甲酸甲酯(0.33g,2mmol)和2-(异硫氰酸甲酯基)噻吩(0.4g,3mmol)反应得到化合物6-甲基-3-(噻吩-2-基甲基)-2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮。6-甲基-3-(噻吩-2-基甲基)-2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(0.213g,0.74mmol)和溴化苄(0.12ml,0.74mmol)反应得到标题化合物(0.143g,18％)。

m.p.151.9-152.7；1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm:8.04(s,1h,ar-h),7.46-7.50(m,4h,ar-h),7.21-7.33(m,5h,ar-h),6.91(br,1h,ar-h),5.46(s,2h,ch2),4.56(s,2h,ch2),2.45(s,3h,ch3)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δppm:161.73,154.54,145.53,137.44,136.43,136.03(2c),129.53(2c),128.74(3c),127.75,126.61,126.48,126.27,126.03,119.31,42.52,36.97,21.37.

实施例22

2-(苄硫基)-6-羟基-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i22)

按实施例1的类似方法，将2-氨基-5-羟基苯甲酸甲酯(1.67g,10mmol)和2-(异硫氰酸甲酯基)噻吩(1.5g,10mmol)反应得到化合物6-羟基-3-(噻吩-2-基甲基)-2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮。6-羟基-3-(噻吩-2-基甲基)-2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮(2.9g,10mmol)和溴化苄(1.18ml,10mmol)反应得到标题化合物(0.57g,15％)。

1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm:10.01(s,1h,oh),7.45-7.47(m,3h,ar-h),7.39(dd,j＝5.2hz,1.2hz,1h,ar-h),7.35(d,j＝3.6hz,1h,ar-h),7.19-7.30(m,4h,ar-h),7.12(d,j＝3.6hz,1h,ar-h),6.92(dd,j＝5.2hz,3.6hz,1h,ar-h),5.33(s,2h,ch2),4.48(s,2h,ch2)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δppm:160.88,156.22,152.29,140.79,138.10,137.29,129.92(2c),128.96(2c),128.72,128.26,127.91,127.08,127.04,124.92,120.23,109.75,42.76,36.16.

实施例23

2-(苄硫基)-6-(2-(二甲氨基)乙氧基)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i23)

按实施例7的类似方法，将2-(苄硫基)-6-羟基-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i22)(1.9g,5mmol)和二甲氨基氯乙烷盐酸盐(0.86g,6mmol)反应得到标题化合物(0.29g,13％)。

m.p.75.8-77.2℃；1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm:7.55(d,j＝8.8hz,1h,ar-h),7.45-7.47(m,3h,ar-h),7.37-7.40(m,2h,ar-h),7.25-7.30(m,2h,ar-h),7.19-7.23(m,1h,ar-h),7.13(dd,j＝3.6hz,1.2hz,1h,ar-h),6.92(dd,j＝5.2hz,3.2hz,1h,ar-h),5.35(s,2h,ch2),4.50(s,2h,ch2),4.14(t,2h,och2),2.67(t,2h,nch2),2.20(s,6h,ch3)；¹³cnmr(100mhz,dmso)δppm:160.87,156.98,153.48,141.96,137.91,137.22,129.95(2c),128.97(2c),128.83,128.32,127.94,127.10(2c),125.38,119.97,107.63,66.65,57.90,45.89(2c),42.87,36.20.

实施例24

2-(苄硫基)-6-(2-(二乙氨基)乙氧基)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i24)

按实施例7的类似方法，将2-(苄硫基)-6-羟基-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i22)(1.9g,5mmol)和二乙氨基氯乙烷盐酸盐(1.03g,6mmol)反应得到标题化合物(0.31g,13％)。

m.p.108.8-110.2℃；1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm:7.55(d,j＝8.8hz,1h,ar-h),7.45-7.48(m,3h,ar-h),7.36-7.40(m,2h,ar-h),7.26-7.30(m,2h,ar-h),7.20-7.24(m,1h,ar-h),7.13(d,j＝2.4hz,1h,ar-h),6.92(dd,j＝5.2hz,3.6hz,1h,ar-h),5.35(s,2h,ch2),4.50(s,2h,ch2),4.08(t,2h,och2),2.76(t,2h,nch2),2.49-2.54(m,4h,n(ch2ch3)2),0.94(t,6h,ch3)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δppm:165.63,161.84,158.19,146.67,142.68,141.97,134.70(2c),133.73(2c),133.59,133.06,132.70,131.85(2c),130.09,124.74,112.40,72.20,56.42,52.27(2c),47.62,40.97,17.17(2c).

实施例25

6-氟-2-(2-甲氧基苯乙基)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i25)

2-氨基-5-氟-苯甲酸甲酯(1.69g,10mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，加入3-(2-甲氧基苯基)丙酸(1.80g,10mmol)，搅拌溶解，冰水浴冷却至0℃。再加入n-甲基吗啉(2.7ml,24mmol)，缓慢滴加氯甲酸异丁酯(1.5ml,12mmol)，搅拌反应2小时后，加入1ml水中止反应，用二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压去除溶剂得到化合物5-氟-2-[3-(2-甲氧基苯基)丙酰氨基]苯甲酸甲酯。用甲醇5ml溶解后，加入5n氢氧化钠，回流半小时，冷确至室温后加入6n浓盐酸至大量淡黄色固体析出，过滤析出固体，固体用水多次洗涤后烘干得5-氟-2-[3-(2-甲氧基苯基)丙酰氨基]苯甲酸。5-氟-2-[3-(2-甲氧基苯基)丙酰氨基]苯甲酸(1.44g,5mmol)溶解于5ml甲苯，氮气保护下加入噻吩-2-甲胺(0.56g,5mmol)，再加入三氯化磷(0.05ml,0.4mmol)回流反应4小时，加入20％碳酸钠溶液10ml终止反应。用二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压去除溶剂得到的固体经硅胶柱层析得到白色标题化合物(0.47g,24％)。

m.p.110.9-116.1℃；1hnmr(400mhz,dmso)δppm:7.82(dd,j＝8.0,2.8hz,1h,ar-h),7.65-7.72(m,2h,ar-h),7.42(dd,j＝4.8,1.2hz,1h,ar-h),7.15-7.20(m,2h,ar-h),7.04(d,j＝3.2hz,1h,ar-h),6.91-6.96(m,2h,ar-h),6.81-6.85(t,,.1h,ar-h),5.47(s,2h,ch2),3.71(s,3h,ch3),3.15(t,2h,ch2),3.02(t,2h,ch2)；¹³cnmr(100mhz,dmso)δppm:161.69,161.16,159.26,157.73,156.32,144.27,139.16,130.50,128.79,128.24,127.46,127.38,126.78,123.81,123.57,120.88,111.53,111.11,55.73,42.03,34.39,28.00.

实施例26

6-氯-2-(2-甲氧基苯乙基)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i26)

按实施例25的类似方法，使用2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯(0.93g,5mmol)、3-(2-甲氧基苯基)丙酸(0.90g,5mmol)、5n氢氧化钠反应得到2-[3-(2-甲氧基苯基)丙酰氨基]-5-氯苯甲酸。2-[3-(2-甲氧基苯基)丙酰氨基]-5-氯苯甲酸(1.52g,5mmol)、噻吩-2-甲胺(0.48g,5mmol)反应得到标题化合物(0.59g,29％)。

1hnmr(400mhz,dmso)δppm:8.08(d,j＝2.8hz,1h,ar-h),7.83(dd,j＝8.8hz,2.8hz,1h,ar-h),7.66(d,j＝8.4hz,1h,ar-h),7.42(dd,j＝4.8hz,2.8hz,1h,ar-h),7.15-7.20(m,2h,ar-h),7.04(dd,j＝3.6hz,1.2hz,1h,ar-h),6.91-6.96(m,1h,ar-h),6.83(t,1h,ar-h),5.46(s,2h,ch2),3.71(s,3h,ch3),3.13(t,2h,ch2),3.00(t,2h,ch2)；¹³cnmr(100mhz,dmso)δppm:160.81,157.70,157.49,146.05,139.04,135.31,131.37,130.52,129.76,128.71,128.27,127.63,127.33,126.86,125.82,121.60,120.87,111.08,55.72,42.07,34.46,27.96.

实施例27

6-碘-2-(2-甲氧基苯乙基)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i27)

按实施例25的类似方法，使用2-氨基-5-碘-苯甲酸甲酯(2.77g,10mmol)、3-(2-甲氧基苯基)丙酸(1.80g,10mmol)、5n氢氧化钠反应得到5-碘-2-[3-(2-甲氧基苯基)丙酰氨基]苯甲酸。5-碘-2-[3-(2-甲氧基苯基)丙酰氨基]苯甲酸(2.00g,5mmol)、噻吩-2-甲胺(0.56g,5mmol)反应得到白色标题化合物(0.65g,26％)。

m.p.102.1-109.0℃；1hnmr(400mhz,dmso)δppm:8.40(d,j＝2.0hz,1h,ar-h),8.08(dd,j＝8.8hz,2.4hz,1h,ar-h),7.40-7.42(m,2h,ar-h),7.14-7.19(m,2h,ar-h),7.03(dd,j＝3.6hz,1.2hz,1h,ar-h),6.93-6.95(m,2h,ar-h),6.83(t,1h,ar-h),5.45(s,2h,ch2),3.71(s,3h,ch3),3.12(t,2h,ch2),2.99(t,2h,ch2)；¹³cnmr(100mhz,dmso)δppm:160.47,157.72,157.67,146.60,143.49,139.10,135.10,130.50,129.66,128.74,128.25,127.46,127.33,126.80,122.20,120.87,111.11,92.05,55.74,42.07,34.54,27.93.

实施例28

6-甲基-2-(2-甲氧基苯乙基)-3-(噻吩-2-亚甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(i28)

按实施例25的类似方法，使用2-氨基-5-甲基苯甲酸甲酯(1.65g,10mmol)、3-(2-甲氧基苯基)丙酸(1.80g,10mmol)、5n氢氧化钠反应得到2-[3-(2-甲氧基苯基)丙酰氨基]-5-甲基苯甲酸。2-[3-(2-甲氧基苯基)丙酰氨基]-5-甲基苯甲酸(1.44g,5mmol)、噻吩-2-甲胺(0.56g,5mmol)反应得到标题化合物(0.27g,14％)。

m.p.106.1-111.2℃；1hnmr(400mhz,dmso)δppm:7.93(s,1h,ar-h),7.63(d,j＝8.0hz,1h,ar-h),7.54(d,j＝8.4hz,1h,ar-h),7.41(d,j＝5.2hz,1h,ar-h),7.15-7.20(m,2h,ar-h),7.01(br,1h,ar-h),6.92-6.95(m,2h,ar-h),6.83(t,1h,ar-h),5.46(s,2h,ch2),3.72(s,3h,ch3),3.11(t,2h,ch2),2.99(t,2h,ch2)；¹³cnmr(100mhz,dmso)δppm:161.65,157.71,155.92,145.37,139.55,136.84,136.45,130.50,128.87,128.22,127.28(3c),126.72,126.19,120.87,120.12,111.07,55.71,41.79,34.41,28.08,21.34。

以下是本发明的代表化合物的部分药理试验及结果：

1、mtt实验

mtt实验研究化合物的体外细胞毒性。实验方法如下：取处于指数生长期状态良好的hepg22.2.15细胞一瓶，制成每毫升含5×10⁴～7×10⁴个细胞的悬液。取细胞悬液接种于96孔板上，每孔160μl，置恒温co2培养箱中培养24小时。换液，加入不同浓度的受试化合物200μl(化合物用dmso溶解后用培养液稀释)，继续培养72小时。将5mg/mlmtt20μl加入96孔板中，培养箱中反应6小时。弃上清，沉淀用200μldmso溶解完全，用酶标仪检测各吸光度，观察化合物对2.2.15细胞生长抑制情况。选择抗hbv药物拉米夫定(3tc)作为阳性对照。实验结果如表1所示。

细胞抑制率＝(阴性对照组od值－受试物组od值)/阴性对照组od值×100％。

表1本发明代表化合物对hepg22.2.15细胞的毒性(tc50,μm)

结果表明，除化合物i1、i2、i4、i7、i8、i15、i16、i23和i24外，大部分化合物的tc50大于100μm，细胞毒性较小，具有较高的安全性。

2、抗hbvdna活性

根据化合物对hepg22.2.15细胞毒性的结果，分别取各化合物的无毒浓度作为高剂量组，并设中、低剂量组，用含2％fbs的dmem配制成药液，另设抗hbv药物拉米夫定(3tc)阳性对照组和病毒对照组，分别加入96孔细胞培养板中，0.2ml/孔，每浓度3孔。每3天换液一次，第6天收集细胞上清液，细胞用0.5％np-40裂解。细胞裂解液用dnaextractionsoln1.0提取液提取细胞总dna，rt-pcr法检测细胞中hbvdna的载量。实验结果如表2所示。

表2本发明代表化合物对hepg22.2.15细胞hbvdna复制的抑制活性

表2表明此类化合物对hbvdna复制具有一定的抑制活性，化合物i23和i24抑制率分别为83.28％和98.42％，具有较好的抗hbv活性，其中化合物i24抑制率高于对照药物拉米夫定，效果显著，具有进一步研究开发的价值。

3、抗耐药hbv活性

以中国人民解放军302医院构建的拉米夫定、恩替卡韦联合耐药细胞hepg2a64(突变位点：rtll80m+rtm204v+rttl84l)为试验研究对象，测定活性化合物i23和i24对耐药细胞hbvdna复制的影响，判定这三个耐药突变位点对目标化合物的敏感性，评价目标化合物抗耐药hbv活性。

根据化合物对hepg2a64细胞毒性的结果，分别取化合物0.001、0.01、0.1、1、10μmol/l5个浓度，用含2％fbs的dmem配制成药液，另设拉米夫定(3tc)和恩替卡韦(etv)阳性对照组和病毒对照组，分别加入96孔细胞培养板中，0.2ml/孔，每浓度3孔。每3天换液一次，第6天收集细胞上清液，细胞用0.5％np-40裂解。细胞裂解液用dnaextractionsoln1.0提取液提取细胞总dna，rt-pcr法检测细胞中hbvdna的载量。实验结果如图1所示。

实验结果表明化合物i23和i24在浓度4μm时能够有效抑制hepg2a64细胞hbvdna的复制，抑制率分别为80.91％和93.99％，对比hepg22.2.15细胞的抑制率81.95％、96.09％，可认为化合物i23和i24未产生耐药。而阳性对照拉米夫定(lamivudine,3tc)和恩替卡韦(entecavir,etv)对耐药病毒的抑制作用却并不理想，拉米夫定(100μm)和恩替卡韦(10μm)对hepg2a64细胞hbvdna复制的抑制率分别为22.58％和17.73％(hepg22.2.15细胞的抑制率分别为90.67％和98.07％)。