本发明属于医药化学领域，涉及一种吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂极其制备方法和用途。
背景技术：
：恶性肿瘤是目前威胁人类健康和生命的主要疾病之一，根据国家卫生和计划生育委员会统计数据显示，我国大陆肿瘤发生率约为235/10万，死亡率约为144.3/10万。由于恶性肿瘤的无限制生长于浸润、转移，现今临床采用的三大常规治疗方法(手术、放疗和化疗)无法完全切除或彻底杀灭肿瘤细胞，因此常出现肿瘤转移或复发。肿瘤生物治疗是应用现代生物技术及其相关产品进行肿瘤防治的新疗法，因其安全、有效、不良反应低等特点，成为继手术、放疗、化疗之后肿瘤治疗的第四种模式，其通过调动宿主的天然防御机制或给予天然产生的靶向性很强的物质来获得抗肿瘤的效应。吲哚胺-2,3-双加氧酶(indoleamine2,3-dioxygenase,ido)是一种含铁血红素单体蛋白，由403个氨基酸残基组成，包括两个折叠的α-螺旋结构域，大结构域包含催化口袋，底物可在催化口袋内与ido发生疏水等作用。ido是肝脏以外唯一可催化色氨酸代谢，使其沿犬尿氨酸途径分解生成包含喹啉酸在内的一系列代谢产物的限速酶。催化色氨酸代谢的另一类酶为色氨酸-2,3-双加氧酶，其与ido有相似的血红素活性位点，但两者仅有约10％的氨基酸序列相同。人体内约有95％的游离l-色氨酸可按犬尿氨酸途径代谢，并产生多种就有生物活性的代谢产物，包括犬尿氨酸、犬尿酸、3-羟基犬尿氨酸、3-羟基邻氨苯甲酸、吡啶甲酸、喹啉酸以及氧化辅酶a等。ido在正常状态下表达水平较低，在炎症或感染过程中表达显著增加，此外脂多糖及细胞因子等均可诱导ido的表达。体外研究发现，除犬尿氨酸外，色氨酸的中间代谢产物3-羟基邻氨苯甲酸和喹啉酸也可在体外诱导小鼠胸腺细胞的t淋巴细胞凋亡。肿瘤细胞可通过消耗局部色氨酸，产生代谢产物诱导局部免疫，同时肿瘤局部浸润性t淋巴细胞水平明显下降。简而言之，ido可通过以下几种途径抑制肿瘤的局部免疫：①色氨酸耗竭机制：通过使ido过渡表达，导致t细胞增殖所必需的色氨酸缺乏，影响t细胞的有效增殖，导致t细胞易发生凋亡而被清楚；②色氨酸代谢产物毒性机制：ido催化色氨酸降解产生的代谢产物可以抑制活化t细胞的功能，甚至诱导t细胞凋亡；③ido还可以通过诱导调节性t细胞的增殖从而抑制活化t细胞的免疫功能。因此，ido是一个具有潜力的肿瘤免疫治疗的靶标。公开的选择性抑制ido的抑制剂专利申请包括wo2010005958、wo2013174947、wo2014066834、wo2016155545、cn201610059454.5、cn201710060610.4等。1-甲基色氨酸是由newlinkgenetics公司开发的口服小分子ido抑制剂，用于治疗转移性乳腺癌和实体瘤，目前长期处于临床二期试验阶段。另外，incyte公司正在研发的一系列口服ido小分子抑制剂中incb-24360也在进行临床三期试验，主要用于治疗包括骨髓增生异常综合症在内的多种癌症，但是在临床试验中出现了一定的药物代谢稳定性的毒性的问题。因此，为了达到更好的肿瘤治疗效果和目的，更好的满足市场需求，现在急需开发出新一代的高效低毒的选择性ido抑制剂。技术实现要素：为了解决上述技术问题，本发明提供了式(i)所示的化合物、或其光学异构体、或其顺反异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其代谢产物、或其代谢前体：其中，x为氨基、氧、硫；r1为氢、-(ch2)mcor5、-(ch2)mso2r6、-(ch2)mcoor7、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、取代环烷基、杂环烷基、取代杂环烷基、不饱和杂环基、取代不饱和杂环烷基、芳基、取代芳基、芳香杂环基、取代杂芳基；m选自0～5整数；r5、r6、r7分别独立地选自烷基、氨基、羟基、环烷基、烷氧基、杂环烷基、-conr8r9、-nr8r9、芳基、芳香杂环基；r8、r9分别独立地选自氢、氨基、羟基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基，或者r8和r9链接成环；r2为氢、烷基、羟基、氨基、烷氧基、烷胺基、卤素；r3、r4分别选自氢、卤素、氰基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基、羧基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基；其中，氢是指氢元素(h)或同位素氘(d)；a＝0～5的整数；b＝0～5的整数；c＝1～5的整数；a和b不同时为0。进一步地，所述化合物具有如式(ⅱ)所示的结构：其中，r6选自烷基、氨基、羟基、环烷基、烷氧基、杂环烷基、-conr8r9、-nr8r9、芳基、芳香杂环基；r8、r9分别独立地选自氢、氨基、羟基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基，或者r8和r9链接成环；进一步地，所述化合物具有如式(ⅲ)所示的结构：其中，r5选自烷基、氨基、羟基、环烷基、烷氧基、杂环烷基、-conr8r9、-nr8r9、芳基、芳香杂环基；r8、r9分别独立地选自氢、氨基、羟基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基，或者r8和r9链接成环。进一步地，a为0时，所述化合物具有如式(ⅳ)所示的结构；b为0时，所述化合物具有如式(ⅴ)所示的结构：r1为氢、-cor5、-so2r6、c1-c8烷基、c1-c8卤代烷基、c1-c8烷氧基、c3-c8环烷基、c3-c8杂环烷基、c3-c8不饱和杂环基、芳基、取代芳基、芳香杂环基、取代杂芳基；r5、r6分别独立地选自烷基、羟基、c3-c8环烷基、烷氧基、c3-c8杂环烷基、-conr8r9、-nr8r9、芳基、杂芳基；r8、r9分别独立地选自氢、氨基、羟基、c1-c8烷基、c1-c8烷氧基、c3-c8环烷基、c3-c8杂环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基；r2为氢、c1-c8烷基、羟基、氨基、c1-c8烷氧基、c1-c8烷胺基、卤素；r3、r4分别选自氢、卤素、c1-c8烷基、c3-c8环烷基、c3-c8杂环烷基、c1-c8烷氧基、氨基、羧基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基。进一步地，a＝1,b＝1时，所述化合物具有如式(vi)所示的结构：r1为氢、-cor5、-so2r6、c1-c8烷基、c1-c8卤代烷基、c1-c8烷氧基、c3-c8环烷基、c3-c8杂环烷基、c3-c8不饱和杂环基、芳基、取代芳基、芳香杂环基、取代杂芳基；r5、r6分别独立地选自烷基、羟基、c3-c8环烷基、烷氧基、c3-c8杂环烷基、-conr8r9、-nr8r9、芳基、杂芳基；r8、r9分别独立地选自氢、氨基、羟基、c1-c8烷基、c1-c8烷氧基、c3-c8环烷基、c3-c8杂环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基，或者r8和r9链接成环；r2为氢、c1-c8烷基、羟基、氨基、c1-c8烷氧基、c1-c8烷胺基、卤素；r3、r4分别选自氢、卤素、c1-c8烷基、c3-c8环烷基、c3-c8杂环烷基、c1-c8烷氧基、氨基、羧基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基。进一步地，所述化合物为如下化合物之一，但是不局限于下列化合物：本发明还提供了前述化合物、或其光学异构体、或其顺反异构体或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物在制备用于预防和/或治疗具有ido介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病的药物中的用途。本发明还提供了前述化合物、或其光学异构体、或其顺反异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其代谢产物、或其代谢前体在制备ido抑制剂类药物中的用途进一步地，所述具有ido介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病选自癌症、骨髓增生异常综合征、阿尔茨海默病、自身免疫性疾病、抑郁症、焦虑症、白内障、心理障碍和艾滋病；其中所述的癌症优选乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、腹膜肿瘤、iv期黑色素瘤、实体瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、肝细胞癌、乳突肾性瘤。本发明还提供了一种药物组合物，它是以前述的化合物、或其光学异构体、或其顺反异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。本发明中，“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。本发明中，碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀ca-b烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基，包括直链烷基和支链烷基。因此，例如，c1-6烷基是指包含1～6个碳原子的直链烷基和支链烷基。本发明中，卤素指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。本发明中“环烷基”指全碳原子形成的饱和环或非芳香性的不饱和环。本发明中的“杂环烷基”指包含至少一个杂原子的饱和环或非芳香性的不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子。本发明中“芳基”指全碳原子形成的具有芳香性的不饱和环。本发明中，“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。本发明所述药学上可接受的辅料，是指除活性成分以外包含在剂型中的物质。ido抑制剂是一类药物，可以用于治疗癌症、骨髓增生异常综合征、阿尔茨海默病、自身免疫性疾病、抑郁症、焦虑症、白内障、心理障碍和艾滋病等疾病。本发明的化合物显示了优良的ido酶学抑制活性和细胞抑制活性，可以制成ido抑制剂，治疗包括肿瘤在内的多种疾病，同时具有良好的药代动力学特性，在ido抑制相关的癌症治疗领域有很大的应用潜力。显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。具体实施方式本发明化合物的合成通用合成路线：pg为保护基，包括但不局限于boc,fmoc等。制备得到了以下化合物：实施例1：n-(3-溴-4-氟苯基)-n'-羟基-4-(((1-氨磺酰吡咯烷-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物7):合成路线：(1)化合物1的合成将3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮(26g，76.01mmol)加入380ml三氟乙酸中，加入230ml双氧水溶液(30％)，于55℃-60℃反应12小时。反应结束后，冷却，将反应液倒入1l冰水中，搅拌条件下析出固体。过滤，固体用100ml水洗两次，得到的固体为化合物1，固体干燥后重13.57g(棕黄色固体)，产率48％。1hnmr(dmso-d6，400mhz)：δ8.05(dd,j＝2.4,6.0hz,1h),7.67(m,j＝2.4,4.4hz,1h),7.57(t,j＝8.8,17.6hz,1h)(2)化合物7.1的合成将化合物(1)(312.53mg，0.84mmol)溶于22.5ml四氢呋喃中，加入1-叔丁氧羰基-3-(氨基甲基)吡咯烷(336.47mg，1.68mmol)，加入2.25ml2.5m的氢氧化钠溶液，搅拌反应30分钟。反应结束后，向反应液中加入饱和的氯化铵水溶液50ml，用乙酸乙酯萃取(50ml)，得到的有机相用0.2n的盐酸水洗(50ml)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品产物7.1(382mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。ms(esi)m/e499.1(m+h)+(3)化合物(7.2)的合成将化合物(7.1)(379.49mg，0.76mmol)溶于20ml乙酸乙酯中，加入n,n-羰基二咪唑(184.85mg,1.14mol)，搅拌条件下回流反应0.5小时。反应结束后，待反应液冷却后，用0.2n的盐酸水洗(50ml)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品产物7.2(362mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。ms(esi)m/e525.1(m+h)+(4)化合物(7.3)的合成将化合物(7.2)(360mg，0.689mmol)溶于3ml二氯甲烷中，加入1.5ml三氟乙酸，搅拌反应1小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，得到粗品标题产物7.3(320mg，黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。ms(esi)m/e425.2(m+h)+(5)化合物(7.4)的合成将氯磺酸异氰酸酯(0.212g,1.5mmol)溶于5ml二氯甲烷中，冷却至0℃，加入叔丁醇(0.115g,1.55mmol)，反应液在0℃条件下反应1小时，制得反应液a。将化合物(7.3)(320mg，0.752mmol)溶于5ml二氯甲烷中，加入1.0ml三乙胺，制得反应液b。在0℃条件下将反应液a加入反应液b中，并在0℃条件下反应1小时。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液将反应液淬灭，分液，有机相用0.2n的盐酸水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法展开剂体系二氯甲烷/甲醇＝10:1纯化，得到产物7.4(291mg,白色固体)。ms(esi)m/e604.06(m+h)+.(6)化合物(7.5)的合成将化合物(7.4)(290mg，0.480mmol)溶于3ml二氯甲烷中，加入1.5ml三氟乙酸，搅拌反应1小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，得到粗品产物7.5(265mg，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。ms(esi)m/e504.01(m+h)+.(7)化合物(7)的合成将化合物(7.5)(260mg，0.516mmol)溶于2ml四氢呋喃中，在0℃条件下加入0.5ml2.0n氢氧化钠溶液，搅拌反应1小时。反应结束后，向反应液中加入饱和的氯化铵水溶液(5ml)，用乙酸乙酯萃取，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法展开剂体系二氯甲烷/甲醇＝10:1纯化，得到标题产物7(185mg,白色固体)。1hnmr(dmso-d6,400mhz)：δ11.46(s,1h),8.92(s,1h),7.19(t,j＝8.4,17.6hz,1h),7.12-7.10(m,1h),6.78-6.71(m,3h),6.39-6.37(m,1h),3.27-3.07(m,5h),2.90-2.85(m,1h),2.55-2.51(m,1h),1.94-1.89(m,1h)，1.59-1.54(m,1h).ms(esi)m/e478(m+h)+.用类似于上述的实施例1的合成方法制备了下列的实施例化合物。实施例2：4-((氮杂环丁烷基-3-基甲基)氨基)-n-(3-溴-4-氟苯基)-n'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物2)用类似于上述的实施例1的合成方法，使用化合物1和叔丁醇3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯为原料制备得了实施例2。1hnmr(dmso-d6,400mhz)：δ8.93(s,1h),7.19(t,j＝8.8,17.2hz,1h),7.11-7.09(m,j＝2.8,6hz,1h),6.77-6.75(m,j＝3.2,4.8hz,1h),6.48(m,1h),3.89(t,j＝8.8,17.6hz,2h),3.65(t,j＝7.2,16.4hz,2h),3.51-3.35(m,3h),3.02(m,1h).ms(esi):m/e385(m+h)+.实施例3：叔丁基3-(((4-(n-(3-溴-4-氟苯基)-n'-羟基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯(化合物3)用类似于上述的实施例1的合成方法，使用化合物1和叔丁醇3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯为原料制备得了实施例3.1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ11.42(s,1h),8.93(s,1h),7.18(t,j＝8.8,17.6hz,1h),7.12-7.10(m,j＝2.4,6hz,1h),6.77-6.73(m,1h),6.40(t,j＝6.0,12hz,1h),3.86(t,j＝8.0,16hz,2h),3.53(m,2h),3.54-3.37(m,2h),2.79-2.76(m,1h),1.37(m,9h).ms(esi):m/z(m+h)+485.1实施例4：n-(3-溴-4-氟苯基)-n'-羟基-4-(((1-氨磺酰氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物4)用类似于上述的实施例1的合成方法，使用化合物3为原料制备得了实施例4.1hnmr(dmso-d6,400mhz)：δ11.43(s,1h),8.93(m,1h),7.19-7.0(m,2h),6.91(m,2h),6.84-6.77(m,1h),6.40(m,1h),3.75-3.41(m,8h),2.74(m,1h)。ms(esi):m/z464.2(m+h)+.实施例5：叔丁基3-(((4-(n-(3-溴-4-氟苯基)-n'-羟基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)甲基)氮杂环戊烷-1-甲酸酯(化合物5)用类似于上述的实施例1的合成方法，使用化合物1和叔丁醇3-(氨基甲基)氮杂环戊烷-1-甲酸酯为原料制备得了实施例5.ms(esi):m/z(m+h)+499.1实施例6：n-(3-溴-4-氟苯基)-n'-羟基-4-((氮杂环戊烷-3-基甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物6)用类似于上述的实施例1的合成方法，使用化合物1和叔丁醇3-(氨基甲基)氮杂环戊烷-1-甲酸酯为原料制备得了实施例6.ms(esi):m/z(m+h)+399实施例7：n-(3-溴-4-氟苯基)-n'-羟基-4-(((1-氨磺酰吡咯烷-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒用类似于上述的实施例1的合成方法，使用化合物1和叔丁醇3-(氨基甲基)氮杂环戊烷-1-甲酸酯为原料制备得了实施例7.1hnmr(dmso-d6,400mhz)：δ11.46(s,1h),8.92(s,1h),7.19(t,j＝8.4,17.6hz,1h),7.12-7.10(m,1h),6.78-6.71(m,3h),6.39-6.37(m,1h),3.27-3.07(m,5h),2.90-2.85(m,1h),2.55-2.51(m,1h),1.94-1.89(m,1h)，1.59-1.54(m,1h)。ms(esi):m/e478(m+h)+.实施例8：(s)-n-(3-溴-4-氟苯基)-n'-羟基-4-(((1-氨磺酰吡咯烷-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物8)用类似于上述的实施例1的合成方法，使用化合物1和(s)-叔丁醇3-(氨基甲基)氮杂环戊烷-1-甲酸酯为原料制备得了实施例8.ms(esi):m/z(m+h)+478实施例9：(r)-n-(3-溴-4-氟苯基)-n'-羟基-4-(((1-氨磺酰吡咯烷-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物9)用类似于上述的实施例1的合成方法，使用化合物1和(r)-叔丁醇3-(氨基甲基)氮杂环戊烷-1-甲酸酯为原料制备得了实施例9.ms(esi):m/z(m+h)+478实施例10：n-(3-溴-4-氟苯基)-n'-羟基-4-(((1-氨磺酰哌啶-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物10)用类似于上述的实施例1的合成方法，使用化合物1和叔丁醇3-(氨基甲基)氮杂环己烷-1-甲酸酯为原料制备得了实施例10.1hnmr(400hz,dmso-d6):δ11.459(1h,s),8.902(1h,s),7.204-7.160(1h,t,j＝8.8hz),7.133-7.111(1h,dd,j＝6.2hz，2.6hz),6.774-6.734(1h,m),6.705(2h,s),6.290-6.260(1h,t,j＝6.0hz),3.426-3.389(1h,m),3.345-3.294(1h,m),3.154-3.122(2h,m),2.544-2.523(1h,m),2.324-2.271(1h,t,j＝10.6hz),1.958-1.880(1h,m),1.754-1.702(1h,m),1.660-1.620(1h,m),1.482-1.433(1h,m),1.049-0.952(1h,m).ms(esi):m/z492(m+h)+。实施例11；：n-(3-溴-4-氟苯基)-n'-羟基-4-(((4-氨磺酰吗啉-2-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(11)用类似于上述的实施例1的合成方法，使用化合物1和叔丁醇2-(氨基甲基)吗啉-4-甲酸酯为原料制备得了实施例11.ms(esi):m/z(m+h)+494实施例12：n-(3-溴-4-氟苯基)-n'-羟基-4-(((1-氨磺酰氮杂环丁烷-2-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(12)用类似于上述的实施例1的合成方法，使用化合物1和叔丁醇2-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯为原料制备得了实施例12.1hnmr(dmso-d6,400mhz)：δ11.54(s,1h),8.88(s,1h),7.21–7.16(t,j＝8.8hz,1h),7.14–7.12(dd,j＝6.2,2.6hz,1h),6.98(s,2h),6.81–6.77(m,1h),6.29–6.26(t,j＝5.8hz,1h),4.30–4.22(m,1h),3.73–3.66(m,1h),3.53–3.48(m,1h),3.46–3.43(m,2h),2.11–2.02(m,2h).ms(esi):m/z(m+h)+464实施例13：n-(3-溴-4-氟苯基)-n'-羟基-4-(((1-氨磺酰氮杂环戊烷-2-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(13)用类似于上述的实施例1的合成方法，使用化合物1和叔丁醇2-(氨基甲基)氮杂环戊烷-1-甲酸酯为原料制备得了实施例13.1hnmr(dmso-d6,400mhz)：δ11.51(s,1h),8.88(s,1h),7.18(t,j＝8.8,17.6hz,1h),7.13-7.11(m,1h),6.80-6.76(m,3h),6.20(t,j＝6.0,12.4hz,1h),3.85-3.83(m,1h),3.37-3.34(m,1h),3.29-3.19(m,3h),1.86-1.82(m,3h)，1.71-1.68(m,1h)。ms(esi):m/z478.1(m+h)+。实施例14：n-(3-溴-4-氟苯基)-n'-羟基-4-(((1-氨磺酰氮杂环己烷-2-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(14)用类似于上述的实施例1的合成方法，使用化合物1和叔丁醇2-(氨基甲基)氮杂环己烷-1-甲酸酯为原料制备得了实施例14.1hnmr(400hz,dmso-d6):δ11.4(1h,s),8.87(1h,s),7.18-7.14(1h,t,j＝8.8hz),7.13-7.11(1h,t,j＝3.4hz),6.78-6.74(1h,m),6.66(2h,s),6.19-6.16(1h,m),4.07-4.02(1h,m),3.56-3.50(2h,m),3.44-3.37(1h,m),3.01-2.95(1h,m),1.57-1.49(6h,m).ms(esi):m/z(m+h)+492。实施例15：n-(3-溴-4-氟苯基)-n'-羟基-4-((2-(1-氨磺酰氮杂环丁烷-2-基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(15)用类似于上述的实施例1的合成方法，使用化合物1和叔丁醇2-(氨基乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯为原料制备得了实施例15.ms(esi):m/z(m+h)+478实施例16：n-(3-溴-4-氟苯基)-n'-羟基-4-((2-(1-氨磺酰氮杂环戊烷-2-基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(16)用类似于上述的实施例1的合成方法，使用化合物1和叔丁醇2-(氨基乙基)氮杂环戊烷-1-甲酸酯为原料制备得了实施例16.1hnmr(dmso-d6,400mhz)：δ11.44(s,1h),8.89(s,1h),7.19(t,j＝8.8,17.6hz,1h),7.12-7.11(m,1h),6.78-6.73(m,3h),6.17-6.14(m,1h),3.65-3.64(m,1h),3.28-3.22(m,3h),3.17-3.13(m,1h),1.94-1.58(m,6h)。ms(esi):m/z(m+h)+492实施例17：n-(3-溴-4-氟苯基)-n'-羟基-4-((2-(1-氨磺酰氮杂环己烷-2-基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(17)用类似于上述的实施例1的合成方法，使用化合物1和叔丁醇2-(氨基乙基)氮杂环己烷-1-甲酸酯为原料制备得了实施例17.1hnmr(dmso-d6,400mhz)：δ11.45(s,1h),8.90(s,1h),7.18(t,j＝8.8,17.6hz,1h),7.11-7.09(m,1h),6.78-6.67(m,3h),6.20-6.17(m,1h),3.30-3.20(m,2h),2.25-2.23(m,1h),1.72-1.69(m,1h),1.53-1.46(m,4h)，1.49-1.46(m,1h)。ms(esi):m/z(m+h)+506.2实施例18：n-(3-溴-4-氟苯基)-n'-羟基-4-(((1-氨磺酰氮杂环己烷-4-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(18)用类似于上述的实施例1的合成方法，使用化合物1和叔丁醇4-(氨基甲基)氮杂环己烷-1-甲酸酯为原料制备得了实施例18.1hnmr(dmso-d6,400mhz)：δ11.43(s,1h),8.92(s,1h),7.19(t,j＝8.8,17.6hz,1h),7.13-7.11(m,1h),6.79-6.76(m,1h),6.70(s2h),6.29(t,j＝6.0,11.6hz,1h),3.47-3.44(m,2h),3.11-3.08(m,2h),2.49-2.42(m,2h),1.68-1.65(m,3h)，1.23-1.17(m,2h)。ms(esi):m/z(m+h)+492。实施例19：n-(3-溴-4-氟苯基)-n'-羟基-4-((2-(1-氨磺酰氮杂环己烷-4-基)乙基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(19)用类似于上述的实施例1的合成方法，使用化合物1和叔丁醇4-(氨基乙基)氮杂环己烷-1-甲酸酯为原料制备得了实施例19.1hnmr(dmso-d6,400mhz)：δ11.44(s,1h),8.91(s,1h),7.19(t,j＝8.4,16.8hz,1h),7.11(m,1h),6.78-6.68(m,3h),6.17(m,1h),3.44-3.42(m,2h),3.24-3.23(m,2h),2.47-2.44(m,2h),1.77-1.74(m,2h)，1.50-1.49(m,2h),1.19-1.17(m,3h).ms(esi):m/z(m+h)+506.2。实施例20：n-(3-溴-4-氟苯基)-n'-羟基-4-(((1-甲磺酰氮杂环戊烷-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(20)用类似于上述的实施例1的合成方法，使用化合物1和叔丁醇3-(氨基甲基)氮杂环戊烷-1-甲酸酯为原料制备得了实施例20.1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.44(s,1h),8.92(s,1h),7.21–7.16(t,j＝8.8hz,1h),7.12–7.10(m,1h),6.79–6.75(m,1h),6.41–6.38(t,j＝5.8hz,1h),3.37–3.28(m,2h),3.25–3.22(m,2h),3.21–3.18(m,1h),2.99–2.94(dd,j＝10.0,6.8hz,1h),2.89(s,3h),2.60–2.55(m,1h),1.99–1.94(m,1h),1.66–1.59(m,1h).ms(esi):m/z(m+h)+477.实施例21：n-(3-溴-4-氟苯基)-n'-羟基-4-(((1-环丙磺酰氮杂环戊烷-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(21)用类似于上述的实施例1的合成方法，使用化合物1和叔丁醇3-(氨基甲基)氮杂环戊烷-1-甲酸酯为原料制备得了实施例21.1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ11.45(s,1h),8.93(s,1h),7.19(t,j＝8.8,17.6hz,1h),7.12-7.11(m,1h),6.78-6.76(m,1h),6.41(m,1h),3.34-3.23(m,4h),3.06-3.02(m,1h),2.70-2.57(m,3h),1.66-1.63(m,1h),1.19-1.16(m,1h),0.96-0.94(m,1h).ms(esi):m/z(m+h)+503实施例22:(z)-n-(3-溴-4-氟苯)-4-(((1-(n,n-二甲磺酰基)吡咯烷基-3-基)甲基)氨基)-n'-羟基-1,2,5-恶二唑-3-羧肟酰胺(化合物23)用类似于上述的实施例1的合成方法制备得到。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.44(s,1h),8.92(s,1h),7.18(t,j＝8.7hz,1h),7.11(d,j＝3.5hz,1h),6.78(s,1h),6.39(s,1h),3.27–3.17(m,5h),3.00–2.91(m,1h),2.74(s,1h),2.73(s,6h),1.62(dd,j＝12.2,7.9hz,1h),1.36(m,2h).lc/ms(esi+)calcdforc16h21brfn7o4s([m+h]+)m/z:506.1；found506.0.实施例23:(z)-n-(3-溴-4-氟苯基)-n'-羟基-4-((1-氨磺酰基吡咯烷-3-基)甲氧基)-1,2,5-恶二唑-3-甲脒(化合物27)用类似于上述的实施例1的合成方法制备得到。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.44(s,1h),9.07(s,1h),7.17(t,j＝8.7hz,1h),7.11(dd,j＝6.0,2.7hz,1h),6.78(s,2h),6.72–6.65(m,1h),4.17(t,j＝7.6hz,2h),3.26–3.21(m,1h),3.16–3.08(m,2h),2.88(dd,j＝10.2,6.5hz,1h),1.89(dd,j＝12.6,5.3hz,1h),1.52(dq,j＝14.8,7.4hz,1h),0.95(t,j＝7.1hz,1h).lc/ms(esi+)m/z,479(m+h+)。实施例24:n-(3-溴-4-氟苯基)-n'-羟基-4-(((1-磺酰胺基吡咯烷-3-基)甲基)硫醚)-1,2,5-噁二唑-3-脒(化合物28)用类似于上述的实施例1的合成方法制备得到。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.75(s,1h),9.02(s,1h),7.19(t,j＝8.7hz,1h),7.09(dd,j＝5.9,2.5hz,1h),6.78(s,2h),6.74–6.65(m,1h),3.27(ddd,j＝25.3,15.6,10.7hz,4h),3.13(dd,j＝17.1,7.7hz,1h),2.93(dd,j＝9.8,7.3hz,1h),2.65–2.56(m,1h),2.04(dd,j＝12.0,4.9hz,1h),1.67(dd,j＝12.3,7.9hz,1h).lc/ms(esi+)calcdforc23h24cln3o2(m+h+)m/z,496.0；found:496.0实施例25:(z)-n-(3-溴-4-氟苯基)-4-(((1-(环丙基磺酰基)叠氮基-3-基)甲基)氨基)-n'-羟基-1,2,5-恶二唑-3-羧肟酰胺(化合物86)用类似于上述的实施例1的合成方法制备得到。1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ11.40(s,1h),8.94(s,1h),7.19(t,j＝8.4,17.2hz,1h),7.12-7.10(m,1h),6.75-6.71(m,1h),6.47(t,j＝5.6,11.6hz,1h),3.93-3.89(m,2h),3.66-3.63(m,2h),3.44-3.38(m,2h),2.86-2.83(m,1h),2.75-2.71(m,1h),1.03-0.99(m,1h),0.92-0.89(m,1h).lc/ms(esi+)c16h18brfn6o4s(m+h+)m/z,489。实施例26:(z)n-(3-溴-4-氟苯基)-4-(3-氟-1-磺胺嘧啶-3-基)甲基)氨基)-n′-羟基1,2,5-恶二唑-3-羧肟酰胺(化合物91)用类似于上述的实施例1的合成方法制备得到。1hnmr(cd3od,400mhz)：δ7.17-7.15(m,1h),7.09-7.05(m,1h),6.89-6.85(m,1h),3.99-3.95(m,4h),3.85-3.80(m,2h).lc/ms(esi+)m/z,482(m+h+)。实施例27:(z)n-(3-溴-4-氟苯基)-n′-羟基-4-(3-羟基-1-磺胺嘧啶-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-恶二唑-3-羧肟酰胺(化合物127)用类似于上述的实施例1的合成方法制备得到。1hnmr(dmso-d6,400mhz)：δ11.62(s,1h),8.90(s,1h),7.21-7.12(m,2h),6.98(s,2h),6.82-6.78(m,1h),6.14-6.12(m,2h),3.65-3.59(m,4h),3.52-3.51(m,2h).lc/ms(esi+)m/z,480(m+h+)。实施例28:(z)-n-(3-溴-4-氟苯基)-n'-羟基-4-((2-(1-氨磺酰基氮杂环丁烷-3-基)乙基)氨基)-1,2,5-恶二唑-3-甲脒(化合物132)用类似于上述的实施例1的合成方法制备得到。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.45(s,1h),8.93(s,1h),7.20(t,j＝8.8hz,1h),7.12(dd,j＝6.0,2.7hz,1h),6.78(s,1h),6.22(s,1h),3.75(t,j＝8.0hz,2h),3.60(d,j＝6.6hz,1h),3.42–3.38(m,2h),3.18(d,j＝6.4hz,2h),1.82(d,j＝7.0hz,2h),1.77(dd,j＝6.8,3.3hz,2h).lc/ms(esi+)m/z,478(m+h+).实施例29:(z)-n-(3-溴-4-氟苯基)-n'-羟基-4-(((1-氨基甲酰基氮杂环丁烷)-3-甲基)胺)-1,2,5-恶二唑-3-甲脒(化合物140)用类似于上述的实施例1的合成方法制备得到。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.54(s,1h),9.00(s,1h),7.27(t,j＝8.8hz,1h),7.19(dd,j＝6.1,2.7hz,1h),6.84(m,1h),6.46(d,j＝5.9hz,1h),5.90(s,2h),3.89(t,j＝8.1hz,2h),3.57(dd,j＝8.1,5.2hz,2h),3.47(dd,j＝12.3,5.8hz,2h),2.84(m,1h).lc/ms(esi+)calcdforc14h15brfn7o3([m+h]+)m/z428.0；found428.0.实施例30:(z)-n-(3-溴-4-氟苯基)-n'-羟基-4-(((1-氨基磺酰基氮杂环丁烷)-3-甲基)巯)-1,2,5-恶二唑-3-甲脒(化合物148)用类似于上述的实施例1的合成方法制备得到。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.76(s,1h),8.99(s,1h),7.17(t,j＝8.8hz,1h),7.07(dd,j＝6.0,2.4hz,1h),6.92(s,2h),6.71(m,1h),3.82(t,j＝8.0hz,2h),3.52(m,2h),3.40(d,j＝7.2hz,1h),2.87(m,1h).lc/ms(esi+)calcdforc13h14brfn6o4s2([m+h]+)m/z481.0；found481.0.实施例31:(z)-n-(3-溴-4-氟苯基)-n'-羟基-4-((2-(1-氨磺酰基氮杂环丁烷-3-基)乙基)硫代)-1,2,5-恶二唑-3-甲脒(化合物149)用类似于上述的实施例1的合成方法制备得到。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.72(s,1h),9.01(s,1h),7.19(t,j＝8.8hz,1h),7.07(dd,j＝6.0,2.7hz,1h),6.88(s,2h),6.71–6.67(m,1h),6.52(s,1h),3.76(t,j＝8.0hz,2h),3.45–3.40(m,2h),3.13(t,j＝7.2hz,2h),1.98(d,j＝7.1hz,2h).lc/ms(esi+)calcdforc14h16brfn6o4s2(m+h+)m/z,496.0；found,497.0实施例32:(z)n-(3-溴-4-氟苯基)-n′-羟基-4-(((1–磺胺嘧啶-3-基)甲基-d2)氨基)-1,2,5-恶二唑-3-羧肟酰胺(化合物150)用类似于上述的实施例1的合成方法制备得到。1hnmr(cd3od,400mhz)：δ7.03-7.01(m,1h),6.97-6.93(m,1h),6.76-6.72(m,1h),3.80-3.76(m,2h),3.51-3.48(m,2h),2.78-2.75(m,1h).lc/ms(esi+)m/z,466(m+h+)。以下通过试验例来具体说明本发明的有益效果：以下生物学试验例来进一步说明本发明的用途，但并不意味着限制本发明的应用范围。试验例1：本发明化合物对人源ido1蛋白酶抑制活性的测定：1)实验材料及仪器：ido1(his-tag)酶(bpsbioscience)l-色氨酸(sigma)亚甲基蓝(sigma)源自牛肝脏的过氧化氢酶(sigma)l-抗坏血酸(sigma)丙三醇(sigma)磷酸二氢钾溶液(sigma)吐温20(tween20，sigma)自动加样工作平台liquidhandler(bravo&echo)酶标仪spectramaxm5e(moleculardevices)2)化合物测试实验方法：用吸光度试验方法对待测化合物进行测试：将待测化合物和参照化合物加dmso配成高浓度储存溶液。用dmso稀释参照化合物储存液，配成100×溶液。在工作板中第一列加入8μl上述待测化合物和100×参照化合物为最高浓度，3倍稀释11个浓度，配成100×溶液。取以上板中溶液0.5μl到检测板。每孔加入0.5μl100x化合物溶液。hpe和zpe对照孔加入0.5μl100％dmso。向每孔加入25μl2×ido1(his-tag)酶溶液(包含l-抗坏血酸，亚甲基蓝和过氧化氢酶)。hpe对照孔加入25μl不含有ido1(his-tag)酶的反应液。将检测板1000rpm离心1分钟混匀。然后将检测板放置室温下孵育30分钟。再向每孔加入25μl上述2×底物(l-色氨酸)溶液。将检测板1000rpm离心1分钟混匀。将检测板置于酶标仪(spectramaxm5e)，设置温度为25℃，每隔10分钟在320nm处测吸光度(od值)，测至60分钟。计算吸光值增长率：从spectralmaxm5e中导出10分钟到60分钟吸光值增长曲线的斜率。计算化合物抑制系数：化合物抑制率＝(zpe对照孔吸光值增长率-化合物孔吸光值增长率)/(zpe对照孔吸光值增长率-hpe对照孔吸光值增长率)x100。结果用prism5.0进行分析。3)结果：本发明中化合物对人源ido1蛋白酶活性抑制ic50见表1.表1化合物对人源ido1蛋白酶活性抑制结论：本发明化合物对人源ido1蛋白酶活性具有明显的抑制作用。试验例2：本发明化合物对hela细胞内ido蛋白酶活性抑制的测定：1)实验材料及仪器：hela细胞(atcc,cat.no.ccl-2)γ干扰素ifnγ(r&d,cat.no.285-if-100)dmemhighglucose培养基(invitrogen,cat.no.11965-084)胎牛血清fbs(invitrogen,cat.no.10100-147)胰酶trypsin-edta(0.05％)(invitrogen,cat.no.25300-054)磷酸盐缓冲液pbs,ph7.4(invitrogen,cat.no.10010023)青-链霉素penicillin-streptomycin(p/s)(invitrogen,cat.no.15070063)l-色氨酸(trp)(sigma,cat.no.t8941)l-犬尿氨酸(kyn)(sigma,cat.no.k8625)n'-二甲酰犬尿氨酸(nfk)(j&k,cat.no.f700490)3-硝基-l-酪氨酸(j&k,cat.no.n0905)乙腈(sigma,cat.no.34851)二甲基亚砜dmso(sigma,cat.no.d8418)抑制剂incb024360(selleckchem,cat.no.s7910)抑制剂incb024360-analog(medkoo,cat.no.205493)抑制剂nlg919(selleckchem,cat.no.s7111)96孔透明平底聚苯乙烯细胞培养板(corning,cat#3599)96孔v型底聚丙烯板(pe,cat#6008290)96孔u型底聚丙烯板(pe,cat.no.6008390)multidroptm小管金属尖端的分配盒(thermo,cat.no.24073295)multidroptm标准管金属尖端的分配盒(thermo,cat.no.24072670)自动加液工作平台(agilent)multidroptmcombi自动分液器(thermo)离心机(eppendorf)细胞培养箱(thermo)细胞计数仪(thermo)rapidfire质谱系统(agilent)2)化合物测试实验方法：用dmso将化合物(本发明化合物4、8、9、78、91)配置成浓度3mm，然后取15μl化合物加入到96孔板中，以3倍连续稀释化合物共10个点。转移2μl化合物或dmso(用于hpe/zpe)到一个新的96孔板中。hela细胞悬液以10000个细胞/孔的密度接种到细胞培养板。用于检测的细胞培养基为：hpe对照孔为dmem；10％fbs；1％p/s；122μmtrp；zpe对照孔及化合物孔为dmem；10％fbs；1％p/s；122μmtrp；25ng/mlifnγ。加入192μl上述准备的检测培养基到一个96孔板中。化合物板中加入78μldmem培养基并充分混匀，然后转移8μldmem培养基稀释过的化合物到已经加入检测培养基的96孔板。取出细胞培养板并弃去其中的细胞培养基，然后转移100μl上述化合物到细胞培养板中，将细胞培养板转入细胞培养箱中继续培养48小时。检测时取出细胞培养板，并转出50μl上清到一新的96孔板，加入200μl乙腈到上述板中并充分混匀，4℃离心20分钟(转速4000rpm)，转移40μl上清到另一96孔板中，再加入360μl含有2μg/ml内参(3-硝基-l-酪氨酸)的去离子水，充分混匀后用rapidfire/ms系统对样品进行检测。将l-色氨酸(trp)和l-犬尿氨酸(kyn)的标准品溶解于水中配置浓度为10mm，并进行三倍稀释配制标准曲线。所得数据计算出抑制率用graphpadprism5软件进行处理得到其ic50曲线。3)结果：本发明化合物对hela细胞内ido蛋白酶抑制活性通过以上的试验进行测定，测得的ic50值见表2.表2.本发明中化合物对hela细胞内ido蛋白酶抑制活性化合物编号ic50(nm)化合物编号ic50(nm)4513210817140759151481478131491891741509结果显示，本发明中化合物对hela细胞内ido蛋白酶有显著抑制活性，其中化合物4和化合物91的抑制活性优良，可以治疗宫颈癌。试验例3：本发明化合物的小鼠药代动力学1)实验材料及仪器：lc-20ad高效液相色谱系统(日本shimadzu(岛津)公司)api4000三重四极杆质谱仪，(美国appliedbiosystem公司)phenixwinnolin药动学软件(version6.3，美国certara公司)高速冷冻离心机(thermofisherscientific)分析天平(赛多利斯，secura225d-1cn)实验动物：icr小鼠(成都达硕实验动物有限公司)dma(sigma)cmc-na(成都科龙化工)肝素(成都科龙化工)2)实验方法及结果精密称取化合物(本发明化合物为化合物4，以进入临床iii期的类似发明参照化合物incb-24360为对照化合物)5mg，加入相应的溶媒至终体积10ml，超声涡旋混匀。配置成浓度为0.5mg/ml的溶液。取配制的终溶液0.2ml，于-20℃保存，用于浓度测定。健康成年icr小鼠9只(20-30g)，禁食过夜(自由饮水)后，灌胃给药，给药体积0.2ml/10g；于给药前及给药后0.5,1,2,4,6,8,12,24h由眼眶后静脉丛采血0.1ml，4℃离心5min分离血浆，于-20℃保存待测。然后采用lc/ms/ms法测定血浆中的待测化合物浓度。表3.本发明化合物的药代动力学参数化合物4和已经进入临床iii期的类似发明参照化合物incb-24360做了小鼠pk进行比较。本发明的化合物相比于类似发明参照化合物有更长的半衰期，在药代动力学上有明显改善，差异显著。本发明的化合物显示了优良的ido酶学抑制活性和细胞抑制活性，以及良好的药代动力学，在ido抑制相关的癌症治疗领域有很大的应用潜力。当前第1页12