嗪草酮的制备方法与流程

本发明涉及嗪草酮的制备方法。

背景技术：

嗪草酮（metribuzin，4-氨基-6-特丁基-3-甲硫基-1,2,4-三嗪-5(4h)-酮），是由美国杜邦公司开发的三嗪酮类除草剂，商品名称有赛克（sencor）,立克除（lexone）,mistral等，主要用于防除一年生的阔叶杂草和部分禾本科杂草，如蓼、苋、马齿苋、野生萝卜等。

嗪草酮的作用机制为：嗪草酮被杂草根系吸收后随蒸腾作用向上部传导，也可被茎、叶吸收在体内作有限的传导，通过抑制敏感植物的光合作用发挥杀草活性。施药后各种敏感杂草萌发出苗不受影响，出苗后叶片褪绿，最后营养枯竭而致死，症状为叶绿变黄或火烧状，整个叶可变黄，但叶脉常常残留有淡绿色即间隔失绿。

关于嗪草酮的制备方法，已经有很多专利及期刊文献给予了报道，其中比较早期且影响较大的有de2165554，uk1182801，us3890317，us3900933等。嗪草酮的全合成是以工业化产品水合肼、二硫化碳和甲基叔丁基酮为起始原料的，合成的路线如下所示：

在嗪草酮的合成中，比较关键的反应步骤是最后一步三嗪酮的甲基化反应，已经公开使用的甲基化试剂主要有卤代甲烷、硫酸二甲酯和磷酸三甲酯等。

最后一步甲基化反应的前体三嗪酮存在两种可以互变的异构体即硫酮式结构和硫醇式结构，这两种互变异构体分别可以进行n-甲基化反应和s-甲基化反应而分别得到两种稳定的产物（如下式所示）。s-甲基化反应得到的是目标产品嗪草酮，n-甲基化反应得到的是杂质，且这种杂质能够与目标产品形成共晶现象而导致很难除掉。

中国专利文献cn107118169a（申请号201710310571.9）公开了一种嗪草酮的制备方法，包括如下步骤：(1)向溶解釜中依次投入工艺水、片碱、4-氨基-6-特丁基-3-巯基-1,2,4-三嗪-5(4h)-酮(i)和催化剂在搅拌条件下至完全溶解，所述催化剂为聚乙二醇(peg)、壬基酚聚氧乙烯醚或乙二醇二甲醚中的一种或几种；(2)将步骤(1)中物料转入合成釜中，合成釜中温度控制为20～28℃，在搅拌条件下向合成釜中通入溴甲烷，控制溴甲烷通入的前半程速度为10.～1.5kg/min；后半程通入速度为0.5～0.8kg/min，溴甲烷通入过程中控制体系ph为8.5～9；此过程中4-氨基-6-特丁基-3-巯基-1,2,4-三嗪-5(4h)-酮(i)与溴甲烷在催化剂条件下发生反应，制备得到4-氨基-6-特丁基-3-甲硫基-1,2,4-三嗪-5(4h)-酮(ii)，反应结束后体系保温0.5～1h；(3)向反应釜中通入氮气吹出多余的溴甲烷，同时将合成釜内温度升高至48～55℃，保温0.5～1.5h；(4)将步骤(3)中物料进行冷却、洗涤、抽滤后得到4-氨基-6-特丁基-3-甲硫基-1,2,4-三嗪-5(4h)-酮(ii)。该专利对催化剂进行了改进，采用上述方案得到的产品纯度最高达97.8%。

技术实现要素：

本发明所要解决的技术问题是提供一种产品纯度更高的嗪草酮的制备方法。

实现本发明目的的技术方案是一种嗪草酮的制备方法，以甲醇-水为溶剂，在碱性条件下，将4-氨基-6-特丁基-3-巯基-1,2,4-三嗪-5(4h)-酮(三嗪酮)和甲基化试剂进行反应，在ph值11.5～12.5及锂离子的存在下，三嗪酮与卤代甲烷在5℃～20℃下反应至三嗪酮完全消失。

锂离子与三嗪酮的物质的量之比为1～3:1。

锂离子是以氢氧化锂或锂盐的形式加入反应体系中。

所述锂盐为氟化锂、氯化锂、溴化锂、碘化锂、硫酸锂、硝酸锂、醋酸锂中的一种或一种以上的组合。

在氢氧化锂溶液中加入甲醇，然后继续加入三嗪酮，搅拌溶清后通入卤代甲烷，通入卤代甲烷的同时滴加碱溶液维持体系ph值为11.5～12.5，用液相色谱跟踪至三嗪酮完全消失，反应结束。氢氧化锂溶液与甲醇的体积比为3～5：1。

在碱和锂盐的混合溶液中加入甲醇，然后继续加入三嗪酮，搅拌溶清后通入卤代甲烷，通入卤代甲烷的同时滴加碱溶液维持体系ph值为11.5～12.5，用液相色谱跟踪至三嗪酮完全消失，反应结束。碱和锂盐的混合溶液与甲醇的体积比为3～5：1。

反应结束过滤，固体用水洗涤，抽干得到高纯嗪草酮。

对于反应结束后的过滤液，将其减压蒸馏除去析出的部分无机溴化物盐后，补加水、甲醇和锂离子后，加入三嗪酮溶清后，通入卤代甲烷，用液相色谱跟踪至三嗪酮完全消失，反应结束。

本发明具有积极的效果：

（1）三嗪酮的互变异构体及甲基化如下式所示：

。

本发明在制备嗪草酮时，在反应体系中加入了锂离子，提高了反应生成嗪草酮的选择性。锂离子的加入，提高了三嗪酮以硫醇形式存在的能力，从而提高反应体系中硫负离子的浓度和反应活性，生成的产物以s-甲基化产物为主，减少杂质n-甲基化产物生成的可能性，因此产物中基本没有杂质生成，嗪草酮的纯度99%以上。

（2）本发明在制备嗪草酮时，维持整个反应过程中体系的ph值在12±0.5，在该ph值下硫负离子的反应活性远远高于氮负离子的反应活性；并将反应温度控制在5℃～20℃，在该温度下，虽然反应时间延长，但是n-甲基化产物的含量更低；因此体系的ph值、反应温度、li⁺的存在，共同作用提高了反应选择性，保证了产品纯度。

（3）对于本发明的制备方法，反应过程中过滤产品后及洗涤产品产生的废水通过减压蒸馏浓缩后，除掉析出的部分无机溴化物盐可直接回用，所以生产过程中可以没有废水排放。

附图说明

图1为实施例1制备得到的产物的hplc图谱，图中“impurity（1）”为杂质1或1号杂质，“impurity（2）”为杂质2或2号杂质。

图2为嗪草酮、1号杂质、2号杂质和三嗪酮的标准对照品的hplc图谱，图中“startingmaterialtriazanone”为三嗪酮，“impurity（1）”为杂质1或1号杂质，“impurity（2）”为杂质2或2号杂质，“metribuzin”为嗪草酮。

图3为实施例1制备的嗪草酮的1hnmr图谱。

图4为实施例1制备的产物中1号杂质的1hnmr图谱。

图5为实施例1制备的产物中1号杂质的lc-ms图谱。

图6为实施例1制备的产物中2号杂质的1hnmr图谱。

图7为实施例1制备的产物中2号杂质的lc-ms图谱。

具体实施方式

下面介绍的是本发明的多个可能实施例中的一些，旨在提供对本发明的基本了解，并不旨在确认本发明的关键或决定性的要素或限定所要保护的范围。容易理解，根据本发明的技术方案，在不变更本发明的实质精神下，本领域的一般技术人员可以提出可相互替换的其他实现方式。因此，以下具体实施方式以及附图仅是对本发明的技术方案的示例性说明，而不应当视为本发明的全部或者视为对本发明技术方案的限定或限制。

（实施例1）

本实施例的嗪草酮的制备方法包括以下步骤：

在1000ml的四口瓶上加装机械搅拌、没入液面的导气管、温度计和冷凝器。向四口瓶中加入21g（0.88mol）氢氧化锂固体和600ml水，搅拌待氢氧化锂完全溶解后，向瓶内加入200ml甲醇。

控制瓶内温度15℃～20℃，在搅拌下慢慢加入160g（0.8mol）三嗪酮（4-氨基-6-叔丁基-3-巯基-1,2,4-三嗪-5-酮），搅拌溶清。

慢慢向瓶内通入溴甲烷气体，并随着溴甲烷气体的通入慢慢滴加2mol/l的氢氧化锂溶液，以保持反应体系的ph值为11.5～12.5，取样用液相色谱跟踪至三嗪酮完全消失（本实施例中4～5小时反应结束）；反应过程中维持瓶内温度15℃～20℃。

反应结束过滤，固体用水洗涤，抽干，在60℃下烘干，得类白色粉状固体160克，收率94%。

除了本实施例中使用的溴甲烷，还可以使用其他卤代甲烷代替溴甲烷，例如氯甲烷、碘甲烷。

本实施例产物的hplc图谱见图1，使用仪器agilenttechnologies1260infinity，检测条件：分析柱bds-1；流动相甲醇/水48/52，水相用磷酸调ph=3；流速1ml/min；检测波长280nm。

图2为标准对照品的hplc图谱，标准对照品有原料三嗪酮、目标产品嗪草酮、以及两个n-甲基化杂质1和杂质2。其中1号n-甲基化杂质是除了3位s上连接甲基，4位氨基上也连接了一个甲基，2号n-甲基化杂质是2位n-甲基化。

由图1和图2可知，嗪草酮在hplc图谱中的出峰位置与标准品一致，纯度99.33%。

本实施例的目标产品的1hnmr图谱见图3，嗪草酮1hnmr(cdcl3)：δ(ppm)4.931(s,2h),2.585(s,3h),1.409(s,9h)。与文献报道的嗪草酮数据吻合。

将杂质经柱层析分离后得到纯品，杂质（1）的1hnmr图谱见图4，lc-ms图谱见图5。其中，1hnmr(cdcl3):δ(ppm)5.56(q,1h,j=5.6hz,n-h),2.76(d,3h,j=5.6hz,n-ch3),2.54(s,3h,s-ch3),1.404(s,9h)。m+1:229.1。

杂质（2）的1hnmr图谱见图6，lc-ms图谱见图7。其中，1hnmr(cdcl3)：δ(ppm)6.404(s,2h),4.004(s,3h),1.367(s,9h)。m+1：215.1。

hplc显示杂质（1）的生成量很少，为0.06%，其lc-ms显示其分子量为229，比嗪草酮分子多两个甲基，1hnmr图谱表明符合硫原子和氮原子均甲基化的结构，n-甲基出现在低场，且分裂为双重峰。

hplc显示杂质（1）的生成量较杂质（1）略高，为0.59%。杂质（2）由于氮原子的电负性强于硫原子，吸电子能力比硫原子强，导致n-甲基的化学位移往低场方向偏移，出现在4ppm附近，符合其分子结构，从而确定杂质的结构为n-甲基化的产物，lc-ms测试所得分子量数据为（m+1）215.1与其分子组成一致。

（实施例2）

本实施例的嗪草酮的制备方法包括以下步骤：

在1000ml的四口瓶上加装机械搅拌、没入液面的导气管、温度计和冷凝器。向四口瓶中加入21g氢氧化锂固体和600ml水，搅拌待氢氧化锂完全溶解后，向瓶内加入200ml甲醇。

控制瓶内温度15℃～20℃，在搅拌下慢慢加入160g三嗪酮（4-氨基-6-叔丁基-3-巯基-1,2,4-三嗪-5-酮），搅拌溶清。

慢慢向瓶内通入氯甲烷气体，并随着氯甲烷气体的通入慢慢滴加2mol/l的氢氧化锂溶液，以保持反应体系的ph值为11.5～12.5，取样用液相色谱跟踪至三嗪酮完全消失（本实施例中14～16小时反应结束）；反应过程中维持瓶内温度15℃～20℃。

反应结束过滤，固体用水洗涤，抽干，在60℃下烘干，得类白色粉状固体144克，收率84%，hplc检测嗪草酮的纯度为99.4%。

（实施例3）

本实施例的嗪草酮的制备方法包括以下步骤：

在1000ml的四口瓶上加装机械搅拌、没入液面的导气管、温度计和冷凝器。向四口瓶中加入34g氢氧化钠固体、37g氯化锂（0.87mol）固体和600ml水，搅拌待完全溶解后，向瓶内加入200ml甲醇。

控制瓶内温度10℃～15℃，在搅拌下慢慢加入160g三嗪酮（4-氨基-6-叔丁基-3-巯基-1,2,4-三嗪-5-酮），搅拌溶清。

慢慢向瓶内通入溴甲烷气体，并随着溴甲烷气体的通入慢慢滴加2mol/l的氢氧化钠溶液，以保持反应体系的ph值为11.5～12.5，取样用液相色谱跟踪至三嗪酮完全消失（本实施例中5～6小时反应结束）；反应过程中维持瓶内温度10℃～15℃。

反应结束过滤，固体用水洗涤，抽干，在60℃下烘干，得类白色粉状固体161克，收率94%，hplc检测嗪草酮的纯度为99.4%。

本实施例中氢氧化钠可以由其他碱如氢氧化钾、氢氧化镁代替。

所用的氯化锂可以用其他锂盐代替，例如氟化锂、溴化锂、碘化锂、硫酸锂、硝酸锂、醋酸锂中的一种代替。

（实施例4）

本实施例的嗪草酮的制备方法其余与实施例3相同，不同之处在于：

配料时，向四口瓶中加入34g氢氧化钠固体、75.8g溴化锂固体和600ml水，搅拌待完全溶解后，向瓶内加入200ml甲醇。

（实施例5）

本实施例的嗪草酮的制备方法其余与实施例3相同，不同之处在于：

配料时，向四口瓶中加入47.68g氢氧化钾固体、75.8g溴化锂固体和600ml水，搅拌待完全溶解后，向瓶内加入200ml甲醇。

通入溴甲烷的过程中，滴加氢氧化钾维持体系ph值11.5～12.5。

类似的，可以使用其他碱和锂盐的组合制备高纯嗪草酮。

（实施例6）

本实施例使用实施例1反应结束后的过滤液，将其减压蒸馏除去析出的部分无机溴化物盐。

取上述过滤液700毫升，补加100毫升的甲醇-水（20:80），置于1000毫升的四口瓶中，加装机械搅拌、没入液面的导气管、温度计和冷凝器。向瓶内加入21g氢氧化锂固体，搅拌溶解。

控制温度15℃～20℃，在搅拌下慢慢加入160g三嗪酮（4-氨基-6-叔丁基-3-巯基-1,2,4-三嗪-5-酮），搅拌溶清。

慢慢向瓶内通入溴甲烷气体，并随着溴甲烷气体的通入慢慢滴加2mol/l的氢氧化锂溶液，以保持反应体系的ph值为11.5-12.5，取样用液相跟踪至三嗪酮完全消失（本实施例中4～5小时反应结束）。

反应结束后过滤，固体用水洗涤，抽干，在60℃下烘干，得类白色粉状固体158克，收率93%，hplc检测n-甲基化杂质含量0.6%。

由于本发明的制备方法涉及的原料较少，反应结束后的废液简单处理后，补加甲醇-水，即可再次回用，反应中几无废水排放。

（对比例1）

在1000毫升的四口瓶上加装机械搅拌、没入液面的导气管、温度计和冷凝器，加入34克氢氧化钠固体和600毫升水，搅拌溶解，加入200毫升甲醇，控制温度15℃～20℃，在搅拌下慢慢加入160克三嗪酮（4-氨基-6-叔丁基-3-巯基-1,2,4-三嗪-5-酮），搅拌溶清。

慢慢通入溴甲烷气体，并随着溴甲烷气体的通入慢慢滴加2m的氢氧化钠溶液，保持反应体系的ph值为11.5～12.5，取样用液相色谱跟踪至三嗪酮完全消失。

过滤，固体用水洗涤，抽干，60℃烘干，得类白色粉状固体160克，收率94%，hplc检测n-甲基化杂质含量7.5%。

（对比例2）

在1000毫升的四口瓶上加装机械搅拌、没入液面的导气管、温度计和冷凝器，加入48克氢氧化钾固体和600毫升水，搅拌溶解，加入200毫升甲醇，控制温度15℃～20℃，在搅拌下慢慢加入160克三嗪酮（4-氨基-6-叔丁基-3-巯基-1,2,4-三嗪-5-酮），搅拌溶清。

慢慢通入溴甲烷气体，并随着溴甲烷气体的通入慢慢滴加2m的氢氧化钾溶液，以保持反应体系的ph值为11.5～12.5，取样用液相跟踪至三嗪酮完全消失。

反应结束后过滤，固体用水洗涤，抽干，60℃烘干，得类白色粉状固体161克，收率94%，hplc检测n-甲基化杂质含量23.5%。