一种马来酸依那普利的精制方法与流程

本发明属于药物制备技术领域，具体来说，涉及到一种马来酸依那普利的精制方法。

背景技术：

马来酸依那普利(enalaprilmaleate)，又名益压利，cas登记号:76095-16-4，化学名:n-[(s)-乙氧羰基-3-苯丙基]-l-丙氨酰-l-脯氨酸顺丁烯二酸盐，化学结构式如下:

马来酸依那普利是口服抗高血压药物悦宁定的主要成分之一，悦宁定由默沙东制药公司(merck&coinc)研制开发，被批准用于治疗各期原发性高血压、肾血管性高血压、各级心力衰竭、预防症状性心衰和预防左心室功能不全病人冠状动脉缺血事件。

马来酸依那普利能够降低高血压病人的血压，且能改善慢性心力衰竭的症状和体征。马来酸依那普利为血管紧张素转换酶抑制剂，口服后在体内水解成依那普利拉(enalaprilat)。后者抑制血管紧张素转换酶，降低血管紧张素ⅱ含量，造成全身血管舒张，而产生降低血压的作用。

关于马来酸依那普利的合成方法的报道，包括专利文献us4374829、期刊文献drugsfut1982,7(8),556以及nature1980,288,280-283，其中均未涉及马来酸依那普利的纯化、精制方法。

中国专利cn1274362a公开了一种制备高纯度马来酸依那普利的精制方法，该方法将马来酸依那普利粗品溶解在碱性溶液中，调节ph至6.0±0.5，再用酸中和调节ph至2.3±0.5，降温析出晶体，过滤洗涤，真空干燥后得到马来酸依那普利成品。

由此可见，现有技术中马来酸依那普利的纯化、精制方法均采用“碱溶酸析”的处理方法，然而，该“碱溶酸析”方法操作过程中需要对酸的加入速度以及溶液的ph值进行严格的控制，从而增加了操作步骤和生产成本，另外，依那普利在酸性溶液中较易水解，降解为依那普利拉，即n-[(s)-1-羧基-3-苯丙基]-l-丙氨酰-l-脯氨酸；2,4-二氯苯基-2-(-1h-咪唑)乙醇。使用“碱溶酸析”的方法对马来酸依那普利进行精制时，在向马来酸依那普利的碱性溶液中加酸时，会出现短时间内溶液的局部酸性过强的状况，导致奥依那普利水解，生成依那普利拉。因此，传统的“碱溶酸析”精制方法无法稳定地、完全地除去该杂质。

技术实现要素：

为解决上述技术问题，本发明提供了一种工艺简单、成本低、安全可靠、稳定性好、便于临床使用的乙酰谷酰胺氯化钠注射液及其制备方法。

本发明所述的一种马来酸依那普利的精制方法，所述精制方法包括如下过程:将马来酸依那普利粗品加入到水-有机溶剂混合溶剂体系中，加热至30-80℃搅溶解，搅拌30分钟后，冷却至0-20℃析晶，过滤，用冷却到0-10℃的混合溶剂洗滤饼两次，20-60℃真空干燥得到纯度在99.5％以上的马来酸依那普利。

本发明所述的一种马来酸依那普利的精制方法，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙睛、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、乙二醇、二氯甲烷、二甲亚砜、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺中的一种或几种。

本发明所述的一种马来酸依那普利的精制方法，所述马来酸依那普利与水的重量比为1：10-40，极性有机溶剂与水的体积比为0.1-50：1。

本发明所述的一种马来酸依那普利的精制方法，所述马来酸依那普利与水的重量比为1：10-40，极性有机溶剂与水的体积比为0.1-50：1。

本发明所述的一种马来酸依那普利的精制方法，所述加热搅拌溶解的温度为20-90℃，冷却析晶的温度为0-20℃。

本发明所述的一种马来酸依那普利的精制方法，所述马来酸依那普利与洗涤滤饼用混合溶剂中水的重量比为1：10-40，且极性有机溶剂与水的体积比为0.1-50：1，洗涤液温度为0-20℃。

本发明所述的一种马来酸依那普利的精制方法，所述真空干燥的温度为20-60℃。

研究发现：马来酸依那普利在不同温度下，在不同性质的溶剂中溶解性质的具有较大差异，因而通过调节马来酸依那普利的溶解一析出过程的温度和溶剂性质的变化，获得高纯度和收率的产品，在精制过程中无需加入酸，避免了现有技术中使用“碱溶酸析”的方法导致产品水解的问题，具有操作简便、生产成本低、产品纯度高的优点，适合于工业化生产使用。

与现有技术相比，本发明所述的马来酸依那普利的精制方法利用马来酸依那普利在各类溶剂中溶解性质的差异与温度控制相结合的方法精制马来酸依那普利，所得产品的质量稳定，收率和纯度有进一步地提高，收率在84％以上，且质量高于药典标准，经hplc检测，纯度大于99.5％，总杂质含量低于0.04。

附图说明

图1实施例1所得产品含量检测结果。图2实施例2所得产品含量检测结果。图3实施例3所得产品含量检测结果。图4实施例4所得产品含量检测结果。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明所述的马来酸依那普利的精制方法做进一步说明，但是本发明的保护范围并不限于此。

实施例1

将20.0g马来酸依那普利粗品加入到320ml纯化水中，加热至60℃，搅拌2小时，冷却至5℃，静置析晶2小时，过滤，滤饼用5℃的纯化水洗涤两次，50℃下真空干燥4小时，得到马来酸依那普利18.0g，收率90.0％。经hplc检测，其中出峰时间13.7分钟的为依那普利，峰面积为99.52％。

实施例2

将20.0g马来酸依那普利粗品加入到100ml乙腈-水(9:1)中，加热至80℃，搅拌至固体完全溶解后继续搅拌30分钟，冷却至10℃，静置析晶4小时，过滤，滤饼用10℃的乙腈-水(9:1)洗涤两次，30℃下真空干燥4小时，得到马来酸依那普利18.2g，收率91.0％。经hplc检测，其中出峰时间15.6分钟的为、依那普利，峰面积为99.75％。

实施例3

将20.0g马来酸依那普利粗品加入到含0.5g青江藤烷a的100ml二氯甲烷-甲醇-水(5:3:2)中，加热至80℃，搅拌至固体完全溶解后继续搅拌30分钟，冷却至3℃，静置析晶4小时，过滤，滤饼用3℃的二氯甲烷-甲醇-水(5:3:2)洗涤两次，40℃下真空干燥4小时，得到马来酸依那普利19.4g，收率97.1％。经hplc检测，其中出峰时间13.7分钟的为依那普利，峰面积为99.68％。

实施例4

将20.0g马来酸依那普利粗品加入到含0.5g青江藤烷b的100ml二氯甲烷-甲醇-水(5:3:2)中，加热至80℃，搅拌至固体完全溶解后继续搅拌30分钟，冷却至3℃，静置析晶4小时，过滤，滤饼用3℃的二氯甲烷-甲醇-水(5:3:2)洗涤两次，40℃下真空干燥4小时，得到马来酸依那普利16.8g，收率84.0％。经hplc检测，其中出峰时间13.7分钟的为依那普利，峰面积为99.68％。

本发明中采用hplc方法测定马来酸依那普利的纯度，色谱条件如下：色谱柱：rlrp-s100a5μm250*4.6μm；流动相:磷酸盐缓冲液-乙腈(4:6)；柱温：70℃；检测波长：215nm；进样体积：10μl；流速：1.0ml/min。