本申请主张2017年2月24日申请的第62/462,927的美国临时案的权益，在此以引用方式将完整内容并入本文中。本揭露一般涉及已被证明为第四型类铎受体(toll-likereceptor4,tlr-4)拮抗剂的新化合物，其可用于预防及/或治疗由活化tlr-4所导致的疾病及/或障碍。
背景技术：
：：类铎受体(toll-likereceptors,tlrs)为穿膜讯息受体(transmembranesignalingreceptors)。在哺乳动物中，至少有10种不同的tlr，其中它们的配位体(ligands)与对应的传讯级联反应(signalingcascades)已被鉴定。例如，tlr2被细菌(例如，大肠杆菌(escherichiacoli))的脂蛋白所活化，tlr3被双股rna所活化，tlr4被脂多醣(即，lps或内毒素(endotoxin))所活化，tlr5被运动细菌(motilebacteria)(例如，李斯特菌(listeria))的鞭毛蛋白(flagellin)所活化，tlr7识别并对咪喹莫特(imiquimod)反应，且tlr9被病原体dna的未甲基化的cpg序列所活化。每一个tlr的刺激皆会导致转录因子nf-κb与参与调节细胞激素(cytokine)基因表现的其他讯息分子(signalingmolecules)的活化，所述细胞激素基因包括编码小鼠肿瘤坏死因子-α(mousetumornecrosisfactor-alpha,mtnf-α)、介白素-1(interleukin-1,il-1)与某些趋化介素(chemokines)。已经证明许多疾病、障碍及/或病症与tlr相关，因此tlr拮抗剂被认为是治疗诸如癌症、病毒感染、发炎疾病等疾病的潜力候选药物。出乎意料地，本揭露的发明人发现数种新颖的化合物可拮抗tlr-4的功能。因此，这些新颖化合物可作为先导化合物(leadcompound)用于开发预防及/或治疗由tlr-4介导的疾病及/或障碍的治疗剂。技术实现要素：本揭露基于意外发现某些化合物是tlr-4的有效拮抗剂，因此可作为先导化合物用于开发预防及/或治疗由tlr-4介导的疾病及/或障碍，如自体免疫疾病，发炎疾病及/或感染性疾病的药物。根据本发明的实施例，本发明关于一新颖的式(i)化合物，或其镜像异构物(enantiomer)、非镜像异构物(diastereoisomer)、溶剂合物(solvate)、水合物(hydrate)、共结晶(co-crystal)或医药上可接受的盐：其中：为一具有至少一个r1的取代基的苯基(phenyl)，r1为选自由氢、烷基及卤素所组成的群组；------为不存在或单键；x与y独立地为不存在、-nr’或-ch2-，其中r’为氢、烷基或一迈克尔受体(michaelacceptor)；a为-co-或-so2-；m为氢、烷基或一迈克尔受体；为单或双稠环系统(oneortwofusedringsystem)、碳环基(carbocyclyl)或杂环基(heterocyclyl)，其视需要具有该迈克尔受体嵌入其中或贴附于其上，且视需要被至少一个r2的取代基所取代，r2选自由卤素、烷基、卤代烷氧基(haloalkoxy)、-no2、-nrarb、-nracorb、-nracoorb、-nraso2rb、-nraso2nrarb、-ora、-cora、-coora、-so2ra及-so2nrarb所组成的群组；ra与rb独立地为氢、c1-20烷基或芳基；每一个烷基与芳基视需要被至少一个选自由卤素、羟基(hydroxyl)、烷氧基(alkoxy)及苯基所组成的群组的取代基所取代；以及在y为不存在的情况，则b不是其中为单键或双键，m为1至4的间的整数，且rb1为氢、烷基或烷氧基。根据某些实施例，于式(i)中，碳环基为环烷基(cycloalkyl)、芳基或苯基。碳环基倾向为环丙烷基(cyclopropanyl)或苯基。根据其他实施例，于式(i)中，杂环基为视需要于环结构中包含c、n、o或s的杂环烷基(heterocycloalkyl)或杂芳基(heteroaryl)。杂环基倾向为选自由呋喃基(furanyl)、哌啶基(piperidinyl)、哌嗪基(piperazinyl)、异恶唑基(isoxazolyl)、恶唑烷-2-酮(oxazolidine-2-one)及吡咯烷基(pyrrolidinyl)所组成的群组的5-或6-元单环(monocyclicring)。根据另外的实施例，杂环基为一双环(bi-cyclicring)的四氢喹啉基(tetrahydroquinolinyl)或喹啉(quinoline)。在某些实施例中，式(i)的化合物可为式(ii)的化合物，或其医药上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共结晶、镜像异构物或非镜像异构物。其中：为一具有至少一个r1的取代基的苯基，r1为选自由氢、烷基及卤素所组成的群组；------为不存在或单键；x与y独立地为不存在、-nr’或-ch2-，其中r’为氢、烷基或m；m为氢、烷基或其中------为如上方所定义，且m1、m2、m3与m4独立地为不存在、氢或亚甲基；a为-co-或-so2-；z1至z10独立地为不存在、c、n或o，且一起形成视需要具有如上方所定义的一个m的取代基与至少一个r2的取代基的碳环基或杂环基，r2选自由卤素、烷基、卤代烷氧基、-no2、-nrarb、-nracorb、-nracoorb、-nraso2rb、-nraso2nrarb,-ora、-cora、-coora、-so2ra及-so2nrarb所组成的群组，其中为单键或双键，且ra与rb独立地为氢、c1-20烷基或芳基，其中，每一个烷基与芳基视需要被至少一个选自由卤素、羟基、烷氧基及苯基所组成的群组的取代基所取代；以及在y为不存在的情况，则z1至z10的该碳环基或杂环基不是其中为如上方所定义，m为1至4的间的整数，且rb1为氢、烷基或烷氧基。在某些实施例中，式(i)的化合物可为式(iii)的化合物，或其医药上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共结晶、镜像异构物或非镜像异构物。其中：为一具有至少一个r1的取代基的苯基，r1为选自由氢、烷基及卤素所组成的群组；------为不存在或单键；x与y独立地为不存在、氮或碳；a为-co或-so2-；m为氢、烷基或其中------为如上方所定义，且m1、m2、m3与m4独立地为不存在、氢或亚甲基；ar为苯基或杂芳基(heteroaryl)，其视需要被至少一个选自由氢、卤素、胺(amine)、硝基(nitro)、烷基、烯基(alkenyl)、烷氧基、-coor”、-so2r”及-nhcor”所组成的群组的取代基所取代，其中r”为c1-20烷基或烯基；以及每一个烷基与烯基视需要被至少一个选自由卤素、胺、硝基及羟基所组成的群组的取代基所取代。本揭露的另一态样为提供一种用于预防及/或治疗具有或疑似具有tlr-4介导的疾病及/或障碍的个体的医药组成物。tlr-4介导的疾病及/或障碍可为自体免疫疾病、发炎疾病或感染性疾病。医药组成物包含治疗上有效量的式(i)、(ii)或(iii)的化合物；及医药上可接受的载体。以医药组成物的总重为依据，式(i)、(ii)或(iii)的化合物以约0.1％至99％的重量存在。在一些实施例中，以医药组成物的总重为依据，式(i)、(ii)或(iii)的化合物以至少1％的重量存在。在某些实施例中，以医药组成物的总重为依据，式(i)、(ii)或(iii)的化合物以至少5％的重量存在。在另一些实施例中，以医药组成物的总重为依据，式(i)、(ii)或(iii)的化合物以至少10％的重量存在。在又一些实施例中，以医药组成物的总重为依据，式(i)、(ii)或(iii)的化合物以至少25％的重量存在。本揭露亦包含预防及/或治疗具有tlr-4的活化所介导的疾病及/或障碍的个体的方法。此方法包含对个体投予医药组成物的步骤，以改善(ameliorate)、减轻(mitigate)及/或预防tlr-4介导的疾病及/或障碍的症状。tlr-4介导的疾病及/或障碍可为自体免疫疾病、发炎疾病或感染性疾病。可被本方法治疗的自体免疫疾病的范例包含，但不限于，多发性硬化症(multiplesclerosis)、干癣(psoriasis)、全身性红斑性狼疮(systemiclupuserythematosus，sle)、第一型糖尿病或韦格纳肉芽肿(wegener’sgranulomatosis)。可被本方法治疗的发炎疾病的范例包含，但不限于，气喘(asthma)、过敏性鼻炎(allergicrhinitis)、急性和慢性肝脏疾病、动脉粥状硬化症(atherosclerosis)、癌症(cancer)、克隆氏疾病(crohn’sdisease)、高敏感肺脏疾病(hypersensitivitylungdisease)、刺激性肠症候群(irritablebowelsyndrome，ibs)、发炎性皮肤病(inflammatorydermatoses)、薛格连氏症候群(sjogren'ssyndrome)、全身性发炎反应症候群(systemicinflammatoryresponsesyndrome，sirs)或溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis)。可被本方法预防或治疗的感染性疾病的范例包含，但不限于，细菌(bacerial)、霉菌(fungal)或病毒感染。此揭露的一或更多实施例的细节阐述于以下所附的描述中。从实施方式和权利要求中，本发明的其他特征或好处将为显而易见。可理解的是，前述的总括描述和以下的实施方式是根据范例，且意图提供本发明所请的进一步的解释。具体实施方式在以下的实施方式中，为了说明的目的，阐述许多具体的细节，以使揭露的实施例能完整地被理解。1.定义当列出一个范围的值时，其意指涵盖在此范围内的每个值与次范围(sub-range)。例如，“c1-4”意指包含，c1、c2、c3、c4、c1-4、c1-3、c1-2、c2-4、c2-3与c3-4。“c1-20”意指包含c1、c2、c3、c4、c5、c6、c7、c8、c9、c10、c11、c12、c13、c14、c15、c16、c17、c18、c19、c20、c1–20、c1-19、c1-18、c1-17、c1-16、c1-15、c1-14、c1-13、c1-12、c1-11、c1–10、c1-9、c1-8、c1-7、c1-6、c1-5、c1-4、c1-3、c1-2、c2-20、c2-19、c2-18、c2-17、c2-16、c2-15、c2-14、c2-13、c2-12、c2-11、c2-10、c2-9、c2-8、c2-7、c2-6、c2-5、c2-4、c2-3、c3-20、c3-19、c3-18、c3-17、c3-16、c3-15、c3-14、c3-13、c3-12、c3-11、c3–10、c3-9、c3–8、c3-7、c3-6、c3-5、c3-4、c4–20、c4-19、c4-18、c4-17、c4–16、c4–15、c4–14、c4-13、c4–12、c4-11、c4-10、c4-9、c4–8、c4–7、c4-6、c4-5、c5-20、c5-19、c5-18、c5-17、c5-16、c5-15、c5–14、c5-13、c5-12、c5–11、c5-10、c5-9、c5–8、c5–7、c5-6、c6-20、c6-19、c6-18、c6-17、c6-16、c6-15、c6-14、c6-13、c6-12、c6-11、c6-10、c6-9、c6–8、c6-7、c7-20、c7–19、c7-18、c7-17、c7-16、c7-15、c7-14、c7-13、c7-12、c7-11、c7-10、c7-9、c7-8、c9-20、c9–19、c9-18、c9-17、c9-16、c9-15、c9-14、c9-13、c9-12、c9-11、c9–10、c10–20、c10-19、c10-18、c10-17、c10-16、c10-15、c10-14、c10-13、c10-12、c10-11、c11-20、c11-19、c11-18、c11-17、c11-16、c11-15、c11-14、c11-13、c11-12、c12-20、c12-19、c12-18、c12-17、c12–16、c12-15、c12-14、c12-13、c13–20、c13–19、c13–18、c13–17、c13–16、c13–15、c13-14、c4-20、c14-19、c14-18、c14-17、c14-16、c14-15、c15-20、c15-19、c15–18、c15-17、c15-16、c16-20、c16-19、c16-18、c16-17、c17-20、c17-19、c17-18、c18-20、c18-19与c19-20。除非另外指出，术语“烷基(alkyl)”意指具有1至20个碳原子(例如，1至10、1至9、1至8、1至7、1至6、1至5、1至4、1至3、1至2或1)的直链(straightchain)、支链(branchedchain)及/或环状(cyclic)(“环烷基(cylcloalkyl)”)的碳氢化合物。具有从1至4个碳的烷基部分(alkylmoeity)(c1–4烷基)指的是“低级烷基(loweralkyl)”。烷基基团的范例包含甲基(methyl)、乙基(ethyl)、丙基(propyl)、异丙基(isopropyl)、正丁基(n-butyl)、叔丁基(t-butyl)、异丁基(isobutyl)、2-异丙基-3-甲基丁基(2-isopropyl-3-methylbutyl)、戊基(pentyl)、戊-2-基(pentan-2-yl)、己基(hexyl)、异己基(isohexyl)、庚基(heptyl)、庚-2-基(heptan-2-yl)、4,4-二甲基戊基(4,4-dimethylpentyl)、辛基(octyl)、2,2,4-三甲基戊基(2,2,4-trimethylpentyl)、壬基(nonyl)、癸基(decyl)、十一基(undecyl)和十二基(dodecyl)。环烷基部分(cycloalkylmoiety)可为单元环或多元环(multicyclic)，且范例包含环丙基(cyclopropyl)、环丁基(cyclobutyl)、环戊基(cyclopentyl)和环己基(cyclohexyl)。除非另外规定，烷基基团的每一个范例独立地、视需要被取代，即，未被取代(“未被取代的烷基”)或以一或多个取代基取代(“被取代的烷基”)。在某些实施例中，烷基基团为被取代的c2–10烷基。在一些实施例中，环烷基为具有从3至6个环碳原子(“c3–6环烷基”)的单元环、饱和碳环基(carbocyclyl)基团。在一些实施例中，环烷基基团具有5至6个环碳原子(“c5–6环烷基”)。c5–6环烷基基团的范例包含环戊基(c5)和环己基(c6)。除非另外规定，环烷基基团的每一个范例独立地为未取代(“未取代的环烷基”)或以一或多个取代基取代(被取代的环烷基)。在某些实施例中，环烷基基团为未取代的c3–6环烷基。在某些实施例中，环烷基基团为被取代的c3–6环烷基。除非另外指出，术语“烯基(alkenyl)”意指具有2至20个碳原子(例如，2至10、2至9、2至8、2至7、2至6、2至5、2至4、2至3、或2)的直链、支链及/或环状(“环烯基(cycloalkenyl)”)的碳氢化合物。一个或多个碳-碳双键可以是内部的(如，在2-丁烯基中)或末端的(如，在1-丁烯基中)。c2-4烯基基团的例子包括乙烯基(ethenyl)(c2)、1-丙烯基(1-propenyl)(c3)、2-丙烯基(2-propenyl)(c3)、1-丁烯基(1-buten)(c4)、2-丁烯基(2-butenyl)(c4)、丁二烯基(butadienyl)(c4)等。c2-6烯基基团的例子包括上述c2-4烯基基团与戊烯基(pentenyl)(c5)、戊二烯基(pentadienyl)(c5)、己烯基(hexenyl)(c6)等。除非另外规定，烯基基团的每个例子为独立地、视需要被取代，即，未被取代(“未经取代的烯基”)，或被一个或多个取代基取代(“经取代的烯基”)。在某些实施例中，烯基基团为未经取代的2-丙烯基。此处所使用的“碳环(carbocycle)”或“碳环基(carbocyclyl)”是指具有3至7个碳原子作为单环，与7至12个碳原子做为双环的饱和、部分不饱和或芳香的环(aromaticring)。单环碳环具有3至6个环原子(ringatom)，更典型为5或6个原子环。双环碳环具有7至12个环原子，例如排列为双环(4,5)、(5,5)、(5,6)或(6,6)系统，或9或10个环原子排列为双环(5,6)或(6,6)系统。碳环包括芳香的(aromatic)与非芳香的(non-aromatic)单环与双环，无论是稠环的(fused)，桥环的(bridged)还是螺环的(spiro)。单环碳环的非限制性例子包括，环烷基基团，如环丙基(cyclopropyl)、环丁基(cyclobutyl)、环戊基(cyclopentyl)、1-环戊-1-烯基(1-cyclopent-1-enyl)、1-环戊-2-烯基(1-cyclopent-2-enyl)、1-环戊-3-烯基(1-cyclopent-3-enyl)、环己基(cyclohexyl)、1-环己-1-烯基(1-cyclohex-1-enyl)、1-环己-2-烯基(1-cyclohex-2-enyl)、1-环己-3-烯基(1-cyclohex-3-enyl)，或芳基基团，如苯基等。因此，如此处所用，“碳环”包括，但不限于，“芳基”、“苯基”或“联苯(biphenyl)”。如此处所用的术语“杂环(heterocycle)”或“杂环基(heterocyclyl)”意指5-至10-元单环或双环，其可为含有1、2、或3个选自氧、氮与硫的杂原子的饱和、部分不饱和或芳香的环，杂原子可为相同或不同。杂环包括芳香的与非芳香的单环与双环，无论是稠环的、桥环的还是螺环的。在本发明的一些实施例中，“杂环”包括如于此所定义的“碳环(carbocycle)”，其中一或多个(例如，1、2或3)碳原子被以一杂原子(例如，o、n或s)。除非另外规定，杂环基的每个例子为独立地、视需要被取代，即，未被取代(“未经取代的杂环基”)，或被一个或多个取代基取代(“经取代的杂环基”)。适合的取代基的例子包括卤素、烷基、胺基、硝基、羟基、烷氧基、羰基(carbonyl)与羧基(carboxy)。经羰基取代的杂环基的非限制性例子为含有1个杂原子的范例性5-元杂环基基团包含，但无限制，四氢呋喃基(tetrahydrofuranyl)、二氢呋喃基(dihydrofuranyl)、四氢苯硫基(tetrahydrothiophenyl)、二氢苯硫基(dihydrothiophenyl)、吡咯烷基(pyrrolidinyl)、二氢吡咯基(dihydropyrrolyl)和吡咯-2,5-二酮(pyrrolyl-2,5-dione)。含有2个杂原子的范例性5-元杂环基基团包含，但无限制，二氧环戊基(dioxolanyl)、氧硫环戊基(oxasulfuranyl)、二硫环戊基(disulfuranyl)和恶唑烷-2-酮(oxazolidin-2-one)。含有3个杂原子的范例性5-元杂环基基团包含，但无限制，三唑啉基(triazolinyl)、恶二唑啉基(oxadiazolinyl)、噻二唑啉基(thiadiazolinyl)与1-偶氮-四氢呋喃-2-酮(1-azo-tetrahydrofuran-2-one)。含有1个杂原子的范例性6-元杂环基基团包含，但无限制，六氢哌啶基(piperidinyl)、四氢哌喃基(tetrahydropyranyl)、二氢吡啶基(dihydropyridinyl)和噻基(thianyl)。含有2个杂原子的范例性6-元杂环基基团包含但无限制，二恶基(dioxanyl)。含有2个杂原子的范例性6-元杂环基基团包含，但无限制，三嗪基(triazinanyl)。含有1个杂原子的范例性7-元杂环基基团包含，但无限制，氮杂环庚基(azepanyl)、氧杂环庚基(oxepanyl)和硫杂环庚基(thiepanyl)。含有1个杂原子的范例性8-元杂环基基团包含，但无限制，氮杂环辛基(azocanyl)、氧杂环辛基(oxecanyl)和硫杂环辛基(thiocanyl)。除非另外指出，术语“芳基(aryl)”指的是芳香环或由碳和氢原子构成的部分芳香环系统。芳基部分包含多个环键结或稠合在一起，例如由与6-员碳环基或杂环基稠合的苯基环组成的两个稠环系统(fusedringsystem)，其中连接基团或连接点位于芳基环上。芳基部分的范例包含萘基(naphthyl)和苯基(phenyl)。除非另外规定，芳基基团的每一个范例独立地、视需要经取代，即，未被取代(“未经取代的芳基”)，或被一个或多个取代基取代(“经取代的芳基”)。在某些实施例中，芳基基团为被取代的苯基。除非另外指出，术语“杂芳基”指的是芳基部分，其中其碳原子中的至少一个被杂原子(例如n、o或s)取代。在一些实施例中，杂芳基基团为5至10-元的芳香环系统，其具有环碳原子和在芳香环系统中提供的1至4个环杂原子，其中每一个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5至10-元杂芳基”)。在一些实施例中，杂芳基团为5至8-元的芳香环系统，其具有环碳原子和在芳香环系统中提供的1至4个环杂原子，其中每一个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5至8-元杂芳基”)。在一些实施例中，杂芳基团为5至6-元的芳香环系统，其具有环碳原子和在芳香环系统中提供的1至4个环杂原子，其中每一个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5至6-元杂芳基”)。在一些实施例中，5至6-元杂芳基具有1至3个环杂原子，其选自氮、氧和硫。在一些实施例中，5至6-元杂芳基具有1至2个环杂原子，其选自氮、氧和硫。在一些实施例中，5至6-元杂芳基具有1个环杂原子，其选自氮、氧和硫。除非另外规定，杂芳基基团的每一个范例独立地、视需要而定地取代，即，未被取代(“未被取代的杂芳基”)或被一个或多个取代基取代(“被取代的杂芳基”)。在某些实施例中，杂芳基基团为未取代的5至14-元杂芳基。在某些实施例中，杂芳基基团为被取代的5至14-元杂芳基。含有1个杂原子的范例性5-元杂芳基基团包含，但无限制，吡咯基(pyrrolyl)、呋喃基(furanyl)和噻吩基(thiophenyl)。含有2个杂原子的范例性5-元杂芳基基团包含，但无限制，咪唑基(imidazolyl)、吡唑基(pyrazolyl)、恶唑基(oxazolyl)、异恶唑基(isoxazolyl)、噻唑基(thiazolyl)和异噻唑基(isothiazolyl)。含有3个杂原子的范例性5-元杂芳基基团包含，但无限制，三唑基(triazolyl)、恶二唑基(oxadiazolyl)和噻二唑基(thiadiazolyl)。有4个杂原子的范例性5-元杂芳基基团包含，但无限制，四唑基(tetrazolyl)。含有1个杂原子的范例性6-元杂芳基基团包含，但无限制，吡啶基(pyridinyl)。含有2个杂原子的范例性6-元杂芳基基团包含，但无限制，哒嗪基(pyridazinyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)和吡嗪基(pyrazinyl)。含有3或4个杂原子的范例性6-元杂芳基基团分别地包含，但无限制，三嗪基(triazinyl)和四嗪基(tetrazinyl)。含有1个杂原子的范例性7-元杂芳基基团包含，但无限制，氮杂环三烯基(azepinyl)、氧杂环三烯基(oxepinyl)和硫杂环三烯基(thiepinyl)。除非另外指出，术语“烷氧基(alkoxy)”指的是-o-烷基基团。烷氧基基团的范例包含，但不限于，-och3、-och2ch3、-o(ch2)2ch3、-o(ch2)3ch3,、-o(ch2)4ch3或-o(ch2)5ch3。术语“低级烷氧基(loweralkoxy)”指的是-o-(低级烷基)，例如-och3和-och2ch3。除非另外指出，术语“卤素”包含氟基(fluoro)、氯基(chloro)、溴基(bromo)和碘基(iodo)。术语“胺基”指的是式：-n(r)2的部分，其中r的每一个范例独立地为本文所述的取代基，或连接r的两个范例，以形成被取代或未取代的杂环基。在某些实施例中，胺基为未取代的胺基(即，-nh2)。在某些实施例中，胺基为被取代的胺基基团，其中r的至少一个范例不是氢。除非另有明确规定，否则于此叙述的原子、部分或基团可以是未被取代的或被取代的，如果化合价(valency)所允许。术语“视需要被取代的”，意指经取代的或未经取代的。术语“被取代的”当用于描述化学结构或部分(moiety)时，其指的是那个结构或部分的衍生物，其中其氢原子中的一或更多个以原子、化学部分或官能基取代，例如，但不限于，-oh、-cho、烷氧基、烷酰氧基(alkanoyloxy)(例如-oac)、烯基(alkenyl)、烷基(例如，甲基、乙基、丙基、叔丁基)、芳基、芳氧基(aryloxy)、卤基或卤烷基(例如-ccl3、-cf3、-c(cf3)3)。除非另外指出，直接在一系列的名词之前的一或更多形容词被理解为适用于那些名词中的每一个。举例而言，词组“视需要经取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基”和“视需要经取代的烷基、视需要经取代的环烷基、视需要经取代的杂环烷基、视需要经取代的芳基或视需要经取代的杂芳基”具有相同的意思。术语“迈克尔受体(michaelacceptor)”意指迈克尔反应(michaelreaction)中活化烯烃上的取代基，并且通常是在迈克尔反应期间使其成为烯酮(enone)的酮基，其是指碳阴离子(carbanion)亲核加成(nucleophilicaddition)到α,β-不饱和羰基化合物上。迈克尔受体为含有与吸电子基团(electronwithdrawinggroup)共轭(conjugated)的不饱和碳-碳键的化合物。通常，它们将含有α,β-烯基羰基基团(α,β-ethyleniccarbonylgroup)或其等同物(equivalent)，例如，1,8-烯基乙醛(1,8-ethylenicaldehydes)(例如丙烯醛(acrolein)、巴豆醛(crotonaldehyde)或肉桂醛(cinnamaldehyde))、脂肪族α,β-烯基酮(aliphaticα,β-ethylenicketones)、α,β-炔基酮(α,β-acetylenicketones)，芳香族α,β-烯基酮(aromaticα,β-ethylenicketones)、杂环α,β-烯基酮(heterocyclicα,β-ethylenicketones)、环烯酮(cycloalkenones)、酰基环烯(acylcycloalkenes)、ρ-醌(ρ-quinones)、α,β-不饱和腈(α,β-unsaturatednitriles)、α,β-不饱和酰胺(α,β-unsaturatedamides)、不饱和酰亚胺(unsaturatedimides)(例如n-乙基马来酰亚胺(n-ethylmaleimide))、α,β-烯基脂族酯(α,β-ethylenicaliphaticesters)、脂环族α,β-烯基酯(alicyclicα,β-ethylenicesters)、芳香族α,β-烯基酯(aromaticα,β-ethylenicesters)、芳香族α,β-炔基酯(aromaticα,β-acetylenicesters)、α,β-烯基硝基化合物(α,β-ethylenicnitrocompounds)、α,β-烯基亚砜及砜(α,β-ethylenicsulfoxidesandsulfones)、α,β-烯基磷酸酯(α,β-ethylenicphosphonates)、2-及4-乙烯基吡啶(2-and4-vinylpyridines)，富烯(fulvenes)与环丙烷衍生物(cyclopropanederivatives)(例如，1-环丙基氰-1-羧酸乙酯(ethyll-cyanocyclopropane-l-carboxylate))。根据本揭露的某些实施例，迈克尔受体具有的结构，其中------为不存在或单键，且m1、m2、m3与m4独立地为不存在、氢或亚甲基。在一较佳实施例中，迈克尔受体具有的结构。在另一较佳实施例中，迈克尔受体具有的结构。术语“溶剂合物(solvate)”指的是与溶剂结合的化合物的形式，通常通过溶离反应(solvolysisreaction)。此物理结合可包含氢键结。传统的溶剂包含水、甲醇、乙酸、二甲基亚砜(dimethylsulfoxide，dmso)、四氢呋喃(tetrahydrofuran，thf)、二乙基醚(diethylether)和前述类似溶剂。例如，可用结晶形式制备且溶剂化(solvate)本文所述的化合物。合适的溶剂合物包含医药上可接受的溶剂合物，且更包含化学计量(stoichiometric)的溶剂合物和非化学计量的溶剂合物。在某些范例中，举例而言，当一或更多溶剂分子被并入结晶固体的晶格(crystallattice)中时，溶剂合物能够分离。“溶剂合物”包含溶液相和可分离的溶剂合物。代表性溶剂合物包含水合物(hydrate)、乙醇化物(ethanolate)和甲醇化物(methanolate)。术语“水合物”指的是与水结合的化合物。普遍来说，在化合物的水合物中所含的水分子的数量和在水合物中的化合物分子的数量是在一明确的比值中。因此，举例而言，可以通过通式r·xh2o代表化合物的水合物，其中r为此化合物，且x为大于零的数。一个化合物可形成超过一种水合物，包含，例如单水合物(x为1)、低级水合物(x为大于0且小于1的数，例如半水合物(r·0.5h2o))和多水合物(x为大于1的数，例如双水合物(r·2h2o)和六水合物(r·6h2o))。也可理解的是，具有相同的分子式，但其性质或其原子的键结顺序或其原子的空间安排不同的化合物的术语为“异构物(isomer)”。其原子的空间安排不同的异构物的术语为“立体异构物(stereoisomer)”。不是彼此的镜像的立体异构物的术语为“非镜像异构物(diastereomer)”，而彼此不能重叠的镜像的立体异构物的术语为“镜像异构物(enantiomer)”。当化合物具有不对称中心时，举例而言，其键结至四个不同的基团，就有可能有一对镜像异构物。镜像异构物的特征在于其不对称中心的绝对构型(configuration)，且以cahn和prelog的r-与s-定序法则(r-ands-sequencingrule)描述，或以分子旋转偏光的平面的方式标记为右旋(dextrorotatory)或左旋(levorotatory)(即，分别地标记为(+)或(-)-异构物)的方式描述。旋光化合物可以作为个别的镜像异构物或前述的混合物存在。含有等量的镜像异构物的混合物称为“消旋混合物(racemicmixture)”。也应注意的是，如果结构或部分结构的化学计量没有以例如，粗线或虚线指出，此结构或此部分结构被解释为包含其全部的化学计量。类似地，具有一或更多旋光中心且没有规定那些中心的化学计量的化合物的名字包含纯的立体异构物和前述的混合物。再者，图式所示的任何具有不满足的化合价的原子被假设为连接至足够的氢原子，以满足其化合价。除非另外指出，化合物的“有效量”为在预防、治疗或处理疾病或状况中，足够提供预防或医药上的好处，或延迟或最小化与疾病或状况相关的一或更多症状的量。化合物的治疗有效量为治疗试剂单独或结合其他疗法的量，其在治疗或处理疾病或状况中提供医药上的好处。化合物的预防有效量是预防或降低预防的疾病或状况发生的风险的药剂的量。术语“有效量”可包含降低疾病或状况发生的风险、改善整体疗法，减少或避免疾病或状况的症状或原因，或增强另一治疗试剂的治疗功效(therapeuticefficacy)的量。除非另外指出，术语“治疗(treat、treating与treatment)”意指当病人正受指定的疾病或障碍所苦时，所发生的动作，其减少疾病或障碍的严重性或一或更多的其症状，或推迟或减慢疾病或障碍的进展。术语“避免(prevent、preventing与prevention)”与“预防(prophylaxis)”旨在避免或抑制疾病及/或状况发生的行动或任何医疗过程。术语“医药上可接受的盐”指的是适合在接触人类和低等动物的组织而没有过度毒性、刺激、过敏反应和类似反应中使用，且与合理的好处/风险比值相称的那些盐。医药上可接受的盐为本发明所属领域所熟知。本发明的化合物的医药上可接受的盐包含那些衍生自合适的无机和有机酸和碱。医药上可接受、无毒的酸添加的盐的范例为与无机酸，例如氢氯酸(hydrochloricacid)、氢溴酸(hydrobromicacid)、磷酸(phosphoricacid)、硫酸(sulfuricacid)和过氯酸(perchloricacid)形成的胺基基团的盐，或与有机酸，例如乙酸(aceticacid)、草酸(oxalicacid)、顺丁烯二酸(maleicacid)、酒石酸(tartaricacid)、柠檬酸(citricacid)、琥珀酸(succinicacid)或丙二酸(malonicacid)形成的胺基基团的盐，或通过使用本发明所属领域所熟知的其他方法，例如离子交换，所形成的胺基基团的盐。其他医药上可接受的盐包含己二酸盐(adipate)、海藻酸盐(alginate)、抗坏血酸盐(ascorbate)、天门冬胺酸盐(aspartate)、苯磺酸盐(benzenesulfonate)、苯甲酸盐(benzoate)、重硫酸盐(bisulfate)、硼酸盐(borate)、丁酸盐(butyrate)、樟脑酸盐(camphorate)、樟脑磺酸盐(camphorsulfonate)、柠檬酸盐(citrate)、环戊烷丙酸盐(cyclopentanepropionate)、二葡萄酸盐(digluconate)、十二烷基硫酸盐(dodecylsulfate)、乙磺酸盐(ethanesulfonate)、甲酸盐(formate)、反丁烯二酸盐(fumarate)、葡萄糖庚酸盐(glucoheptonate)、甘油磷酸盐(glycerophosphate)、葡萄糖酸盐(gluconate)、半硫酸盐(hemisulfate)、庚酸盐(heptanoate)、己酸盐(hexanoate)、氢碘酸盐(hydroiodide)、2-羟基-乙磺酸盐(2-hydroxy-ethanesulfonate)、乳糖酸盐(lactobionate)、乳酸盐(lactate)、月桂酸盐(laurate)、月桂基硫酸盐(laurylsulfate)、苹果酸盐(malate)、顺丁烯二酸盐(maleate)、丙二酸盐(malonate)、甲磺酸盐(methanesulfonate)、2-萘磺酸盐(2-naphthalenesulfonate)、烟碱酸盐(nicotinate)、硝酸盐(nitrate)、油酸盐(oleate)、草酸盐(oxalate)、棕榈酸盐(palmitate)、只羟萘酸盐(pamoate)、果冻酸盐(pectinate)、过硫酸盐(persulfate)、3-苯基丙酸盐(3-phenylpropionate)、磷酸盐(phosphate)、苦味酸盐(picrate)、特戊酸盐(pivalate)、丙酸盐(propionate)、硬脂酸盐(stearate)、琥珀酸盐(succinate)、硫酸盐(sulfate)、酒石酸盐(tartrate)、硫氰酸盐(thiocyanate)、对甲苯磺酸盐(p-toluenesulfonate)、十一酸盐(undecanoate)、戊酸盐(valerate)和前述的类似盐。衍生自合适的碱的盐包含碱金属(alkalimetal)、碱土金属(alkalineearthmetal)、铵盐(ammonium)和n+(c1–4烷基)4-盐。代表性碱或碱土金属盐包含钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐和前述类似金属盐。当适当的时候，医药上更可接受的盐包含使用相对离子(counterion)，例如卤化物(halide)、氢氧化物(hydroxide)、羧酸盐(carboxylate)、硫酸盐(sulfate)、磷酸盐(phosphate)、硝酸盐(nitrate)、低级烷基磺酸盐(loweralkylsulfonate)和芳基磺酸盐(arylsulfonate)形成的无毒铵盐、四级铵盐和胺(amine)阳离子。术语“医药上可接受的载体”指的是，不论是稀释剂(diluent)或赋形剂(excipient)，可与配方的其他成分兼容，且对前述的接受者无害的载体。术语“组成物的投予”或“投予组成物”被定义为包含提供本发明的化合物或医药组成物至需要治疗的个体的动作。尽管阐述本发明的广大范围的数值范围和参数为近似值，但在具体范例中所阐述的数值，尽可能地精准地报导。然而，任何数值必因在各别的测试量测中所产生的标准偏差而天生含有某些误差。再者，如本文所使用，术语“约”通常意指在给予的数值或范围的10％、5％、1％或0.5％内。或者，当经本发明所属
技术领域：
：的一般技术人员所考虑时，术语“约”意指在平均值的可接受的标准偏差内。除了在操作/工作范例中以外，或除非另外明确地规定，所有的数值范围、量、值和百分比，例如材料的量、持续时间、温度、操作条件、量的比值和本文所揭露前述类似数值，应理解为在所有范例中皆被术语“约”所修饰。因此，除非相反地指出，在本揭露和所附权利要求中阐述的数字参数为可随期望改变的近似值。最后，每一个数字参数应至少以报导的有效位数的数字且通过应用习知的舍去技术来理解。本文使用单数形“一”、“与”和“此”，以包含多参考点，除非上下文另外明确地规定。2.新颖化合物于此所述的化合物可具有式(i)的结构，或其医药上可接受的盐：在一些实施例中，它们可为式(i)的溶剂合物、水合物、多晶型(polymorphs)、共结晶、立体异构物(stereoisomers)与前驱药(prodrugs)。在式(i)中，------为不存在或单键。m为氢、烷基或一迈克尔受体。根据某些较佳示例，迈克尔受体具有的结构，其中------如上方所定义，且m1、m2、m3与m4独立地为不存在、氢或亚甲基。在一示例中，迈克尔受体具有的结构。在另一示例中，迈克尔受体具有的结构。在式(i)中，x与y可为不存在、-nr’或-ch2-，其中r’可为氢、烷基(例如，c1-4烷基)或如上所述的迈克尔受体。或者，或另外，a为-co-或-so2-。在某些示例中，x为-nr’-，其中r’为迈克尔受体；y为不存在；且a为-so2-。在其他示例中，x为-nr’，其中r’为甲基；y为碳；且a为-so2-。在另外的示例中，x为-nr’，其中r’为氢；y为不存在；且a为-co-。在又另外的示例中，x为不存在；y为-nr’，其中r’为迈克尔受体；且a为-so2-。或者，或另外，在式(i)中，可为一具有至少一个r1的取代基的苯基，r1为选自由氢、烷基及卤素所组成的群组。在某些示例中，为具有如卤素一个取代基的苯基。在其他的示例中，为具有如氟与氯两个取代基的苯基。或者，或另外，在式(i)中，可为单或双稠环系统、碳环基或杂环基，其视需要将如前方所述的迈克尔受体(m)嵌入其中或贴附于其上。碳环基可为环烷基、芳基或苯基。在一些示例中，碳环基为环丙烷基或苯基。根据其他实施例，于式(i)中，杂环基为视需要于环结构中包含c、n、o或s的杂环烷基或杂芳基。杂环基倾向为选自由呋喃基(furanyl)、哌啶基(piperidinyl)、哌嗪基(piperazinyl)、异恶唑基(isoxazolyl)、恶唑烷-2-酮(oxazolidine-2-one)及吡咯烷基(pyrrolidinyl)所组成的群组的5-或6-元单环。根据另外的实施例，杂环基为双环(bi-cyclicring)的四氢喹啉基(tetrahydroquinolinyl)或喹啉(quinoline)。或者，或另外，在式(i)中，碳环基或杂环基视需要被至少一个r2取代基所取代，r2选自由卤素、烷基、卤代烷氧基、-no2、-nrarb、-nracorb、-nracoorb、-nraso2rb、-nraso2nrarb、-ora、-cora、-coora、-so2ra及-so2nrarb所组成的群组。在式(i)中，ra与rb独立地为氢、c1-20烷基或芳基。此外，每一个烷基、ra与rb视需要被至少一个选自由卤素、羟基、烷氧基及苯基所组成的群组的取代基所取代。此外，在式(i)中，在y为不存在的情况，则b不是其中为单键或双键，m为1至4的间的整数，且rb1为氢、烷基或烷氧基。在某些实施例中，式(i)的化合物可为式(ii)的化合物，或其医药上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共结晶、镜像异构物或非镜像异构物：其中：为一具有至少一个r1的取代基的苯基，r1为选自由氢、烷基及卤素所组成的群组；------为不存在或单键；x与y独立地为不存在、-nr’或-ch2-，其中r’为氢、烷基或m；m为氢、烷基或其中------如上方所定义，且m1、m2、m3与m4独立地为不存在、氢或亚甲基；a为-co-或-so2-；z1至z10独立地为不存在、c、n或o，且一起形成视需要具有如上方所定义的一个m的取代基与至少一个r2的取代基的碳环基或杂环基，r2选自由卤素、烷基、卤代烷氧基、-no2、-nrarb、-nracorb、-nracoorb、-nraso2rb、-nraso2nrarb,-ora、-cora、-coora、-so2ra及-so2nrarb所组成的群组，其中为单键或双键，且ra与rb独立地为氢、c1-20烷基或芳基，其中，每一个烷基与芳基视需要被至少一个选自由卤素、羟基、烷氧基及苯基所组成的群组的取代基所取代；以及在y为不存在的情况，则z1至z10的该碳环基或杂环基不是其中为如上方所定义，m为1至4的间的整数，且rb1为氢、烷基或烷氧基。在某些实施例中，式(i)的化合物可为式(iii)的化合物，或其医药上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共结晶、镜像异构物或非镜像异构物：其中：为一具有至少一个r1的取代基的苯基，r1为选自由氢、烷基及卤素所组成的群组；------为不存在或单键；x与y独立地为不存在、氮或碳；a为-co或-so2-；m为氢、烷基或其中------为如上方所定义，且m1、m2、m3与m4独立地为不存在、氢或亚甲基；ar为苯基或杂芳基(heteroaryl)，其视需要被至少一个选自由氢、卤素、胺(amine)、硝基(nitro)、烷基、烯基(alkenyl)、烷氧基、-coor”、-so2r”及-nhcor”所组成的群组的取代基所取代，其中r”为c1-4低级烷基或烯基；以及每一个烷基与烯基视需要被至少一个选自由卤素、胺、硝基及羟基所组成的群组的取代基所取代。式(i)、(ii)与(iii)的示例较佳化合物描绘于下方表1中，但不限于此。表1本发明的每一个化合物含有一或更多立构中心，因此可存在为镜像异构物的消旋混合物(racemicmixture)或非镜像异构物的混合物。本发明因此包含立体结构上纯的形式的这样的化合物及那些形式的混合物。可使用标准技术，例如结晶(crystallization)、层析(chromatography)和使用分辨试剂(resolvingagent)，来不对称地合成立体异构物或分辨立体异构物。一种自消旋混合物分离镜像异构物的较佳方法为透过制备级高效能液相层析(highperformanceliquidchromatography，hplc)的使用。或者，在溶剂的存在下，可通过与光学活性型的分辨试剂反应，将消旋分离成其镜像异构物。根据分离试剂的光学型，以具有高产量和高光学纯度的不可溶盐，分离出两种镜像异构物中的一种，而相反的镜像异构物仍然在溶液中。本发明因此更包含本文所揭露的化合物的立体异构物混合物。亦以掺合物(admixture)或纯或大抵上纯的形式包含本文所揭露的化合物的构型异构物(例如，顺(cis)和反(trans)异构物，不论是否包含双键)。在某些实施例中，本发明的化合物为本文所描述的化合物和医药上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共结晶和立体异构物。在某些实施例中，本发明的化合物为式(i)至(iii)中的任一化合物和医药上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共结晶和立体异构物。在某些实施例中，本发明的化合物为式(i)至(iii)中的任一化合物和前述的医药上可接受的盐。于此所述的本发明的每一个化合物可以根据本揭露的实施例中阐述的方法来合成。根据本揭露的较佳实施例，式(i)至(iii)的化合物可抑制nf-κb诱导的分泌型碱性磷酸酶(secretedalkalinephosphatase，seap)的分泌以及脂多醣(lipopolysaccharide，lps)诱导的mtnf-α的释放，两者的机制分别与第四型类铎受体(toll-likereceptor4，tlr-4)的活化有关。因此，式(i)至(iii)的化合物作为tlr-4的拮抗剂，可作为先导化合物用于开发预防及/或治疗tlr-4介导的疾病及/或障碍，的药物。3.医药配方本发明包含用于预防及/或治疗tlr-4介导的疾病及/或障碍的医药组成物。医药组成物包含预防或治疗上有效量的本发明的式(i)、(ii)或(iii)的化合物。以医药组成物的总重为依据，式(i)、(ii)或(iii)的化合物以约0.1％至99％的重量存在。在一些实施例中，以医药组成物的总重为依据，式(i)、(ii)或(iii)的化合物以至少1％的重量％存在。在某些实施例中，以医药组成物的总重为依据，式(i)、(ii)或(iii)的化合物以至少5％的重量存在。在另一些实施例中，以医药组成物的总重为依据，式(i)、(ii)或(iii)的化合物以至少10％的重量存在。在又一些实施例中，以医药组成物的总重为依据，式(i)、(ii)或(iii)的化合物以至少25％的重量存在。根据本揭露的一些实施例，tlr-4介导的疾病及/或障碍可为自体免疫疾病、发炎疾病或感染性疾病。可被本医药组成物治疗的自体免疫疾病的范例包含，但不限于，多发性硬化症(multiplesclerosis)、干癣(psoriasis)、全身性红斑性狼疮(systemiclupuserythematosus，sle)、第一型糖尿病或韦格纳肉芽肿(wegener’sgranulomatosis)。可被本医药组成物治疗的发炎疾病的范例包含，但不限于，气喘、过敏性鼻炎(allergicrhinitis)、急性和慢性肝脏疾病、动脉粥状硬化症(atherosclerosis)、癌症、克隆氏疾病(crohn’sdisease)、高敏感肺脏疾病(hypersensitivitylungdisease)、刺激性肠症候群(irritablebowelsyndrome，ibs)、发炎性皮肤病(inflammatorydermatoses)、薛格连氏症候群(sjogren'ssyndrome)、全身性发炎反应症候群(systemicinflammatoryresponsesyndrome，sirs)或溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis)。可被本医药组成物治疗的感染性疾病的范例包含，但不限于，细菌(bacerial)、霉菌(fungal)或病毒感染。配方应当符合投予模式。举例而言，经口投予需要肠溶包衣(entericcoating)，以保护本发明的化合物免于在胃肠道(gastrointestinaltract)内分解。类似地，配方可含有促进活性成分运输至作用地点的成分。举例而言，可用脂质体配方投予化合物，以保护其不受分解酵素的影响、促进循环系统中的运输和使其有效地穿过细胞膜运输至细胞内。类似地，通过助溶试剂、乳化剂和界面活性剂，例如，但不限于，环糊精(cyclodextrin)(例如α-环糊精或β-环糊精)，和非水性溶剂，例如，但不限于，乙醇(ethylalcohol)、异丙醇(isopropylalcohol)、碳酸乙酯(ethylcarbonate)、乙酸乙酯(ethylacetate)、苯甲醇(benzylalcohol)、苯甲酸苄酯(benzylbenzoate)、丙二醇(propyleneglycol)、1,3-丁二醇(1,3-butyleneglycol)、二甲基甲酰胺(dimethylformamide)、二甲基亚砜(dimethylsulfoxide，dmso)、生物兼容性油(例如，棉籽(cottonseed)、花生(groundnut)、玉米(corn)、胚芽(germ)、橄榄(olive)、蓖麻(castor)和芝麻油)、甘油(glycerol)、四氢呋喃甲醇(tetrahydrofurfurylalcohol)、聚乙二醇(polyethyleneglycol)、山梨糖醇(sorbitan)的脂肪酸酯或前述的混合物(例如dmso：玉米油)的帮助，将溶解度差的化合物合并至液态药剂形式(和适合重组的药剂形式)。药剂形式的组成、形状和种类根据其用途而有所不同。举例而言，在疾病的急性治疗中使用的药剂形式可含有比在相同疾病的长期治疗中使用的药剂形式还要大量的其所包含的一或更多活性成分。对本发明所属
技术领域：
：的一般技术人员而言，本发明包含的特定的药剂形式会彼此不同的这些和其他方法会是容易理解的。3.1口服药剂形式适用于经口投予的本发明的医药组成物可以不连续的药剂形式呈现，例如，但不限于，片剂(tablet)(例如咀嚼片)；胶囊型锭剂(caplet)；胶囊(capsule)或液体(例如风味糖浆)。这样的药剂形式含有预定量的活性成分，且可透过本发明所属
技术领域：
：的一般技术人员所熟知的药剂学方法来制备。根据常规的医药调配技术(pharmaceuticalcompoundingtechnique)，通过组合活性成分于紧密的掺合物(admixture)和至少一种赋形剂，可制备典型的口服药剂形式。根据投予所需的制备形式，赋形剂可采用许多不同的形式。因为其容易投予，片剂和胶囊为最有利的口服药剂单位形式的代表。如果需要的话，可透过标准水性或非水性技术对片剂涂层。制备这样的药剂形式可通过常规的药剂学方法。通常地，通过液态载体、细分的固态载体或两者均匀且紧密地掺合活性成分，然后必要的话，将产物塑形成期望的呈现方式，来制备医药组成物和药剂形式。崩解剂(disintegrant)可合并至固态药剂形式中，以促进快速溶解。也可合并润滑剂，以促进药剂形式(例如片剂)的制造。3.2注射药剂形式投予注射药剂形式至病人可透过各种路径，包含但不限于皮下、静脉(包含弹丸注射(bolusinjection))、肌内或动脉内注射。因为该投予通常绕过病人抵抗污染物的天然防御，注射药剂形式具体地为无菌或能在投予至病人前杀菌。注射药剂形式的范例包含，但不限于，注射就绪的溶液或准备好溶于或悬浮于医药上可接受的用于注射的媒液中、注射就绪的悬浮液和乳化液。可用于提供本发明的注射药剂形式的合适的媒液为本发明所属
技术领域：
：的一般技术人员所熟知。范例包含，但不限于：水；水性媒液，例如，但不限于，氯化钠溶液、林格氏液(ringer’ssolution)或右旋糖(dextrose)；水溶性媒液，例如，但不限于，乙醇、聚乙二醇(polyethyleneglycol)或聚丙烯乙二醇(polypropyleneglycol)；和非水性媒液，例如，但不限于，玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯(ethyloleate)、肉豆蔻酸异丙酯(isopropylmyristate)或苯甲酸苄酯。3.3穿皮、局部和黏膜药剂形式穿皮、局部和黏膜药剂形式包含，但不限于，眼用溶液、喷剂、气胶、乳膏、乳液(lotion)、软膏、凝胶、溶液、乳化液、悬浮液或其他本发明所属
技术领域：
：的一般技术人员所熟知的形式。穿皮药剂形式包含“储药型(reservoirtype)”或“基质型(matrixtype)”贴片，其可应用于皮肤且穿覆一段特定的时间，以允许期望量的活性成分渗入。合适的赋形剂(例如载体和稀释剂)和可用于提供穿皮、局部和黏膜药剂形式的其他材料为医药领域的一般技术人员所熟知，且根据不同的组织，会施予特定的医药组成物或药剂形式。根据将治疗的特定组织，可在以本发明的活性成分治疗之前、期间、之后，使用额外的成分。举例而言，可使用渗入增强剂，以协助运输活性成分至组织。也可调整医药组成物或药剂形式的ph或会被医药组成物或药剂形式所施加的组织的ph，以改善一或更多活性成分的运输。类似地，可调整溶剂载体的极性、离子强度或张力，以改善运输。也可添加化合物，例如硬脂酸酯(stearate)，至医药组成物或药剂形式，以有利地改变一或更多活性成分的亲水性或亲脂性，以改善运输。就这观点而言，硬脂酸酯可作为配方的脂性媒液、作为乳化剂或界面活性剂和作为运输增强或渗入增强试剂。活性物质的不同的盐、水合物或溶剂合物可用于进一步调整所产生的组合物。4.套组亦包含于本揭露中，制造或“套组”的对象，其含有有益于治疗或预防个体中tlr-4介导的疾病及/或障碍的材料。在一实施例中，套组包括包含本揭露的化合物的容器。套组适用于治疗或预防tlr-4介导的疾病及/或障碍，例如自体免疫疾病、发炎疾病或感染性疾病。合适的容器包含，例如瓶子、药瓶(vial)、注射筒、泡鼓包装(blisterpack)等等。容器可由各种材料制成，例如玻璃或塑料。容器可以用来容纳有效量的本揭露的化合物或其医药配方，以治疗或预防tlr-4介导的疾病及/或障碍，且可具有无菌出入口(accessport)，例如，容器可为静脉内溶液(intravenoussolution)袋或药瓶，其具有可被皮下注射针头穿刺的瓶塞(stopper)。套组可更包含容器上或伴随容器上的标签或药品仿单(packageinsert)。卷标或药品仿单指出组合物用于治疗精选的(ofchoice)状况。替代地或额外地，套组可更包含第二容器，其包含医药上可接受的缓冲液，例如磷酸盐缓冲液(phosphate-bufferedsaline)、林格氏液或右旋糖溶液。可更包含可从商业或使用者立场所期望的其他材料，包含其他缓冲液、稀释剂、滤片、针头和针筒。套组更可包含投予本发明的化合物的说明书和，如果存在的话，用于治疗或预防tlr-4介导的疾病及/或障碍的第二配方。举例而言，如果套组包括包含本发明的化合物的第一组合物和第二医药配方，套组可更包含同时、顺序或分开投予第一和第二医药组合物至前述需要的病人的说明书。在另一实施例中，套组适用于运输本揭露的化合物的固态口服形式。这样的套组包含，例如许多单位药剂(unitdosage)。这样的套组包含以其意图的使用顺序取向的药剂的卡片。这样的套组的范例为“泡鼓包装(blisterpack)”。泡鼓包装在包装产业中为人所熟知，且广泛地用于包装医药单位药剂形式。如果需要的话，可以数字、字母或其他标记或以指定治疗时程中的可投予药剂的日子的日历夹页(calendarinsert)，作为辅助。根据一实施例，套组可包含至少(a)第一容器，其含有式(i)、(ii)或(iii)中任一化合物；且视需要(b)第二容器，其含有已知的tlr-4拮抗剂、抗发炎试剂、抗生素或免疫抑制剂中任一的第二治疗试剂；以及(c)说明(legend)，其伴随套组，用于指导使用者如何使用此套组。说明可为小册子、录音带(tape)、cd(光盘)、激光视盘(vcd)或数字激光视盘(dvd)的形式。5.使用方法本发明包含预防及/或治疗具有tlr-4介导的疾病及/或障碍的个体的方法。方法包含投予本医药组成物至个体的步骤，其包含预防及/或治疗有效量的本揭露的式(i)、(ii)或(iii)的化合物中任一，以改善(amelioarte)、减轻(mitigate)及/或预防tlr-4介导的疾病及/或障碍的个体的症状。根据本揭露的实施例，tlr-4介导的疾病及/或障碍可为自体免疫疾病、发炎疾病或感染性疾病。可被本方法治疗的自体免疫疾病的范例包含，但不限于，多发性硬化症(multiplesclerosis)、干癣(psoriasis)、全身性红斑性狼疮(systemiclupuserythematosus，sle)、第一型糖尿病或韦格纳肉芽肿(wegener’sgranulomatosis)。可被本方法治疗的发炎疾病的范例包含，但不限于，气喘(asthma)、过敏性鼻炎(allergicrhinitis)、急性和慢性肝脏疾病、动脉粥状硬化症(atherosclerosis)、癌症(cancer)、克隆氏疾病(crohn’sdisease)、高敏感肺脏疾病(hypersensitivitylungdisease)、刺激性肠症候群(irritablebowelsyndrome，ibs)、发炎性皮肤病(inflammatorydermatoses)、薛格连氏症候群(sjogren'ssyndrome)、全身性发炎反应症候群(systemicinflammatoryresponsesyndrome，sirs)或溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis)。可被本方法治疗的感染性疾病的范例包含，但不限于，细菌(bacerial)、霉菌(fungal)或病毒感染。本医药组成物的量、投予路径和用剂时程(dosingschedule)会取决于各种因素，例如治疗、预防或处理的特定指示和病人的年龄、性别和状况。这样的因素所扮演的角色为本发明所属
技术领域：
：的一般技术人员所熟知，且可通过常规实验调整。现在将用以下实施例为参考，其目的为展示而不是限制，更具体地描述本发明。虽然那些通常会被使用，但也可替代地使用本发明所属
技术领域：
：的一般技术人员所熟知的其它流程(procedure)、方法(methodology)或技术。实施例材料与方法细胞培养在37℃、5％co2的潮湿培养箱中，使hek293细胞与raw264.7细胞生长于补充有10％热失活的胎牛血清(fetalbovineserum,fbs)、100单位(units)/ml青霉素(penicillin)和100μg/ml链霉素(streptomycin)的厂商建议的培养基中。细胞存活分析将raw264.7细胞(1.6×105个细胞/孔)或hek293细胞(2.5-5.0×104个细胞/孔)接种于96-孔盘中，经隔夜趴覆后以不同化合物处理16-24小时。通过以mtt为依据的比色分析(colorimetricassays)，来确认细胞生长。以媒液(0.5％dmso)处理之测试细胞的存活率被定义为100％存活。使用以下公式，计算以detd处理之后的细胞的存活率：存活细胞数(％)＝od570(处理的细胞培养)/od570(媒液对照)×100。实施例1本发明的化合物的制备1.1化合物3的合成方案1将4-氟苯胺(4-fluoroaniline)(化合物1)(1.10g,10mmole)与二氯甲烷(dichloromethane,dcm)(35ml)于室温装于备有搅拌器的反应容器中。当搅拌时，将氯乙酰氯(chloroacetylchloride)(1.12g,10mmole)缓慢地加入反应容器，且5分钟后出现白色沉淀，之后将混合物过滤并分离有机层。将经结合的有机层依序以二氯甲烷(dcm,35mlx2)萃取、以饱和的卤水(brine)清洗，并经由无水硫酸镁(mgso4)干燥。在真空中过滤与蒸发，产生为白色固体的粗化合物2(1.14g，产率为65％)。将化合物2(188.6mg,1mmole)在室温伴随搅拌溶解于乙腈(acetonitrile)(12ml)中。之后，将4-吡啶羧酸(4-pyridinecarboxylicacid)(143.6mg,1mmole)与三乙胺(triethylamine)(330mg,3.3mole)依序加入混合物。将反应混合物回流11小时(通过tlc监测)，之后以5mnaoh(aq)(6ml)中和至ph8。将产物以二氯甲烷萃取，且将有机层以卤水、水清洗，并经由硫酸镁干燥。将溶剂蒸发并将粗残余物进行管柱层析(columnchromatography)(己烷(hexane)/乙酸乙酯(ethylacetate)＝3:1)以产生为白色固体的化合物3(200mg，25％产率)。1h-nmr(500mhz,dmso):δ9.79(s,1h),7.67-7.64(m,2h),7.13(t,2h),6.87(s,1h),3.68(s,3h),3.28-3.25(m,4h),2.67(t,2h),2.34(s,2h)。c15h17fn2o3经计算的esi-msm/z为292.12，发现为293[m+h]+。1.2化合物6的合成方案2于60℃的水浴期间，对化合物2(173.6mg,1mmole)在二氯甲烷(15ml)中的经磁力搅拌溶液加入1-boc-哌嗪(1-boc-piperazine)(186.3mg,1mmole)、三乙胺(105.3mg,1mmole)。在将混合物搅拌并于60℃加热24小时之后，将所产生的混合物中和至ph8并以乙酸乙酯(3×20ml)萃取。将经合并的萃取物以卤水清洗、经由无水硫酸钠(sodiumsulfate)干燥、过滤并浓缩。将因此获得的残余物通过急速层析(flashchromatography)透过硅胶以dcm/meoh(10/1)纯化以产生为淡黄色液体的化合物4(213mg，63％产率)。于25℃，对粗化合物4与2nhcl在乙醚(ether)中的混合物的溶液搅拌3小时。将粗产物浓缩以移除hcl并藉此产生粗化合物5。将粗化合物5使用于紧接的下一步骤而无进一步纯化。在氮气下，于25℃，对粗化合物5在ch2cl2(5ml)的搅拌溶液加入et3n(50.0μl)与酰氯(acylchloride)(35.0μl)，之后搅拌1小时。将所产生的混合物以ea与nahco3(aq.)萃取。将萃取物合并，并经由无水mgso4干燥、过滤与浓缩。将因此获得的残余物通过急速层析透过硅胶以ea纯化以产生为白色固体的化合物6(42.2mg，56％产率)。1h-nmr(500mhz,dmso):δ9.80(s,1h),7.66-7.63(m,2h),7.14(t,2h),6.80(dd,1h),6.11(d,1h),5.66(d,1h),3.61-3.58(m,4h),3.31-3.29(m,4h),3.16(s,2h)。c15h18fn3o2经计算的esi-msm/z为291.14，发现为292[m+h]+。1.3化合物12、13、15与16的合成方案31.3.1化合物9的合成方案3a将氯磺酸(chlorosulfonicacid)(6.0gram,51.5mmole)装于备有一磁力搅拌器的容器中。当搅拌于氮气流(nitrogenstream)下，将喹啉(quinoline)(化合物7)(1.0g,7.74mmol)加入在冰冷却下的容器中。当搅拌时，将容器的温度提升至140℃，并使反应在相同温度下进行10小时。之后，将温度降低至40℃，并加入亚硫酰氯(thionylchloride)(2.0g,16.0mmole)。当搅拌时，将温度提升至70℃，使反应在相同温度下进行4小时。反应完成后，使温度回复至室温，之后倒入冰水中，固体沉淀会立即出现，搅拌此混合物30分钟，之后以真空过滤、干燥，获得1.7g化合物9(产率：99％)。m/z:228.0(m+1)。1.3.2化合物10的合成方案3b对含有在15ml的ch2cl2中的化合物9(0.5g,2.2mmol)的150-ml圆底烧瓶加入2-氯-4-氟苯胺(2-chloro-4-fluoroaniline)(0.33g,2.3mmol)与吡啶(pyridine)(2ml)。将反应混合物于室温搅拌2小时。将溶剂在真空中蒸发产生一含油材料，其被溶解于etoac(15ml)中，且将有机相分离，并以5％卤水清洗、经由na2so4干燥。在真空中过滤与蒸发产生化合物10(0.7g,94％)。1.3.3化合物11的合成方案3c对含有在etoac:etoh(1:1,10ml)中的化合物10(0.7g,2.0mmol)的100-ml圆底烧瓶于n2下加入10％pd/c(0.1g,0.09mmol,aldrich)与acoh(0.5ml)。将反应混合物以h2净化(purged)且之后于室温在h2(h2气球(balloon))气氛中搅拌18小时。在经由硅钙石(celite)过滤之后，将滤液在真空中浓缩以产生化合物11，n-(2-氯-4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢-8-喹啉磺酰胺(n-(2-chloro-4-fluorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-8-quinolinesulfonamide)(0.66g，93％产率)。1.3.4化合物12的合成依据在方案3d或3e中提出的工艺来合成化合物12方案3d对化合物11(0.1g,0.29mmol)、et3n(0.08g,0.75mmol)与二氯甲烷(10ml)的混合物于0℃加入丙烯酰氯(acryloylchloride)(0.03g,0.36mmole)，并将黄色溶液于25℃搅拌12小时。将溶剂移除并将残余物通过管柱层析(己烷/乙酸乙酯＝3:1)来纯化。获得白色固体化合物12(0.052g，45％产率)。1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.53(d,1h),7.47-7.44(m,1h),7.29-7.27(m,2h),7.13-7.08(m,2h),6.54-6.43(m,2h),5.84(dd,1h),5.66(d,1h),3.41(s,2h),2.79(t,2h),1.95-1.89(m,2h)。c18h16clfn2o3s经计算的esi-msm/z为394.06，发现为395.1[m+h]+。方案3e将等摩尔量(equimolaramounts)的丙烯酸与化合物11(0.1g,0.29mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中。于0℃加入n-甲基吗福啉(n-methylmorpholine,nmm)(1eq)接着于15分钟后加入edc与hobt。将反应混合物于室温隔夜搅拌，之后以1nhcl清洗至ph2。将产物以二氯甲烷萃取，且将有机层以卤水与水清洗、经由mgso4干燥。将溶剂蒸发并将粗残余物通过管柱层析(己烷/乙酸乙酯＝3:1)来纯化以产生一白色粉末化合物12(25％产率)。1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.53(d,1h),7.47-7.44(m,1h),7.29-7.27(m,2h),7.13-7.08(m,2h),6.54-6.43(m,2h),5.84(dd,1h),5.66(d,1h),3.41(s,2h),2.79(t,2h),1.95-1.89(m,2h)。c18h16clfn2o3s经计算的esi-msm/z为394.06，发现为395.1[m+h]+。1.3.5化合物13的合成方案3f依据方案3f，使用化合物11为起始材料来产生化合物13。化合物13(淡黄色固体)的产率为30％。c19h18clfn2o3s经计算的esi-msm/z为408.07，发现为409.1[m+h]+。1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ7.53(d,1h),7.55(dd,1h),7.29(dd,1h),7.13-6.99(m,3h),6.54-6.48(m,2h),5.50(d,1h),3.42-3.39(m,2h),2.79(t,2h),1.97-1.88(m,2h),1.76(s,3h)。1.3.6化合物15的合成方案3g依据方案3g，使用化合物14为起始材料来产生化合物15。化合物15(白色固体)的产率为68％。1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.48(d,1h),7.41-7.36(m,1h),7.09(d,1h),7.01-6.96(m,2h),6.52(t,1h),6.46-6.42(m,2h),5.95(dd,1h),5.67(d,1h),3.41-3.38(m,2h),2.79(t,2h),1.89-1.81(m,2h)。c18h16f2n2o3s经计算的esi-msm/z为378.08，发现为379.1[m+h]+。1.3.7化合物16的合成方案3h依据方案3f，使用化合物11为起始材料来产生化合物16。化合物16(白色固体)的产率为30％(mg)。1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.64-7.60(m,1h),7.19-7.17(d,1h),7.12-7.08(m,2h),7.05-7.00(m,1h),6.42-6.38(t,1h),6.26(s,1h),5.45-5.42(d,1h),4.97-4.93(d,1h),3.35-3.26(m,2h),2.76-2.73(t,2h),1.89-1.81(m,2h)。c16h15cl2fn2o4s2计算的esi-msm/z为451.98，发现为475.0[m+na]+。1.4化合物19、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40与42的合成1.4.1化合物19的合成方案4方案4a在0℃将化合物17(1.76g,10mmole)加入2-氯-4-氟苯胺(1.45g,10mmole)与吡啶(2ml)在15ml的二氯甲烷中的溶液。使反应混合物回温至室温，并于室温持续搅拌12小时。将反应混合物以水(20ml)淬熄(quenched)，并以二氯甲烷(20ml)萃取。将有机层分离并以hcl(0.4n,10ml)与卤水清洗且浓缩，以产生所需的固体化合物18(2.8g,98％)。方案4b在0℃将丙烯酰氯(0.08g,0.84mmol)缓慢地加入et3n(0.12ml,0.84mmol)与化合物18(200mg,0.7mmol)在ch2cl2(10ml)中的混合物。将所产生的溶液于室温搅拌16小时。之后，将混合物以ch2cl2稀释、以nh4cl水溶液(aqueousnh4cl)清洗，并经由无水na2so4干燥。将残余物进行急速层析(sio2,etoac/己烷,20:80)以产生作为白色固体的化合物19(156mg,65％)。1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.14(d,2h),7.67(t,1h),7.56(t,2h),7.45(dd,1h),7.30(dd,1h),7.17-7.12(m,1h),6.44(dd,1h),5.80(dd,1h),5.67(dd,1h)。c15h11clfno3s计算的esi-msm/z为339.01，发现为340.02[m+h]+。1.4.2化合物20的合成方案4c依据方案4c，使用化合物18为起始材料来产生化合物20。化合物20的产率为20％。白色固体。1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.03(d,2h),7.66(t,1h),7.55-7.45(m,4h),7.15(d,1h),7.14-7.04(m,1h),5.22(d,1h),1.78(s,3h)。c16h13clfno3s计算的esi-msm/z为353.03，发现为354.04[m+h]+。1.4.3化合物22的合成方案4d依据方案4d，使用化合物21为起始材料来产生化合物22。化合物22的产率为35％。白色固体。1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.64(d,1h),7.80(d,2h),7.71-7.64(m,2h),7.29(dd,1h),7.20-7.11(m,1h),6.50(d,1h),5.91(dd,1h),5.75(d,1h)。c15h10clfn2o5s计算的esi-msm/z为384.00，发现为385.01[m+h]+。1.4.4化合物24的合成方案4e依据方案4e，使用化合物23为起始材料来产生化合物24。化合物24的产率为17％。白色固体。1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ8.50(d,1h),7.70-7.62(m,3h),7.54-7.51(m,1h),7.26(t,1h),7.13(td,1h),6.48(d,1h),5.90(dd,1h),5.69(d,1h),3.70(s,3h)。c17h13clfno5s计算的esi-msm/z为397.02，发现为420.0[m+na]+。1.4.5化合物26的合成方案4f依据方案4f，使用化合物25为起始材料来产生化合物26。化合物26的产率为16％。白色固体。1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ8.78-8.74(m,1h),7.57(dt,2h),7.47(td,1h),7.26-7.22(m,1h),7.15(td,1h),6.46(d,1h),5.90(dd,1h),5.72(d,1h)。c16h9clf5no3s计算的esi-msm/z为424.99，发现为426.1[m+h]+。1.4.6化合物28的合成方案4g依据方案4g，使用化合物27为起始材料来产生化合物28。化合物28的产率为81％。白色固体。1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ8.40(dd,1h),7.72(td,1h),7.57(q,1h),7.52(t,1h),7.41(d,1h),7.30(dd,1h),7.17-7.10(m,1h),6.44(dd,1h),5.90(dd,1h),5.70(dd,1h)。c16h10clf4no4s计算的esi-msm/z为423.00，发现为424.00[m+h]+。1.4.7化合物30的合成方案4h依据方案4h，使用化合物29为起始材料来产生化合物30。化合物30的产率为32％。白色固体。1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.51-8.47(m,1h),7.66-7.63(m,1h),7.31-7.12(m,4h),6.46(d,1h),5.90(dd,1h),5.72(d,1h)。c15h9cl2f2no3s计算的esi-msm/z为390.96，发现为392.00[m+h]+。1.4.8化合物32的合成方案4i依据方案4i，使用化合物31为起始材料来产生化合物32。化合物32的产率为44％。白色固体。1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.64(d,1h),8.40(d,1h),7.91-7.81(m,3h),7.30(d,1h),7.19-7.10(m,1h),6.42(d,1h),5.95(dd,1h),5.70(d,1h),3.40(s,3h)。c16h13clfno5s2计算的esi-msm/z为416.99，发现为418.00[m+h]+。1.4.9化合物34的合成方案4j依据方案4j，使用化合物33为起始材料来产生化合物34。化合物34的产率为88％。白色固体。1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.50(dd,1h),7.31(dd,1h),7.20-7.15(m,1h),6.50(d,1h),5.84-5.70(m,2h),2.56(s,3h),2.38(s,3h)。c14h12clfn2o4s计算的esi-msm/z为358.02，发现为359.78[m+h]+。1.4.10化合物36的合成方案4k依据方案4k，使用化合物35为起始材料来产生化合物36。化合物36的产率为49％。白色固体。1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.50-7.40(m,5h),7.21(dd,1h),6.86-6.78(m,1h),6.62(d,1h),6.00(dd,1h),5.80-5.64(m,2h),5.30(d,1h),4.71(d,1h)。c16h13clfno3s计算的esi-msm/z为353.03，发现为354.04[m+h]+。1.4.11化合物38的合成方案4l依据方案4l，使用化合物37为起始材料来产生化合物38。化合物38的产率为30％。白色固体。1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.91(dd,1h),7.29(dd,1h),7.18(dd,1h),6.56(dd,1h),5.80-5.77(m,2h),4.73(q,1h),4.57-4.51(m,2h),4.28(q,1h)。c12h10clfn2o5s计算的esi-msm/z为348.00，发现为371.00[m+na]+。1.4.12化合物40的合成方案4m依据方案4m，使用化合物39为起始材料来产生化合物40。化合物40的产率为7％。白色固体。1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.30-8.26(m,1h),7.29-7.16(m,2h),6.86-6.78(m,1h),6.35(d,1h),5.82(d,1h),2.95-2.91(m,1h),1.26-1.20(m,2h),1.18-1.11(m,2h)。c12h11clfno3s计算的esi-msm/z为303.01，发现为326.0[m+na]+。1.4.13化合物42的合成方案4n依据方案4n，使用化合物41为起始材料来产生化合物42。化合物42的产率为23％。白色固体。1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.93-7.90(m,1h),7.26-7.24(m,1h),7.17-7.12(m,1h),6.45(d,1h),5.99(t,1h),5.68(d,1h),3.69(s,3h),2.69(s,3h),2.50(s,3h)。c17h15clfno6s计算的esi-msm/z为415.03，发现为438.1[m+na]+。1.5化合物44与45的合成1.5.1化合物44的合成方案5方案5a将化合物21(3.0g,9.1mmol)与sncl2(8.63g,45.5mmol)在etoac(120ml)中的溶液回流15小时至tlc(etoac/己烷，1:3)指示反应完成。将反应混合物倒入一100ml烧杯并以20ml的etoac稀释，接着加入碳酸钾(potassiumcarbonate)与去离子水(20ml)，并将两层搅拌30分钟。将乳状悬浮液经由硅钙石短床(shortbedofcelite)过滤，并将有机层分离。将经结合的有机层依序以饱和的卤水与无水na2so4处理。通过急速管柱层析(flashcolumnchromatography)使用etoac:己烷(1:3)的纯化提供所需的化合物43，1.88g，69％产率。方案5b依据方案5b，使用化合物43为起始材料来产生化合物44。化合物44的产率为60％。白色固体。1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ9.77(s,1h),8.56(d,1h),7.80(d,1h),7.71(t,1h),7.43(dd,1h),7.31(dd,1h),7.20-7.11(m,2h),6.50(dd,1h),5.80-5.70(m,2h)。1.5.2化合物45的合成方案5c依据方案5c，使用化合物43为起始材料来产生化合物45。化合物45的产率为60％。白色固体。1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ9.66(s,1h),8.55(d,1h),7.67(dd,1h),7.62(t,1h),7.50(dd,1h),7.19(dd,1h),7.16-7.08(m,2h),5.30(s,1h),5.28(s,1h),2.18(s,3h)。1.6化合物49、50与52的合成1.6.1化合物49的合成方案6方案6a对起始装有二氯甲烷(10ml)的250-ml玻璃内衬反应器于室温与在氮气气氛中加入氯磺酰异氰酸酯(chlorosulfonylisocyanate)(2.25g,15.9mmol)。将反应混合物冷却至约1℃，并经10分钟缓慢加入2-溴乙醇(2-bromoethanol)(2.0g,16mmol)于二氯甲烷(10ml)中的溶液以将反应温度维持于0℃与10℃之间。于相同温度持续搅拌反应混合物至少30分钟。之后以维持反应温度于0-10℃之间的添加速率加入2-氯-4-氟苯胺(2.57g,17.7mmol)与三乙胺(3.55g,35mmol)在二氯甲烷(10ml)中的混合物。使溶液回温至室温。之后加入盐酸水溶液(aqueoushydrochloricacid)(0.2n,10ml)，并通过添加hcl将反应混合物的ph调整至约2。将反应混合物以二氯甲烷萃取、经由mgso4干燥、过滤、浓缩。通过急速管柱层析使用etoac:己烷(1:2)的纯化提供所需的化合物3.74g，80％产率。方案6b对一单独火焰干燥烧瓶(separateflamedriedflask)装入适当的恶唑烷酮(oxazolidinone)基质(0.5g,1.7mmole)、4-二甲氨基吡啶(4-dimethylaminopyridine)(0.05g,0.4mmole)与一搅拌子(stirbar)，之后抽空并以n2回填。加入乙腈，接着加入et3n(0.52g,5.1mmole)，且之后将反应容器置于75℃的油浴。加入h-pro-omehcl(0.34g,2.0mmole)且将所产生的混合物于75℃隔夜搅拌。将混合物冷却至室温，经由旋转蒸发(rotaryevaporation)来移除溶剂，并将残余物划分(partitioned)于ch2cl2与2nhcl之间。以ch2cl2萃取水层，且将经结合的有机层以卤水清洗并经由无水na2so4干燥。在真空中移除溶剂并将所产生的残余物通过急速层析透过硅胶(己烷/ea＝3:1)来纯化以提供所需的化合物0.25g，44％产率。方案6c依据方案6c，使用化合物48为起始材料来产生化合物49。化合物49的产率为13％。无色液体。1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ7.39(ddd,1h),7.29-7.25(m,1h),7.13-7.06(m,1h),6.49(ddd,1h),5.74(dt,2h),4.97(dd,1h),3.80-3.51(m,5h),2.38-2.27(m,1h),2.16-1.99(m,3h)。c15h16clfn2o5s计算的esi-msm/z为390.05，发现为391.1[m+h]+。1.6.2化合物50的合成方案6d依据方案6d，使用化合物47为起始材料来产生化合物50。化合物50的产率为21％。白色固体。1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.43(dd,1h),7.29-7.26(m,1h),7.12(td,1h),6.50(d,1h),5.82(dd,1h),5.68(d,1h),3.72-3.59(m,4h),2.02-1.95(m,4h)。c13h14clfn2o3s计算的esi-msm/z为332.04，发现为333.1[m+h]+。1.6.3化合物52的合成方案6e依据方案6e，使用化合物51为起始材料来产生化合物52。化合物52的产率为47％。无色液体。1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.43(ddd,1h),7.30-7.28(m,1h),7.12-7.07(m,1h),6.48(td,1h),5.80-5.73(m,1h),5.71-5.66(m,1h),5.00(dd,1h),3.90(dd,1h),3.77(s,3h),3.53-3.43(m,1h),2.23(t,1h),1.95-1.92(m,1h),1.84-1.66(m,2h),1.59-1.52(m,1h),1.35-1.26(m,1h)。c16h18clfn2o5s计算的esi-msm/z为404.06，发现为405.1[m+h]+。1.7化合物57的合成方案7方案7a在氮气气氛中于25℃，对羧酸(carboxylicacid)(1.0g)在二氯甲烷(10ml)中的经磁力搅拌溶液加入hatu(2.1g)、hobt(743mg)与n-甲基吗福啉(nmm)(1.2ml)。在将混合物于25℃搅拌10分钟之后，将苯胺(aniline)(446μl)一次(inonepotion)加入混合物。将反应混合物再搅拌16小时。将所产生的混合物以二氯甲烷(3x50ml)萃取。将经结合的萃取物以卤水清洗、经由无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。因此获得的残余物通过急速层析透过硅胶以ea/己烷(1/8)来纯化以产生为固体的化合物54(55mg，4％产率)。方案7b对化合物54(55.0mg,0.15mmol)与nah(4.5mg,0.19mmol)在dma(2ml)中的混合物的溶液于0℃搅拌10分钟。之后加入mei(11.5μl,0.19mmol)，并将粗产物搅拌4小时。将粗产物浓缩以移除dma以产生粗化合物55。将粗化合物55使用于紧接的步骤中而无进一步纯化。方案7c对粗化合物55与2nhcl在乙醚中的混合物的溶液于25℃搅拌3小时。将粗产物浓缩以移除hcl以产生粗化合物56。将粗化合物56使用于紧接的步骤中而无进一步纯化。方案7d在氮气气氛中，于25℃，对粗化合物56在ch2cl2(8ml)中的经磁力搅拌溶液加入et3n(50.0μl)与酰氯(35.0μl)，并持续搅拌1小时。将所产生的混合物以ea与nahco3(aq.)萃取。将萃取物结合并经由无水mgso4干燥、过滤与浓缩。将因此获得的残余物通过急速层析透过硅胶以ea/己烷(1/8)来纯化以产生为黄色的油的化合物57(5mg，10％总产率)。1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.78-7.75(m,1h),7.18(dd,1h),7.04-7.00(m,1h),6.40(dd,1h),6.23(d,1h),5.67(d,1h),5.05-5.03(m,1h),3.90-3.74(m,2h),3.17(s,3h),1.82-1.26(m,6h)。c16h18clfn2o2计算的esi-msm/z为324.10，发现为347.1[m+na]+。1.8化合物61的合成方案8将n-boc-l-脯氨酸(n-boc-l-proline)、化合物58(600mg,2.79mmol)、n-(3-二甲基胺基丙基)-n'-乙基碳二亚胺氯化氢(n-(3-dimethylaminopropyl)-n’-ethylcarbodiimidehydrochloride)(edci,427mg,2.23mmol)、1-羟基苯并三唑一水物(1-hydroxybenzotriazolehydrate)(hobt,301mg,2.23mmol)溶解于dcm(5.0ml)中，并以n-甲基吗福啉(nmm,0.30ml,2.79mmol)、3-氯-4-氟苯胺(3-chloro-4-fluoroaniline)(0.22ml,1.86mmol)于0℃下处理。将反应于室温反应24小时。之后，将溶液以冷水处理、以卤水清洗、将有机层以mgso4干燥，并在减压下将溶剂移除。将粗产物通过急速层析透过硅胶以dcm/己烷＝1/2至ea/己烷＝1/5来纯化，获得为红色液体的化合物59(135mg,21％)。之后将化合物59(135mg,0.39mmol)溶解于meoh(1.5ml)中，并在室温以于乙醚中的2nhcl(1.0ml,1.95mmol)处理。当反应完成(通过tlc监测)时，在减压下将溶剂移除以产生化合物60(红色液体，87mg，80％)。将化合物60(87mg,0.31mmol)、n-(3-二甲基胺基丙基)-n'-乙基碳二亚胺氯化氢(edci,71mg,0.37mmol)、1-羟基苯并三唑一水物(hobt,50mg,0.37mmol)溶解于dcm(1.5ml)中并于0℃下以n-甲基吗福啉(nmm,0.052ml,0.47mmol)、丙烯酸(0.032ml,0.47mmol)处理。反应在室温下反应7小时。之后，将溶液以冷水处理、以卤水清洗、将有机层以mgso4干燥，并在减压下移除溶剂。将粗产物通过急速层析透过硅胶以ea/己烷＝1/2至2/1来纯化以产生为无色液体的化合物61(10mg,11％)。1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ9.55(s,1h),8.22(dd,1h),7.10(dd,1h),7.00-6.91(m,1h),6.55-6.45(m,1h),6.43(s,1h),5.88-5.76(m,1h),4.90(d,1h),3.80-3.69(m,1h),3.65-3.53(m,1h),2.67-2.54(m,1h),2.25-2.00(m,2h),1.99-1.80(m,1h)。c14h14clfn2o2计算的esi-msm/z为296.07，发现为297.73[m+h]+。1.9化合物65的合成方案9依据方案9，使用化合物62为起始材料来产生化合物65。化合物65的产率为4％。无色液体。1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ9.56(s,1h),8.21(dd,1h),7.10(dd,1h),7.00-6.92(m,1h),6.50(d,1h),6.48(d,1h),5.80(dd,1h),4.80(d,1h),3.77-3.70(m,1h),3.64-3.53(m,1h),2.64-2.55(m,1h),2.20-2.02(m,2h),1.93-1.80(m,1h)。c14h14clfn2o2计算的esi-msm/z为296.07，发现为297.73[m+h]+。1.10化合物70的合成方案10将2-甲酰基苯磺酸钠(sodium2-formylbenzenesulfonate)(化合物66)(5.0g,24.04mmol)悬浮于亚硫酰氯(thionylchloride)(20ml)中，并加入二甲基甲酰胺(dimethylformamide)(0.3ml)，且将混合物于100℃加热3分钟。使混合物冷却。的后将混合物于冰浴中冷却并缓慢地将水加入直到无进一步反应并伴随白色沉淀的形成。将混合物以et2o萃取。将经结合的有机物经由mgso4干燥、在减压下过滤与蒸发。接着，管柱层析(10％乙酸乙酯-己烷)纯化提供2-甲酰基苯-1-磺酰氯(2-formylbenzene-1-sulfonylchloride)(化合物67)。淡黄色液体，产率2.29g，45％。对2-甲酰基苯-1-磺酰氯(化合物67)(2.2g,10.75mmol)在二氯甲烷(50ml)与吡啶2ml中的溶液加入n-甲基苯胺(n-methylaniline)(1.45,13.5mmol)。将反应于室温搅拌16小时，于其后在真空中移除溶剂。将所产生的残余物于ea60ml与h2o80ml中稀释，将有机层分离，并将水层以ea萃取、干燥(硫酸钠)、过滤与浓缩，之后通过管柱层析(50％乙酸乙酯-己烷)的纯化提供2-甲酰基-n-甲基-n-苯基苯磺酰胺(2-formyl-n-methyl-n-phenylbenzenesulfonamide)(化合物68)(2.3g，77％产率)。将2-甲酰基-n-甲基-n-苯基苯磺酰胺(化合物68)(200mg,0.73mmol)在5ml的thf中的溶液加入2ml的于thf中的14％(h2c＝ch2)mgbr。将所产生的悬浮液搅拌3.5小时且之后以10ml的饱和的nh4cl溶液淬熄。将溶液以et2o(2x20ml)萃取并分离。将经结合的有机萃取物以水与饱和的nacl溶液清洗。在干燥(mgso4)之后，将溶液蒸发以产生一橘色液体。之后，通过管柱层析(50％乙酸乙酯-己烷)的纯化提供n-[2-(1-羟基-烯丙基)-苯基]-甲烷磺酰胺(n-[2-(1-hydroxy-allyl)-phenyl]-methanesulfonamide)(化合物69)(0.18g，81％产率)。将0.18g(0.6mmol)的n-[2-(1-羟基-烯丙基)-苯基]-甲烷磺酰胺(化合物69)于10ml的二氯甲烷中的溶液于室温逐滴加入0.33g(0.78mmol)的1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1h)-酮(1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(1h)-one)的溶液。于室温搅拌2小时之后，将反应混合物加入饱和的碳酸氢钠(sodiumbicarbonate)水溶液与硫代硫酸钠(sodiumthiosulfate)的混合物，并以二氯甲烷萃取三次。将有机相干燥、过滤与浓缩。将化合物通过管柱层析(30％乙酸乙酯-己烷)来纯化以提供化合物70(0.15g，产率83％)。化合物70，1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.88-7.71(m,2h),7.63-7.56(m,1h),7.42-7.16(m,6h),6.68-6.60(m,1h),6.09-6.06(d,1h),5.81-5.77(d,1h),3.21(s,3h)，c16h15no3s计算的esi-msm/z为301.08，发现为302.1[m+h]+。实施例2实施例1的化合物的特性描述2.1实施例1的化合物对tlr4活性与细胞存活率的影响通过在评估被设计为表现第四型类铎受体(toll-likereceptor4,tlr4)的hek293细胞中的转录因子nf-κb的活化，来确认tlr4的刺激。tlr4刺激的评估是以使用nf-κb可诱导的分泌型碱性磷酸酶(secretedalkalinephosphatase，seap)的报导者系统(reportersystem)为依据，其中seap报导者受到可由nf-κb诱导的启动子的控制。因此，通过量测产生的sepa报导者的量，可间接地对tlr4的活化程度分光亮度地定量。将表现tlr4的细胞在hek-blue侦测培养基(invivogen,sandiego,calif)中涂盘于96孔盘中(25,000-50,000个细胞/孔)。单独以脂多醣(lipopolysaccharide,lps)或结合实施例1的化合物刺激细胞。没有lps与实施例1的化合物的细胞培养被定义为基线对照。为了测试是否实施例1的化合物能够阻碍tlr4的活化，以指定的化合物(10、20或100μm)和lps(终浓度为10ng/ml/孔)处理细胞。在37℃，于co2培养箱中培养16至24小时之后，以moleculardevicesspectramaxi3成像细胞仪侦测在96孔盘中的个别样品的o.d.650nm讯号。以lps单独刺激的细胞减掉基线对照的百分比，表示tlr4活性。通过mtt法，进行细胞存活率分析。在37℃以45μl的5mg/mlmtt培养细胞1个小时，且在培养结束时，加入150μl的dmso，以溶解结晶。以moleculardevicesspectramaxi3成像细胞仪侦测96孔盘中个别样品的o.d.570nm讯号。以lps刺激的存活细胞的百分比，表示细胞存活率。在表1中概述结果。表1、实施例1的化合物对tlr-4活性与细胞存活率的影响nd:未测定。从表1，很明显地，化合物12、15、19、24、28、30、32、34、38、40、42、44、52与70为tlr-4的强拮抗剂，其中tlr-4活性被完全抑制；化合物20、22、36、45、49与50分别对tlr-4具有中等抑制活性；而化合物3、6、13、16、26、57、61与65分别对tlr-4具有轻度或可忽略的活性。此外，除化合物34与38以外，实施例1的大多数化合物对测试细胞没有显示出细胞毒性或细胞毒性小，细胞存活率超过80％。2.2实施例1的化合物对lps诱导的mtnf-α释放的影响为了证实实施例2.1的选定化合物(即，化合物12、15、19、20、22、24、28、30、32、34、36、38、40、42、44、45、49、50、52与70)的抑制效果是否转化为抗发炎作用，将它们进一步测试以查看它们中的任何一个是否可抑制来自脂多醣(lps)刺激的raw264.7单核细胞(monocytes)的mtnf-α分泌。为此目的，将raw264.7细胞以1.6×105个细胞/孔接种到96孔培养盘中。测试化合物(即，化合物12、15、19、20、22、24、28、30、32、34、36、38、40、42、44、45、49、50、52与70，分别以10μm)加入到培养盘中三重复，并在37℃，5％co2下共培养30分钟。然后将lps(终浓度为10ng/ml/孔)加入到培养盘中，并将细胞再培养4小时。在培养结束时，通过elisa以市售测定试剂盒(r&dsystems,minneapolis,mn)依照制造商的实验方案来收取培养的培养基以进行mtnf-α定量。以moleculardevicesspectramaxi3成像细胞仪侦测96孔盘中个别样品的o.d.450nm/570nm讯号。mtnf-α释放以未经测试化合物处理能养活的lps刺激的细胞的百分比表示。通过mtt法，进行细胞存活率分析。在37℃以45μl的5mg/mlmtt培养细胞1个小时，且在培养结束时，加入150μl的dmso，以溶解结晶。以moleculardevicesspectramaxi3成像细胞仪侦测96孔盘中个别样品的o.d.570nm讯号。以lps刺激的存活细胞的百分比，表示细胞存活率。在表2中概述结果。表2、实施例1的化合物对mtnf-α释放与细胞存活率的影响发现化合物12、15、19、24、28、30、32、34、38、40、42、44、49、50、52与70分别表现出对lps诱导的来自raw264.7细胞的mtnf-α释放的强抑制活性，其中抑制约85-100％；化合物20显示显著的活性(约70％抑制)；化合物22与45皆具有中等活性(约40％抑制)，而化合物36具有轻微抑制活性，抑制程度约为13％。此外，化合物20、22、28、30、36、40、44、45、49、50与52中的每一种对raw264.7细胞具有可忽略不计至不存在的毒性，而化合物12、15、19、24、32、34、38、42与70分别具有显著至中度的细胞毒性，其中细胞存活率约为25-70％。对本发明所属
技术领域：
：的一般技术人员明显的是，可对揭露的实施例进行各种修改或变动。说明书和实施例意图仅被视为范例性而已，由权利要求及与其均等者指出揭露的真正范围。权利要求书(按照条约第19条的修改)1.一种式(i)的化合物：其中：为具有至少一个r1的取代基的苯基，r1为选自由氢、烷基及卤素所组成的群组；------为不存在或单键；x与y独立地为不存在、-nr’或-ch2-，其中r’为氢、烷基或迈克尔受体；a为-co-或-so2-；m为氢、烷基或迈克尔受体；为单或双稠环系统、碳环基或杂环基，其视需要将该迈克尔受体嵌入其中或贴附于其上，且视需要被至少一个r2的取代基所取代，r2选自由卤素、烷基、卤代烷氧基、-no2、-nrarb、-nracorb、-nracoorb、-nraso2rb、-nraso2nrarb、-ora、-cora、-coora、-so2ra及-so2nrarb所组成的群组；ra与rb独立地为氢、c1-20烷基或芳基；每一个烷基与芳基视需要被至少一个选自由卤素、羟基、烷氧基及苯基所组成的群组的取代基所取代；以及在y为不存在的情况，则b不是其中为单键或双键，m为1至4之间的整数，且rb1为氢、烷基或烷氧基；或其医药上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共结晶、镜像异构物或非镜像异构物。2.如权利要求1所述的化合物，其中该迈克尔受体具有的结构，其中------为不存在或单键，且m1、m2、m3与m4独立地为不存在、氢或亚甲基。3.如权利要求1所述的化合物，其中该碳环基为环烷基、苯基或芳基。4.如权利要求1所述的化合物，其中该杂环基为选自由呋喃基、哌啶基、哌嗪基、异恶唑基、恶唑烷-2-酮及吡咯烷基所组成的群组的5-或6-元单环。5.如权利要求1所述的化合物，其中该杂环基为双环的四氢喹啉基或喹啉。6.如权利要求1所述的化合物，其中该式(i)化合物具有式(ii)的结构，其中：为具有至少一个r1的取代基的苯基，r1为选自由氢、烷基及卤素所组成的群组；------为不存在或单键；x与y独立地为不存在、-nr’或-ch2-，其中r’为氢、烷基或m；m为氢、烷基或其中------为不存在或单键，且m1、m2、m3与m4独立地为不存在、氢或亚甲基；a为-co-或-so2-；z1至z10独立地为不存在、c、n或o，且一起形成视需要具有如上方所定义的一个m的取代基与至少一个r2的取代基的碳环基或杂环基，该r2选自由卤素、烷基、卤代烷氧基、-no2、-nrarb、-nracorb、-nracoorb、-nraso2rb、-nraso2nrarb,-ora、-cora、-coora、-so2ra及-so2nrarb所组成的群组，其中为单键或双键，且ra与rb独立地为氢、c1-20烷基或芳基，其中，每一个烷基与芳基视需要被至少一个选自由卤素、羟基、烷氧基及苯基所组成的群组的取代基所取代；以及在y为不存在的情况，则z1至z10的该碳环基或杂环基不是其中为单键或双键，m为1至4的间的整数，且rb1为氢、烷基或烷氧基。7.如权利要求6所述的化合物，其中该碳环基为环烷基、芳基或苯基。8.如权利要求6所述的化合物，其中该杂环基为选自由呋喃基、哌啶基、哌嗪基、异恶唑基、恶唑烷-2-酮及吡咯烷基所构成的群组的5-或6-元单环。9.如权利要求6所述的化合物，其中该杂环基为双环的四氢喹啉基或喹啉。10.如权利要求1所述的化合物，其中该式(i)化合物具有式(iii)的结构，其中：为具有至少一个r1的取代基的苯基，r1为选自由氢、烷基及卤素所组成的群组；------为不存在或单键；x与y独立地为不存在、氮或碳；a为-co或-so2-；m为氢、烷基或其中------为不存在或单键，且m1、m2、m3与m4独立地为不存在、氢或亚甲基；ar为苯基或杂芳基，其视需要被至少一个选自由氢、卤素、胺、硝基、烷基、烯基、烷氧基、-coor”、-so2r”及-nhcor”所组成的群组的取代基所取代，其中r”为c1-4低级烷基或烯基；以及每一个烷基与烯基视需要被至少一个选自由卤素、胺、硝基及羟基所组成的群组的取代基所取代。11.如权利要求10所述的化合物，其中该杂芳基为四氢喹啉基或喹啉。12.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自由表a所描绘的化合物：13.一种医药组成物，包括有效量的如权利要求1所述的化合物与医药上可接受的载体。14.一种用于预防或治疗具有或疑似具有第四型类铎受体tlr-4介导的疾病及/或障碍的个体的方法，包括投予该个体如权利要求13所述的医药组成物。15.如权利要求14所述的方法，其中tlr-4介导的该疾病及/或障碍为自体免疫疾病或发炎疾病。16.如权利要求15所述的方法，其中该自体免疫疾病选自由多发性硬化症、干癣、全身性红斑性狼疮、第一型糖尿病及韦格纳肉芽肿所组成的群组。17.如权利要求15所述的方法，其中该发炎疾病选自由气喘、过敏性鼻炎、急性和慢性肝脏疾病、动脉粥状硬化症、癌症、克隆氏疾病、高敏感肺脏疾病、刺激性肠症候群、发炎性皮肤病、薛格连氏症候群、全身性发炎反应症候群及溃疡性结肠炎所组成的群组。当前第1页12当前第1页12