本发明属于医药化工中间体合成领域，提供一种合成合成氢硫酸氯吡格雷及其中间体的新方法。
背景技术：
硫酸氢氯吡格雷，化学名(s)-(+)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4h)乙酸甲酯硫酸氢盐，是赛诺菲(sanofic)公司于1986年研究开发的新一代血小板聚集抑制剂，其结构式如下式所示：
硫酸氢氯吡格雷在临床上广泛应用于治疗和预防心肌梗塞、动脉粥样硬化、急性冠脉综合症等心血管类疾病。相对于其他同样疗效的药物，硫酸氢氯吡格雷具有疗效好、价格低、副作用小等优势，临床用量较大。
现有技术中关于硫酸氢氯吡格雷的合成均存在总收率低，成本高等缺点，例如：
方法一、先合成后拆分法：
4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶与α-卤代-2-氯苯乙酸甲酯在碱的作用下生成外消旋的氯吡格雷游离碱，再进行手性拆分。该路线合成外消旋的氯吡格雷的收率较低；应用手性拆分技术，目标产物的收率仅为一半。
方法二、先拆分后合成法：
将外消旋的邻氯扁桃酸通过手性拆分及甲酯化，得到(r)构型的邻氯扁桃酸甲酯。后与芳基磺酰氯反应，生成具有强离去基团的手性中间体。在碱的作用下，与4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶发生亲核取代反应，构型翻转生成氯吡格雷游离碱。该路线步骤较长，磺酰化收率仅为45％，且容易发生部分消旋化。
方法三、先缩合再拆分后环合：
以2-氯苯甲醛和2-噻吩乙胺为原料，避免了使用催泪刺激性的α-卤代-2-氯苯乙酸甲酯，且产率有较大提高。但是，反应中需要使用到氰化钠等剧毒物，且水解过程中涉及到强酸条件下的高压反应，这对设备要求非常高，不利于工业化生产。
以上工艺路线均需使用到手性拆分这一步骤，这必将造成另一构型异构体的浪费，不符合国家的绿色发展战略。
技术实现要素：
本发明的目的就是针对上述现有技术的不足，而提供合成氯吡格雷及其中间体的新方法，该方法合成路线短，涉及的反应均为经典有机反应，反应条件温和，操作简便，具有高对映选择性、高收率、高转化数的特点，适合于工业化生产。
本发明第一方面提供一种式(ii)所示的手性仲胺化合物的制备方法：
在醇类溶剂中，由式(i)所示的亚胺化合物在催化剂作用下进行不对称氢化反应
在一些实施例中，所述催化剂为金属盐与手性配体按照摩尔比为2:1～1:3在醇类溶剂中进行络合反应得到，所述金属盐为[ir(cod)cl]2、[rh(cod)cl]2或ru(oac)2的任意一种；
所述手性配体为如下式所示的任意一种：
其中，ar为c6h5,4-me-c6h5,3,5-me2c6h3,3,5-(tbu)2c6h3,4-meo-3,5-(tbu)2c6h2。
在一些实施例中，所述亚胺(i)与催化剂的摩尔比为500:1～50000:1，亚胺(i)的质量与醇类溶剂体积的比例为1:6～1:10；
在一些实施例中，所述醇类溶剂为乙醇、丙醇、异丁醇或叔丁醇中的一种或几种。
在一些实施例中，所述不对称氢化反应氢气压力为20～60大气压，在20-30℃条件下搅拌反应24～48小时。
在一些实施例中，所述金属盐与手性配体摩尔比为1:2～1:2.2。
本发明不对称氢化催化反应具有高对映选择性、高收率、高转化数(ton)的特点，绝大多数底物亚胺(i)在催化剂用量万分之一的情况下取得99％以上的转化率和97％～99％以上的ee值。
本发明第二方面提供一种合成氯吡格雷游离碱(iii)的新方法，
包括以下步骤：
1)将2-噻吩乙胺、n-苄基-2-(2-氯苯基)-2-羰基乙酰胺在110～130℃下，在芳烃溶剂中进行缩合反应，制得亚胺(i)
2)在醇类溶剂中，将步骤1)所得的亚胺(i)在催化剂存在下进行不对称氢化反应
3)在有机溶剂中，手性仲胺(ii)在酸和甲醛存在下进行成环反应制得氯吡格雷(iii)
在一些实施例中，所述步骤1)中芳烃溶剂为苯、甲苯、间二甲苯、邻二甲苯或对二甲苯；
在一些实施例中，在步骤2)中所述醇类溶剂为乙醇、丙醇、异丁醇或叔丁醇中的一种或几种；
在一些实施例中，所述步骤2)具体操作步骤为将步骤1)所得的亚胺(i)加入到不锈钢高压反应釜中，再加入催化剂，充入氢气，氢气压力为20～60大气压，在20-30℃条件下搅拌反应24～48小时，蒸馏除去溶剂，得到手性仲胺(iii)；其中所用亚胺(ii)与催化剂的摩尔比为500:1～50000:1，亚胺(ii)的质量与有机溶剂体积的比例为1:6～1:10；
在一些实施例中，所述步骤2)中催化剂是由金属盐与手性配体按照摩尔比为2:1～1:3在醇类溶剂中进行络合反应得到；反应的温度为室温，反应时间为0.5～3小时，络合得到的催化剂不进行分离，直接用于催化不对称氢化反应；其中，所述金属盐为[ir(cod)cl]2、[rh(cod)cl]2或ru(oac)2的任意一种，所述手性配体为如下式所示的任意一种：
其中，ar为c6h5,4-me-c6h5,3,5-me2c6h3,3,5-(tbu)2c6h3,4-meo-3,5-(tbu)2c6h2。
在一些实施例中，在步骤3)中，所述手性仲胺(ii)与有机溶剂的质量体积比例为1:5～1:10；所述甲醛与酸选自浓度为30％～40％的多聚甲醛和浓硫酸，所用手性仲胺(ii)与多聚甲醛的质量比例为1:5～1:10，浓硫酸的质量为多聚甲醛质量的5％～20％；
在一些实施例中，所述步骤3)中所用到的有机溶剂取自四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯的任意一种；
本发明第三方面提供由氯吡格雷游离碱(iii)制备硫酸氢氯吡格雷的方法，其包括以下步骤：氯吡格雷游离碱溶于有机溶剂，所述称取的氯吡格雷游离碱的质量与有机溶剂体积的比例为1:5～1:8；将该氯吡格雷游离碱的有机溶剂溶液降温至0～5℃，滴加0.5～2.0倍量的浓硫酸，滴加完毕后，在0～5℃温度下继续搅拌反应10～24小时。过滤，有机溶剂洗涤，在35～40℃条件下，真空干燥所得固体10～20小时，得硫酸氢氯吡格雷。
在一些实施例中，所述有机溶剂取自乙酸乙酯或丙酮的任意一种；所述浓硫酸的浓度为98％。
本发明采用上述方案所带来的有益效果是：
第一，本发明的方法合成路线短，原料商业易得；
第二，本发明的合成方法中，四步反应均为经典有机化学反应，反应效率高，反应条件温和，易操作。
第三，本发明的合成方法中，四步反应收率都很高，总收率可达到70％以上，使产品的成本大幅度降低；
第四，本发明的合成方法中，四步反应所用到的溶剂和试剂都为常见的有机化学试剂，可以回收重复利用，降低成本。
第五，本发明的合成方法中，四步反应所用仪器设备均未见超高温或超低温或其他复杂而难以实现的条件；实验过程中无特殊、有毒有害试剂使用，有利于产品工业化生产。
定义和一般术语
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外指出，本发明所使用的技术和科学术语与本发明所属技术领域技术人员的常规理解具有相同的含义，除非另外指出，在本发明公开全部内容所引用的所有专利公开出版物通过引用方式将其整体并入本发明。
本发明将应用以下定义除非其他方面表明。根据本发明的目的，化学元素根据元素周期表，cas版本和化学药品手册,75,thed,1994来定义。另外，有机化学一般原理见“organicchemistry”,thomassorrell,universitysciencebooks,sausalito:1999,and“march'sadvancedorganicchemistry”,bymichaelb.smithandjerrymarch,johnwiley&sons,newyork:2007，因此本发明所有的内容都融合了参考文献。
下文将描述本发明公开的许多不同的方面和实施方案，并且每个方面和每个实施方案对于本发明公开的范围均不是限制性的。术语“方面”和“实施方案”意在为非限制性的，无论该术语“方面”或“实施方案”在本说明书中的任何地方出现。如本文所用的与“包括”、“含有”或“特征在于”同义的过渡术语“包含”是包含性的或开放性的，且不排除另外的、未列举的要素。
在本发明的上下文中，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％、2％、5％、7％、8％或10％等差异。每当公开一个具有n值的数字时，任何具有n+/-1％，n+/-2％，n+/-3％，n+/-5％，n+/-7％，n+/-8％或n+/-10％值以内的数字会被明确地公开，其中“+/-”是指加或减。每当公开一个数值范围中的一个下限，dl，和一个上限，du，时，任何处于该公开了的范围之内的数值会被明确地公开。
本发明所述的所有反应步骤反应到一定程度如原料消耗大约大于70％，大于80％，大于90％，大于95％，或经检测反应原料已经消耗完毕后进行后处理，如冷却，收集，提取，过滤，分离，净化处理或其组合。可以通过常规的方法如薄层层析法(tlc)、高效液相色谱法(hplc)、气相色谱法(gc)等方法检测反应程度。可以采用常规的方法对反应溶液进行后处理，例如，通过减压蒸发或常规蒸馏反应溶剂后收集粗产物，直接投入下一步反应；或直接过滤得到粗产物，直接投入下一步反应；或静置后，倾倒出上层清液得到粗产物，直接投入下一步反应；或选择适当的有机溶剂或其组合进行萃取，蒸馏，结晶，柱层析，润洗，打浆等纯化步骤。
本发明所述的各滴加过程以及所述的各步反应均在一定温度条件下进行，任何适合使用于各滴加过程或各反应过程的温度均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的温度及温度范围，均视为本发明的包含范围。本发明给出了各滴加过程较佳的温度或温度范围，以及各反应较佳的反应温度。
本发明所述的各反应步骤所使用的溶剂没有特别限制，任何在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的溶剂，溶剂组合，及溶剂组合的不同比例，均视为本发明的包含范围。本发明给出了各反应步骤所使用的较佳的溶剂。
本发明中“室温”指的是温度由大约10℃到大约40℃。在一些实施例中，“室温”指的是温度由大约20℃到大约30℃；在另外一些实施例中，“室温”指的是20℃，22.5℃，25℃，27.5℃等等。
g表示克；ml或ml表示毫升；
所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如aldrichchemicalcompany,arcochemicalcompanyandalfachemicalcompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
在本发明的上下文中，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％、2％、5％、7％、8％、10％、15％或20％等差异。每当公开一个具有n值的数字时，任何具有n+/-1％，n+/-2％，n+/-3％，n+/-5％，n+/-7％，n+/-8％，n+/-10％，n+/-15％或n+/-20％值的数字会被明确地公开，其中“+/-”是指加或减。每当公开一个数值范围中的一个下限，dl，和一个上限，du，时，任何处于该公开了的范围之内的数值会被明确地公开。特别是，包含了该范围内的以下数值：d＝dl+k*(du-dl)，其中k是一个按1％的增量增加的从1％到100％的变量。如：1％、2％、3％、4％、5％、50％、51％、52％、95％、96％、97％、98％、99％或100％。另外，还特别包含了在此公开了的上述以两个d数字定义的数值范围。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
催化剂的制备：将[ir(cod)cl]2(1eq.)，(r)-f-amphox(2eq.)在甲醇中混合，室温下搅拌2.5小时后直接用于不对称氢化催化反应；
将[rh(cod)cl]2(1eq.)，(r)-binap(2.2eq.)在甲醇中混合，室温下搅拌2小时后直接用于不对称氢化催化反应；
实施例1一种式(ii)所示的手性仲胺化合物的制备方法
亚胺(i)12.3g(0.04mol)加入200ml不锈钢高压反应釜中，再加入甲醇80ml搅拌溶解，加入碳酸铯652mg(5mol％，0.002mol)，再加入浓度为0.01mol/l的(r)-f-amphox/[ir(cod)cl]2催化剂0.8ml，亚胺(i)与催化剂的摩尔比为5000/1。向反应釜中通入4mpa的氢气，在25℃温度下搅拌反应24小时，蒸馏除去溶剂。通过柱层析，分离纯化得到手性仲胺(ii)12.1g，收率97.9％，对映体过量值为大于99％。
实施例2一种式(ii)所示的手性仲胺化合物的制备方法
亚胺(i)12.3g(0.04mol)加入200ml不锈钢高压反应釜中，再加入甲醇80ml搅拌溶解，加入14mg(r)-binap-[rh(cod)cl]2催化剂，底物催化剂的摩尔比为5000/1。向反应釜中通入4mpa的氢气，在25℃温度下搅拌反应24小时，蒸馏除去溶剂。通过柱层析，分离纯化得到手性仲胺(ii)11.9g，收率96.3％，对映体过量值为大于99％。
实施例3合成氯吡格雷游离碱的新方法，包括以下步骤：
1)称取2-噻吩乙胺12.7g(0.1mol)和n-苄基-2-(2-氯苯基)-2-羰基乙酰胺19.8g(0.1mol)，加入到250ml反应瓶中，再加入甲苯120ml，组装好dean-stark脱水装置，加热搅拌回流反应，反应温度为110℃。tlc跟踪监测，显示原料消失，将反应液降温至20～30℃，减压蒸干溶剂，得到亚胺中间体粗产品，该粗产品用乙醇重结晶得纯品亚胺中间体27.9g，收率90.9％。
2)称取步骤1)所得亚胺中间体12.3g(0.04mol)加入200ml不锈钢高压反应釜中，再加入甲醇80ml搅拌溶解，加入碳酸铯652mg(5mol％，0.002mol)，再加入浓度为0.01mol/l的(r)-f-amphox/[ir(cod)cl]2催化剂0.8ml，底物催化剂的摩尔比为5000/1。向反应釜中通入4mpa的氢气，在25℃温度下搅拌反应24小时，蒸馏除去溶剂。通过柱层析，分离纯化得到手性仲胺中间体12.1g，收率97.9％，对映体过量值为大于99％。
3)称取步骤2)所得仲胺中间体9.27g(0.03mol)溶于60ml二氯甲烷。反应瓶中加入浓度为35％的多聚甲醛70ml和浓硫酸7ml，搅拌溶解，降温至0℃。向反应瓶中缓慢滴加仲胺中间体的二氯甲烷溶液，2小时滴加完毕，升温至25℃左右搅拌反应。当tlc显示原料反应完全后，将反应液中缓慢倒入80ml水中，搅拌静置分层，水层用二氯甲烷80ml萃取两次，合并有机层，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干得氯吡格雷游离碱8.8g，收率91.4％，e.e值为99.2％。
实施例4合成硫酸氢氯吡格雷的新方法
将实施例3所得氯吡格雷游离碱8.03g(0.025mol)溶于40ml丙酮中，冷却至0℃，缓慢滴加2.5g98％浓硫酸，然后在0℃搅拌18小时，过滤，丙酮洗涤，在35℃条件下，真空干燥10小时，即得硫酸氢氯吡格雷白色固体9.62g，收率91.8％，对映体过量值为99％。
实施例5合成硫酸氢氯吡格雷的新方法，包括以下步骤：
1)称取2-噻吩乙胺12.7g(0.1mol)和n-苄基-2-(2-氯苯基)-2-羰基乙酰胺19.8g(0.1mol)，加入到250ml反应瓶中，再加入甲苯120ml，组装好dean-stark脱水装置，加热搅拌回流反应，反应温度为110℃。tlc跟踪监测，显示原料消失，将反应液降温至20～30℃，减压蒸干溶剂，得到亚胺中间体粗产品，该粗产品用乙醇重结晶得纯品亚胺中间体27.9g，收率90.9％。
2)称取步骤1)所得亚胺中间体12.3g(0.04mol)加入200ml不锈钢高压反应釜中，再加入甲醇80ml搅拌溶解，加入14mg(r)-binap-[rh(cod)cl]2催化剂，底物催化剂的摩尔比为5000/1。向反应釜中通入4mpa的氢气，在25℃温度下搅拌反应24小时，蒸馏除去溶剂。通过柱层析，分离纯化得到手性仲胺中间体11.9g，收率96.3％，对映体过量值为大于99％。
3)称取步骤2)所得仲胺中间体9.27g(0.03mol)溶于60ml二氯甲烷。反应瓶中加入浓度为35％的多聚甲醛70ml和浓硫酸7ml，搅拌溶解，降温至0℃。向反应瓶中缓慢滴加仲胺中间体的二氯甲烷溶液，2小时滴加完毕，升温至25℃左右搅拌反应；当tlc显示原料反应完全后，将反应液中缓慢倒入100ml水中，搅拌静置分层，水层用二氯甲烷80ml萃取两次，合并有机层，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干得氯吡格雷游离碱8.8g，收率91.4％，对映体过量值为99％。
4)称取步骤3)所得氯吡格雷游离碱8.03g(0.025mol)溶于40ml丙酮中，冷却至0℃，缓慢滴加2.5g98％浓硫酸，然后在0℃搅拌18小时，过滤，丙酮洗涤。在35℃条件下，真空干燥10小时，即得硫酸氢氯吡格雷白色固体9.62g，收率91.8％，e.e值为99.5％。