一类具有降解Btk活性的化合物的制作方法

文档序号:22232712发布日期:2020-09-15 19:37阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种如下式i所示的化合物,或其药学上可接受的盐:

其中,a,z,w2各自独立的缺失或选自:o、nr1、nr1-co、co-nr1、so、so2、nr1-so2、so2-nr1、c(=o)-o、o-(c=o)、c(=o)、ch=ch、c≡c、o(ch2)h、nh(ch2)h、(cr22)h、(ch2ch2o)h、(och2ch2)h、nr1-co-(ch2)h、co-nr1-(ch2)h、co-nr1-(ch2)h-o,3~12元取代或非取代的饱和或不饱和的环烃或杂环烃、取代或非取代的芳环或杂芳环;其中r1选自为h、c1-6烷基(直链或支链,可随机被1个或更多卤素、羟基、氰基、氨基或c1-6烷氧基取代)、c1-6酰基(直链或支链,可随机被1个或更多卤素、羟基、氰基、氨基或c1-6烷氧基取代);其中r2选自h、羟基、氨基、氰基、羧基、酯基、卤素,取代或未取代的c1-6烷基、烷氧基、酰基,3~12元取代或非取代的环烃基或杂环烃基、取代或非取代的芳基或杂芳基;其中h为0至30之间的整数;

w1缺失或选自:c(=o)、(ch2)g、o(ch2)g、(och2ch2)g;其中g优选为0至10之间的整数;

b缺失或选自:o、c、ch、ch2、c=o、s、nr3、nr3-c(=o)、c(=o)-nr3、c(=o)-o、o-c(=o)-o、nr3-c(=o)-o、o-c(=o)-nr3、nr3-c(=o)-nr4,带有或不带有取代基的c1-12的烃基,3~12元取代或非取代的环烃或杂环烃、取代或非取代的芳环或杂芳环;其中r3、r4各自独立的选自h,带有或不带有取代基的c1-8烃基,c3-12环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基;

x选自:c(r5)2、c(=o)、s(=o)、so2;其中r5各自独立的选自:h、带有或不带有取代基的c1-6烃基;或两个r5相互连接且与其相连的碳原子一起形成3~12元饱和或不饱和的碳环或杂碳环(含1-3个杂原子);

a为0至30之间的整数。

2.如权利要求1所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其特征在于:

所述式i中,a、z、w2各自独立的缺失或选自:o、nh、c(=o)-o、o-(c=o)、c(=o)、(ch2)h、ch2-o、o(ch2)h、nh(ch2)h、(ch2-ch2-o)h、(och2ch2)h、nh-co-(ch2)h、co-nh-(ch2)h、co-nh-(ch2)h-o,取代或非取代的苯环、吡啶环、哌嗪环、高哌嗪环、哌啶环、吡咯烷环;其中h优选为0至10之间的整数;

所述式i中,w1缺失或选自:c(=o)、(ch2)g、o(ch2)g、(och2ch2)g;其中g优选为0至10之间的整数;

所述式i中,b缺失或选自:o、c=o、nh、o-c(=o)、nh-c(=o)、c(=o)-nh、c(=o)-o;

所述式i中,a为0至30之间的整数;

所述式i中,x优选为:c(r5)2、c(=o);其中r5各自独立的选自:h、c1~5烃基;或两个r5相互连接且与其相连的碳原子一起形成同碳双取代环烷烃基或杂环烃基。

3.如权利要求1所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其特征在于:

所述式i中,a、z、w2各自独立的缺失或选自:o、nh、c(=o)-o、o-(c=o)、c(=o)、(ch2)h、ch2-o、o(ch2)h、nh(ch2)h、(ch2-ch2-o)h、(och2ch2)h、nh-co-(ch2)h、co-nh-(ch2)h、co-nh-(ch2)h-o,取代或非取代的苯环、吡啶环、哌嗪环、高哌嗪环、哌啶环、吡咯烷环;其中h优选为0至10之间的整数;

所述式i中,w1缺失或选自:c(=o)、(ch2)g、o(ch2)g、(och2ch2)g;其中g优选为0至10之间的整数;

所述式i中,b缺失或选自:o、c=o、nh、o-c(=o)、nh-c(=o)、c(=o)-nh、c(=o)-o;

所述式i中,a为0至10之间的整数;

所述式i中,x优选为c(=o)、ch2。

4.如权利要求1所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其特征在于:

a缺失,或者,a为o(ch2)h,其中,h为0至5之间的整数,如h为1、2、3、4、或5;

w1缺失,或者,w1为c(=o);

z缺失,或者,z为o(ch2)h,其中,h为0至5之间的整数,如h为1、2、3、4、或5;

w2缺失,或者,w2为nh;

b为o;并且

a为3至30之间的整数。

5.如权利要求4所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其特征在于:a为4至20之间的整数。

6.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐其特征在于,所述化合物选自下组:

7.一种药物组合物,其特征在于,所述的组合物含有权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药,以及药学上可接受的载体。

8.一种如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途,用于:

(a)制备治疗与布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(btk)活性或表达量相关的疾病的药物;

(b)制备布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(btk)靶向抑制剂或降解剂;

(c)体外非治疗性地抑制或降解布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(btk)的活性;

(d)体外非治疗性地抑制肿瘤细胞增殖;和/或

(e)治疗与布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(btk)活性或表达量相关的疾病。

9.如权利要求8所述的用途,其特征在于,所述的疾病包括肿瘤、自身免疫疾病;优选地,所述肿瘤包括非霍奇金淋巴瘤(nhl)、慢性淋巴细胞白血病(cll)、b细胞淋巴瘤等;所述自身免疫疾病包括类风湿性关节炎、银屑病等。

10.如权利要求1所述的式i化合物的制备方法,其特征在于,包括步骤:

(a)在惰性溶剂中,用式iii化合物和式ii化合物反应,得到式i化合物,m1为羟基、卤素、磺酸酯等离去基团或w1-m1为醛、酮;上述各式中,各基团的定义如上所述。


技术总结
本发明提供了一类具有降解Btk活性的化合物,具体地,本发明提供了一种如下式I所示的化合物;其中,各基团的定义如说明书中所述。本发明的化合物具有很好的Btk抑制活性并能将Btk降解,可以用于制备治疗Btk活性相关的疾病的药物。

技术研发人员:舒永志;王峰;林军;林佩;顾磊;霍玉平
受保护的技术使用者:上海美志医药科技有限公司
技术研发日:2019.03.05
技术公布日:2020.09.15
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