本发明涉及一种n-2-烷酰基-n-6-芴甲氧羰基-l-赖氨酸(以下简称化合物1)的合成方法。
技术背景
l-赖氨酸及其衍生物在多肽合成领域使用可以得到一系列的多肽修饰化合物，这种修饰后的多肽化合物在医药领域有着许多功能与用途。本发明n-2-烷酰基-n-6-芴甲氧羰基-l-赖氨酸作为一种新的化合物，应用于医药领域。
技术实现要素：
本发明申请人提供了一种新化合物n-2-烷酰基-n-6-芴甲氧羰基-l-赖氨酸(化合物1)，结构式如下：
其中n＝1～18；
fmoc为芴甲氧羰基。
本发明主要提供n-2-烷酰基-n-6-芴甲氧羰基-l-赖氨酸(化合物1)的合成方法，以化合物n-2-烷酰基-l-赖氨酸与芴甲氧羰酰氯为原料，用碱在水或水溶性有机溶剂或两者的混合物中反应，得反应液，反应液经浓缩，析晶，过滤制得
其中n＝1～18，且都为直链；fmoc为芴甲氧羰基。
结构式如式(1)所述的化合物n-2-烷酰基-n-6-芴甲氧羰基-l-赖氨酸的合成方法：
(1)、以n-2-烷酰基-l-赖氨酸的盐酸盐或溴酸盐为原料，用碱在水或水溶性有机溶剂或两者的混合物中反应，得化合物1的反应液。
(2)反应液经调酸，浓缩，析晶，过滤得化合物1。
本发明反应式如下：
其中fmoc为-芴甲氧羰基，
hx为hcl或hbr；
n＝1～18，且都为直链，fmoc为芴甲氧羰基。
以上方法中，
所述碱为碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠、碳酸氢钾、或其水溶液。
所述有机溶剂为四氢呋喃，二氧六环，乙腈，dmf或其水溶液。
反应温度为-10～50℃。
进一步的，化合物n-2-烷酰基-l-赖氨酸的制备方法包括如下步骤：
1)以n-6-苄基-l-赖氨酸和烷酰氯或烷酰溴为原料，用碱在水或水溶性有机溶剂或两者的混合物中反应，制得化合物n-2-烷酰基-n-6-苄基-l-赖氨酸；
2)化合物n-2-烷酰基-n-6-苄基-l-赖氨酸为原料，在溶剂中，以钯碳催化氢化脱去6位n上的氨基上的苄基基团，得化合物n-2-烷酰基-l-赖氨酸
反应式如下：
n-6-苄基-l-赖氨酸和烷酰氯或烷酰溴物质的量比例为：1:1～2；n-6-苄基-l-赖氨酸和一元碱的物质的量比例为：1:3～10；n-6-苄基-l-赖氨酸和二元碱的物质的量比例为：1:2～6。
步骤1)所述碱为碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠、碳酸氢钾、或碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠、碳酸氢钾的水溶液；所述有机溶剂为四氢呋喃，乙腈，乙醇，甲醇或dmf。
步骤2)中溶剂为乙酸乙酯，乙酸丙酯，丁酸乙酯，丁酸丙酯或乙醇。
步骤2)中反应温度为25～80℃；反应压力为0.1～2.0mpa。
本发明的合成方法，反应简单，收率和纯度较高。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明作进一步的解释，本发明中所用的原料物质均可从市场购得。
实施例1：化合物1的合成(20)
向反应瓶中依次加入n-2-二十烷酰基-l-赖氨酸盐酸盐0.5g，四氢呋喃10ml，水10ml，碳酸氢钠0.45g，室温滴加9-芴甲氧羰酰氯0.32g，滴加毕，反应4小时，反应毕，调酸ph＝4.0减压回收四氢呋喃，加水20ml，抽滤，干燥滤饼得n-2-二十烷酰基-n-6-芴甲氧羰基-l-赖氨酸0.65g，收率83％，纯度96％。esi-ms：[m-h]-m/z661。
实施例2：化合物1的合成(19)
向反应瓶中依次加入n-2-十九烷酰基-l-赖氨酸盐酸盐0.5g，四氢呋喃10ml，水10ml，碳酸氢钠0.46g，室温滴加9-芴甲氧羰酰氯0.33g，滴加毕，反应4小时，反应毕，调酸ph＝4.0减压回收四氢呋喃，加水20ml，抽滤，干燥滤饼得n-2-二十烷酰基-n-6-芴甲氧羰基-l-赖氨酸0.65g，收率83％，纯度96％。esi-ms：[m-h]-m/z647。
实施例3：化合物1的合成(18)
向反应瓶中依次加入n-2-十八烷酰基-l-赖氨酸盐酸盐0.5g，n，n-二甲基甲酰胺10ml，碳酸氢钠0.47g，室温滴加9-芴甲氧羰酰氯0.35g，滴加毕，反应4小时，反应毕，加水20ml，调酸ph＝4.0，抽滤，干燥滤饼得n-2-十八烷酰基-n-6-芴甲氧羰基-l-赖氨酸0.65g，收率88％，纯度97％。esi-ms：[m-h]-m/z633。
实施例4：化合物1的合成(17)
向反应瓶中依次加入n-2-十七烷酰基-l-赖氨酸盐酸盐0.5g，n，n-二甲基甲酰胺10ml，碳酸氢钠0.80g，室温滴加9-芴甲氧羰酰氯0.36g，滴加毕，反应4小时，反应毕，加水20ml，调酸ph＝4.0，抽滤，干燥滤饼得n-2-十七烷酰基-n-6-芴甲氧羰基-l-赖氨酸0.65g，收率88％，纯度97％。esi-ms：[m-h]-m/z：619。
实施例5：化合物1的合成(16)
向反应瓶中依次加入n-2-十六烷酰基-l-赖氨酸盐酸盐0.5g，四氢呋喃10ml，水10ml，碳酸氢钠0.50g，室温滴加9-芴甲氧羰酰氯0.37g，滴加毕，反应4小时，反应毕，调酸ph＝4.0减压回收四氢呋喃，加水10ml，抽滤，干燥滤饼得n-2-十六烷酰基-n-6-芴甲氧羰基-l-赖氨酸0.68g，收率91％，纯度96％。esi-ms：[m-h]-m/z：605。
实施例6：化合物1的合成(15)
向反应瓶中依次加入n-2-十五烷酰基-l-赖氨酸盐酸盐0.5g，n，n-二甲基甲酰胺10ml，水10ml，碳酸氢钠0.52g，室温滴加9-芴甲氧羰酰氯0.38g，滴加毕，反应4小时，反应毕，调酸ph＝4.0，加水10ml，抽滤，干燥滤饼得n-2-十五烷酰基-n-6-芴甲氧羰基-l-赖氨酸0.57g，收率75％，纯度96％。esi-ms：[m-h]-m/z：591。
实施例7：化合物1的合成(14)
向反应瓶中依次加入n-2-十四烷酰基-l-赖氨酸氢溴酸盐0.5g，乙腈10ml，水10ml，碳酸氢钠0.48g，室温滴加9-芴甲氧羰酰氯0.35g，滴加毕，反应4小时，反应毕，调酸ph＝4.0减压回收乙腈，固体析出，抽滤，干燥滤饼得n-2-十四烷酰基-n-6-芴甲氧羰基-l-赖氨酸0.59g，收率87％，纯度97％。esi-ms：[m-h]-m/z：577。
实施例8：化合物1的合成(13)
向反应瓶中依次加入n-2-十三烷酰基-l-赖氨酸氢溴酸盐0.5g，乙腈10ml，水10ml，碳酸氢钠0.50g，室温滴加9-芴甲氧羰酰氯0.37g，滴加毕，反应4小时，反应毕，调酸ph＝4.0减压回收乙腈，固体析出，抽滤，干燥滤饼得n-2-十三烷酰基-n-6-芴甲氧羰基-l-赖氨酸0.62g，收率80％，纯度96％。esi-ms：[m-h]-m/z：563。
实施例9：化合物1的合成(12)
向反应瓶中依次加入n-2-十二烷酰基-l-赖氨酸盐酸盐0.5g，四氧六环10ml，水10ml，碳酸氢钠0.58g，室温滴加9-芴甲氧羰酰氯0.42g，滴加毕，反应4小时，反应毕，调酸ph＝4.0减压回收四氧六环，固体析出，抽滤，干燥滤饼得n-2-十二烷酰基-n-6-芴甲氧羰基-l-赖氨酸0.7g，收率89％，纯度96％。esi-ms：[m-h]-m/z：549。
实施例10：化合物1的合成(11)
向反应瓶中依次加入n-2-十一烷酰基-l-赖氨酸氢溴酸盐0.5g，四氧六环10ml，水10ml，碳酸氢钠0.53g，室温滴加9-芴甲氧羰酰氯0.39g，滴加毕，反应4小时，反应毕，调酸ph＝4.0减压回收四氧六环，固体析出，抽滤，干燥滤饼得n-2-十一烷酰基-n-6-芴甲氧羰基-l-赖氨酸0.6g，收率85％，纯度96％。esi-ms：[m-h]-m/z：535。
实施例11：化合物1的合成(10)
向反应瓶中依次加入n-2-十烷酰基-l-赖氨酸氢溴酸盐0.5g，四氢呋喃10ml，水10ml碳酸氢钠0.55g，室温滴加9-芴甲氧羰酰氯0.41g，滴加毕，反应4小时，反应毕，调酸ph＝4.0减压回收，四氢呋喃，加水10ml，，抽滤，干燥滤饼得n-2-十烷酰基-n-6-芴甲氧羰基-l-赖氨酸0.6g，收率85％，纯度97％。esi-ms：[m-h]-m/z：521。
实施例12：化合物1的合成(9)
向反应瓶中依次加入n-2-壬酰基-l-赖氨酸氢溴酸盐0.5g，四氢呋喃10ml，水10ml碳酸氢钠0.57g，室温滴加9-芴甲氧羰酰氯0.42g，滴加毕，反应4小时，反应毕，调酸ph＝4.0减压回收，四氢呋喃，加水10ml，，抽滤，干燥滤饼得n-2-壬烷酰基-n-6-芴甲氧羰基-l-赖氨酸0.65g，收率89％，纯度95％。esi-ms：[m-h]-m/z：507。
实施例13：化合物1的合成(8)
向反应瓶中依次加入n-2-辛酰基-l-赖氨酸氢溴酸盐0.5g，四氢呋喃10ml，水10ml，碳酸氢钠0.60g，室温滴加9-芴甲氧羰酰氯0.44g，滴加毕，反应4小时，反应毕，调酸ph＝4.0减压回收，四氢呋喃，加水10ml，抽滤，干燥滤饼得n-2-辛酰基-n-6-芴甲氧羰基-l-赖氨酸0.60g，收率83％，纯度96％。esi-ms：[m-h]-m/z：493。
实施例14：化合物1的合成(7)
向反应瓶中依次加入n-2-庚酰基-l-赖氨酸盐酸盐0.5g，四氢呋喃10ml，水10ml，碳酸氢钠0.71g，室温滴加9-芴甲氧羰酰氯0.53g，滴加毕，反应4小时，反应毕，调酸ph＝4.0减压回收，四氢呋喃，加水10ml，抽滤，干燥滤饼得n-2-庚酰基-n-6-芴甲氧羰基-l-赖氨酸0.68g，收率81％，纯度97％。esi-ms：[m-h]-m/z：479。
实施例15：化合物1的合成(6)
向反应瓶中依次加入n-2-己酰基-l-赖氨酸氢溴酸盐0.5g，，四氢呋喃10ml，水10ml，碳酸氢钠0.65g，室温滴加9-芴甲氧羰酰氯0.48g，滴加毕，反应4小时，反应毕，调酸ph＝4.0减压回收，四氢呋喃，加水10ml，抽滤，干燥滤饼得n-2-己酰基-n-6-芴甲氧羰基-l-赖氨酸0.62g，收率83％，纯度96％。esi-ms：[m-h]-m/z：465。
实施例16：化合物1的合成(5)
向反应瓶中依次加入n-2-戊酰基-l-赖氨酸0.5g，，四氢呋喃10ml，水10ml，碳酸氢钠0.60g，室温滴加9-芴甲氧羰酰氯0.67g，滴加毕，反应4小时，反应毕，调酸ph＝4.0减压回收四氢呋喃，加水10ml，抽滤，干燥滤饼得n-2-戊酰基-n-6-芴甲氧羰基-l-赖氨酸0.85g，收率84％，纯度97％。esi-ms：[m-h]-m/z：451。
实施例17：化合物1的合成(4)
向反应瓶中依次加入n-2-丁酰基-l-赖氨酸氢溴酸盐0.5g，四氢呋喃10ml，水10ml，碳酸氢钠0.70g，室温滴加9-芴甲氧羰酰氯0.52g，滴加毕，反应4小时，反应毕，调酸ph＝4.0减压回收，四氢呋喃，加水10ml，抽滤，干燥滤饼得n-2-丁酰基-n-6-芴甲氧羰基-l-赖氨酸0.88g，收率88％，纯度97％。esi-ms：[m-h]-m/z：437。
实施例18：化合物1的合成
向反应瓶中依次加入n-2-十六烷酰基-l-赖氨酸盐酸盐0.5g，四氢呋喃10ml，水10ml，碳酸钾0.70g，50℃滴加9-芴甲氧羰酰氯0.37g，滴加毕，反应4小时，反应毕，调酸ph＝4.0减压回收四氢呋喃，加水10ml，抽滤，干燥滤饼得n-2-十六烷酰基-n-6-芴甲氧羰基-l-赖氨酸0.60g，收率71％，纯度94％。esi-ms：[m-h]-m/z：605。
实施例19：化合物1的合成
向反应瓶中依次加入n-2-十六烷酰基-l-赖氨酸盐酸盐0.5g，四氢呋喃10ml，水10ml，碳酸钾0.45g，-10℃滴加9-芴甲氧羰酰氯0.37g，滴加毕，反应6小时，反应毕，调酸ph＝4.0减压回收四氢呋喃，加水10ml，抽滤，干燥滤饼得n-2-十六烷酰基-n-6-芴甲氧羰基-l-赖氨酸0.63g，收率84％，纯度96％。esi-ms：[m-h]-m/z：605。
实施例20：化合物1的合成
向反应瓶中依次加入n-2-十八烷酰基-l-赖氨酸盐酸盐0.5g，四氢呋喃10ml，水10ml，酸氢钾0.50g，室温滴加9-芴甲氧羰酰氯0.35g，滴加毕，反应4小时，反应毕，调酸ph＝4.0加水20ml，抽滤，干燥滤饼得n-2-十八烷酰基-n-6-芴甲氧羰基-l-赖氨酸0.66g，收率89％，纯度97％。esi-ms：[m-h]-m/z：633。
实施例21：化合物1的合成
向反应瓶中依次加入n-2-十七烷酰基-l-赖氨酸盐酸盐0.5g，四氢呋喃10ml，水10ml，碳酸氢钾0.50g，室温滴加9-芴甲氧羰酰氯0.35g，滴加毕，反应4小时，反应毕，调酸ph＝4.0减压回收四氢呋喃，固体析出，抽滤，干燥滤饼得n-2-十七烷酰基-n-6-芴甲氧羰基-l-赖氨酸0.65g，收率88％，纯度96％。esi-ms：[m-h]-m/z：619。
实施例22：化合物1的合成
向反应瓶中依次加入n-2-十五烷酰基-l-赖氨酸盐酸盐0.5g，四氢呋喃10ml，水10ml，碳酸氢钾0.80g，-5℃滴加9-芴甲氧羰酰氯0.51g，滴加毕，反应4小时，反应毕，调酸ph＝4.0减压回收四氢呋喃，固体析出，抽滤，干燥滤饼得n-2-十五烷酰基-n-6-芴甲氧羰基-l-赖氨酸0.66g，收率87％，纯度96％。esi-ms：[m-h]-m/z：591。
实施例23：化合物1的合成
向反应瓶中依次加入n-2-十三烷酰基-l-赖氨酸盐酸盐0.5g，四氢呋喃10ml，水10ml，碳酸氢钾0.60g，50℃滴加9-芴甲氧羰酰氯0.51g，滴加毕，反应4小时，反应毕，调酸ph＝4.0减压回收四氢呋喃，固体析出，抽滤，干燥滤饼得n-2-十三烷酰基-n-6-芴甲氧羰基-l-赖氨酸0.5g，收率64％，纯度95％。esi-ms：[m-h]-m/z：563。
实施例24：化合物1的合成
向反应瓶中依次加入n-2-十一烷酰基-l-赖氨酸盐酸盐0.5g，四氢呋喃10ml，水10ml，碳酸氢钾1.0g，0℃滴加9-芴甲氧羰酰氯0.51g，滴加毕，反应4小时，反应毕，调酸ph＝4.0减压回收四氢呋喃，固体析出，抽滤，干燥滤饼得n-2-十一烷酰基-n-6-芴甲氧羰基-l-赖氨酸0.7g，收率89％，纯度97％。esi-ms：[m-h]-m/z：535。
实施例25：n-2-烷酰基-l-赖氨酸的合成
n-6苄基-l-赖氨酸的合成
向反应瓶中依次加入碳酸钾2.805g，水10ml，四氢呋喃10ml，n-2-叔丁氧羰基-l-赖氨酸2.5g，滴加氯化苄1.5g，滴加毕，反应3小时，反应毕，30～40℃减压除去四氢呋喃，再用盐酸调ph至4.0，抽滤，干燥滤饼得n-2-叔丁氧羰基-n-6苄基-l-赖氨酸2.6g，含量96％，收率75％。esi-ms:[m-1]-m/e335.2。
向反应瓶中加n-2-叔丁氧羰基-n-6苄基-l-赖氨酸2.5g，三氟乙酸10ml，室温反应3小时，反应毕，30～40℃减压除去三氟乙酸，再加10ml丙酮，1ml三乙胺，抽滤，干燥滤饼得n-6苄基-l-赖氨酸1.5g，含量96％，收率82％。esi-ms:[m+1]+m/e237.3。
n-2-二十烷基-n-6苄基-l-赖氨酸的合成
向反应瓶中依次加入碳酸钠2.24g，水10ml，四氢呋喃10ml，n-6-苄基-l-赖氨酸1.0g，室温滴加二十烷酰氯1.67g，滴加毕，反应1小时，反应毕，30～40℃减压除去四氢呋喃，再用盐酸调ph至2.0，抽滤，干燥滤饼得n-2-二十烷基-n-6苄基-l-赖氨酸1.8g，含量96％，收率77％。esi-ms:[m+1]+m/e531.4。
盐酸n-2-二十烷酰基-l-赖氨酸的合成
向高压釜中依次加入n-2二十烷酰基-n-6苄基-l-赖氨酸5.3g，乙酸乙酯50ml，10％的钯碳0.05g，氮气置换三次，氢气置换三次，氢气加压至2mpa，室温反应12小时，反应毕，排氢气，氮气置换三次，抽滤，滤液通氯化氢气体结晶，抽滤，干燥滤饼得盐酸n-2-二十烷酰基-l-赖氨酸3.4g，收率68％，含量96％。esi:[m+h]+m/z:441.4。