一种具有抗肿瘤活性的双苯并呋喃—苯并咪唑盐类化合物及其制备方法与流程

本发明涉及一种新型的双苯并呋喃—苯并咪唑盐类化合物及其制备方法，以及该类化合物在抗肿瘤方面的应用。

二、

背景技术：

肿瘤已经成为一种严重威胁人类健康的常见疾病，被列为世界五大绝症之一，是导致人类死亡的主要原因之一，每年造成700多万人死亡。化学治疗即药物治疗，在恶性肿瘤的治疗中占有重要的地位，发展速度很快。但是由于临床应用的许多化疗药物选择性差，会对人类的正常细胞产生毒副作用。因此，寻找高活性，无毒或低毒性的抗癌化合物仍然是新药研究的一项重要课题。

天然产物及其相关研究是药物研究创新的源泉，是新药研发的最重要途径。在天然产物中，苯并呋喃及苯并咪唑衍生物是一类具有广泛生物活性的杂环化合物，同时作为重要的生理活性药效团存在于合成的药物分子中。而具有两个苯并呋喃药效团的双苯并呋喃化合物结构新颖，活性显著，具有很好的应用前景和研究价值。本专利涉及的一种双苯并呋喃—苯并咪唑盐类化合物及其制备方法至今为止未见文献报道。

三、

技术实现要素：

本发明公开了一系列具有结构通式(ⅰ)双苯并呋喃—苯并咪唑盐类化合物及其制备方法，以水杨醛和1,3-二氯丙酮为原料，经缩合、witting反应、还原、甲磺酸酯化、接苯并咪唑和成盐六步反应，制备得到目标化合物。该类化合物经体外抗肿瘤活性细胞毒性测试结果显示，具有显著的细胞毒活性。

本发明提供的一种双苯并呋喃—苯并咪唑盐类化合物用下述结构通式(ⅰ)表示：

本发明提供的具有结构通式(ⅰ)化合物的制备方法如下图所示，该方法包括以下步骤：

a、以水杨醛和1,3-二氯丙酮为原料，在碳酸钾条件下和丙酮溶剂中合成双(苯并呋喃-2-基)甲基酮：水杨醛溶于丙酮中，加入碳酸钾，再加入1,3-二氯丙酮，用量按摩尔数比为水杨醛/1,3-二氯丙酮/碳酸钾＝2.1/1/3.1，丙酮的用量为3ml/g水杨醛，反应2小时后，反应液倒入50ml水中，有固体析出，过滤，滤饼用水洗，乙醇重结晶后得双(苯并呋喃-2-基)甲基酮。

b、以双(苯并呋喃-2-基)甲基酮和甲基三苯基膦乙酯为原料，在甲苯溶剂中经witting反应合成3,3-双(苯并呋喃-2-基)丙烯酸甲酯：双(苯并呋喃-2-基)甲基酮溶于甲苯中，加入甲基三苯基膦乙酯，用量按摩尔数比为双(苯并呋喃-2-基)甲基酮/甲基三苯基膦乙酯＝1/1.5，甲苯用量为15ml/g双(苯并呋喃-2-基)甲基酮，反应12小时后，减压除去溶剂，经硅胶柱层析得3,3-双(苯并呋喃-2-基)丙烯酸甲酯。

c、以3,3-双(苯并呋喃-2-基)丙烯酸甲酯为原料，在无水二氯甲烷中经dibal-h还原合成3,3-双(苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-醇：3,3-双(苯并呋喃-2-基)丙烯酸甲酯溶于无水二氯甲烷中，冷却至-78℃，缓慢加入1m的dibal-h甲苯溶液，用量按摩尔数比为3,3-双(苯并呋喃-2-基)丙烯酸甲酯/dibal-h＝1/2.2，无水二氯甲烷用量为20ml/g3,3-双(苯并呋喃-2-基)丙烯酸甲酯，反应1.5小时后，加入饱和氯化铵(10ml)淬灭，恢复至室温，用二氯甲烷(50ml)萃取三次，有机相用无水naso4干燥，过滤，溶剂减压浓缩后，经硅胶柱层析得3,3-双(苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-醇。

d、以3,3-双(苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-醇和甲磺酰氯为原料，在三乙胺条件下和无水二氯甲烷溶剂中合成3,3-双(苯并呋喃-2-基)烯丙基甲磺酸酯，再与苯并咪唑或2-甲基苯并咪唑在乙腈溶剂中合成1-(3,3-双(苯并呋喃-2-基)烯丙基)-苯并咪唑或1-(3,3-双(苯并呋喃-2-基)烯丙基)-2-甲基苯并咪唑：3,3-双(苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-醇溶于无水二氯甲烷，冷却至0℃后加入三乙胺和甲磺酰氯，用量按摩尔数比为3,3-双(苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-醇/三乙胺/甲磺酰氯＝1/1.5/1.2，二氯甲烷的用量为40～60ml/g3,3-双(苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-醇，室温反应2小时，加入二氯甲烷稀释(30ml/g底物)，分别用水和饱和食盐水洗，有机相用无水naso4干燥，过滤，溶剂减压浓缩后，制备得到3,3-双(苯并呋喃-2-基)烯丙基甲磺酸酯；将3,3-双(苯并呋喃-2-基)烯丙基甲磺酸酯溶于乙腈中，加入苯并咪唑或2-甲基苯并咪唑，用量按摩尔数比为甲磺酸酯产物/苯并咪唑或2-甲基苯并咪唑＝1/3，乙腈用量20～30ml/g3,3-双(苯并呋喃-2-基)烯丙基甲磺酸酯，加热回流12小时，减压除去溶剂，经硅胶柱层析得化合物1-(3,3-双(苯并呋喃-2-基)烯丙基)-苯并咪唑或1-(3,3-双(苯并呋喃-2-基)烯丙基)-2-甲基苯并咪唑。

e、以1-(3,3-双(苯并呋喃-2-基)烯丙基)-苯并咪唑或1-(3,3-双(苯并呋喃-2-基)烯丙基)-2-甲基苯并咪唑和卤代烷烃为原料，在丙酮溶剂中合成1-(3,3-双(苯并呋喃-2-基)烯丙基)-苯并咪唑盐或1-(3,3-双(苯并呋喃-2-基)烯丙基)-2-甲基苯并咪唑盐：将1-(3,3-双(苯并呋喃-2-基)烯丙基)-苯并咪唑或1-(3,3-双(苯并呋喃-2-基)烯丙基)-2-甲基苯并咪唑溶于丙酮中，搅拌下加入卤代烷烃，用量按摩尔数比为1-(3,3-双(苯并呋喃-2-基)烯丙基)-苯并咪唑或1-(3,3-双(苯并呋喃-2-基)烯丙基)-2-甲基苯并咪唑/卤代烷烃＝1/1.2，丙酮用量为8～10ml/g1-(3,3-双(苯并呋喃-2-基)烯丙基)-苯并咪唑或1-(3,3-双(苯并呋喃-2-基)烯丙基)-2-甲基苯并咪唑，回流24～48小时，冷却至室温，有固体沉淀析出，过滤，沉淀用乙醚洗涤数次，干燥，制备得到1-(3,3-双(苯并呋喃-2-基)烯丙基)-苯并咪唑盐或1-(3,3-双(苯并呋喃-2-基)烯丙基)-2-甲基苯并咪唑盐。

四、附图说明

图1是本发明涉及的双苯并呋喃-苯并咪唑盐化合物的结构通式。

图2是本发明提供的双苯并呋喃-苯并咪唑盐化合物的制备方法。

五、具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步的详细说明。应当理解，此处描述的实施例仅用于解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例11-(3,3-双(苯并呋喃-2-基)烯丙基)-3-(苯甲酰甲基)苯并咪唑溴盐

制备过程：详见上述制备方法a、b、c、d、e。

白色无定形粉末，产率81％.

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.95(1h,s),8.17(2h,d,j＝7.2hz),8.15(1h,s),8.09(1h,dd,j＝2.0,6.0hz),7.81(2h,t,j＝8.0hz),7.73-7.67(6h,m),7.60(1h,d,j＝8.0hz),7.50(1h,s),7.46(1h,t,j＝7.2hz),7.40(1h,d,j＝7.2hz),7.36(1h,d,j＝7.6hz),7.28(1h,t,j＝7.2hz),7.18(1h,s),6.90(1h,t,j＝6.8hz),6.53(2h,s),5.91(2h,d,j＝6.4hz).

¹³c-nmr(100mhz,dmso-d6)δ:191.73,154.88,154.69,152.74,149.92,144.15,135.07,134.26,132.62,131.22,129.54,128.95,128.66,128.23,127.36,127.27,126.18,126.11,125.48,125.30,124.03,123.94,122.33,114.68,114.16,112.05,111.56,110.08,107.72,53.88,46.62.

实施例21-(3,3-双(苯并呋喃-2-基)烯丙基)-3-(4-苯基苯甲酰甲基)苯并咪唑溴盐

制备过程：详见上述制备方法a、b、c、d、e。

白色无定形粉末，产率96％.

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ:10.01(1h,s),8.26(2h,d,j＝8.4hz),8.19-8.17(1h,m),8.11-8.08(1h,m),7.99(2h,d,j＝8.4hz),7.84-7.82(3h,m),7.75-7.73(3h,m),7.69(1h,d,j＝8.0hz),7.60(1h,d,j＝8.0hz),7.55(2h,t,j＝7.2hz),7.51(1h,s),7.47(2h,t,j＝7.2hz),7.40(1h,d,j＝7.6hz),7.36(1h,d,j＝8.0hz),7.28(1h,t,j＝7.6hz),7.18(1h,s),6.91(1h,t,j＝6.8hz),6.58(2h,s),5.91(2h,d,j＝6.8hz).

¹³c-nmr(100mhz,dmso-d6)δ:191.29,154.90,154.70,152.74,149.92,146.26,144.16,139.04,133.06,132.63,131.22,129.74,129.67,129.21,128.66,128.24,127.60,127.58,127.37,127.28,126.18,126.12,125.48,125.30,124.04,123.94,122.34,122.31,114.70,114.16,112.07,111.57,110.11,107.73,53.92,46.65.

实施例31-(3,3-双(苯并呋喃-2-基)烯丙基)-3-(4-甲氧基苯甲酰甲基)苯并咪唑溴盐

制备过程：详见上述制备方法a、b、c、d、e。

白色无定形粉末，产率72％.

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.96(1h,s),8.16-8.12(3h,m),8.09(1h,dd,j＝2.0,6.0hz),7.82(1h,d,j＝7.6hz),7.74-7.71(3h,m),7.69(1h,d,j＝8.0hz),7.60(1h,d,j＝8.4hz),7.50(1h,s),7.46(1h,t,j＝8.0hz),7.39(1h,d,j＝7.6hz),7.36(1h,d,j＝7.6hz),7.28(1h,t,j＝7.6hz),7.21(1h,s),7.19(2h,d,j＝4.4hz),6.90(1h,t,j＝6.8hz),6.47(2h,s),5.89(2h,d,j＝6.8hz),3.91(3h,s).

¹³c-nmr(100mhz,dmso-d6)δ:189.93,164.69,154.88,154.69,152.74,149.92,144.18,132.63,131.42,131.20,128.66,128.23,127.33,127.23,127.08,126.18,126.10,125.47,125.30,124.03,123.93,122.33,114.81,114.64,114.14,112.05,111.56,110.08,107.71,56.31,53.47,46.60.

实施例41-(3,3-双(苯并呋喃-2-基)烯丙基)-3-(4-溴苯甲酰甲基)苯并咪唑溴盐

制备过程：详见上述制备方法a、b、c、d、e。

白色无定形粉末，产率80％.

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.91(1h,s),8.15(1h,dd,j＝3.2,7.2hz),8.09(3h,d,j＝8.0hz),7.91(2h,d,j＝8.4hz),7.82(1h,d,j＝7.6hz),7.76-7.67(4h,m),7.59(1h,d,j＝8.4hz),7.49(1h,s),7.46(1h,t,j＝8.0hz),7.39(1h,d,j＝7.2hz),7.36(1h,d,j＝7.2hz),7.28(1h,t,j＝7.6hz),7.18(1h,s),6.89(1h,t,j＝6.8hz),6.49(2h,s),5.88(2h,d,j＝6.8hz).

¹³c-nmr(100mhz,dmso-d6)δ:191.11,154.88,154.68,152.72,149.91,144.12,133.31,132.62,132.59,131.21,130.90,129.19,128.66,128.23,127.37,127.29,126.18,126.10,125.48,125.28,124.03,123.94,122.32,114.68,114.17,112.04,111.55,110.07,107.72,53.83,46.62.

实施例51-(3,3-双(苯并呋喃-2-基)烯丙基)-3-(2-萘甲酰甲基)苯并咪唑溴盐

制备过程：详见上述制备方法a、b、c、d、e。

白色无定形粉末，产率46％.

¹h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ:9.92(1h,s),8.96(1h,s),8.27-8.10(6h,m),7.83-7.74(7h,m),7.59(1h,d,j＝7.5hz),7.49-7.44(2h,m),7.38(2h,s),7.29(1h,d,j＝6.9hz),7.18(1h,s),6.91(1h,s),6.60(2h,s),5.89(2h,s).

¹³c-nmr(75mhz,dmso-d6)δ:191.11,154.37,154.18,152.22,149.42,143.71,135.55,132.15,132.01,131.03,130.75,129.70,129.37,128.70,128.15,127.87,127.72,127.40,126.90,126.80,125.70,125.62,124.99,124.76,123.54,123.31,121.83,114.14,113.68,111.54,111.05,109.57,107.24,53.30,46.11.

实施例61-(3,3-双(苯并呋喃-2-基)烯丙基)-3-(苯甲酰甲基)-2-甲基苯并咪唑溴盐

制备过程：详见上述制备方法a、b、c、d、e。

白色无定形粉末，产率82％.

¹h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ:8.22(2h,d,j＝7.5hz),8.10-8.07(1h,m),7.98-7.95(1h,m),7.85-7.75(3h,m),7.71-7.63(5h,m),7.56(2h,d,j＝9.3hz),7.48(1h,t,j＝7.2hz),7.41(1h,d,j＝7.5hz),7.35(1h,t,j＝6.3hz),7.27(1h,t,j＝7.5hz),7.15(1h,s),6.78(1h,t,j＝6.3hz),6.57(2h,s),5.89(2h,d,j＝6.3hz),2.95(3h,s).

¹³c-nmr(75mhz,dmso-d6)δ:191.13,154.40,154.13,153.42,152.26,149.42,134.64,133.70,131.57,130.62,128.91,128.81,127.77,126.33,125.58,124.17,123.53,121.82,121.75,113.36,112.89,111.57,111.00,109.66,106.92,52.14,44.91,10.85.

实施例71-(3,3-双(苯并呋喃-2-基)烯丙基)-3-(4-苯基苯甲酰甲基)-2-甲基苯并咪唑溴盐

制备过程：详见上述制备方法a、b、c、d、e。

白色无定形粉末，产率92％.

¹h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ:8.30(2h,d,j＝8.1hz),8.12-8.09(1h,m),8.01-7.96(3h,m),7.84-7.81(3h,m),7.77(1h,d,j＝8.4hz),7.69-7.63(3h,m),7.58-7.53(4h,m),7.50-7.46(2h,m),7.41(1h,d,j＝7.5hz),7.36(1h,t,j＝6.3hz),7.27(1h,t,j＝7.5hz),7.15(1h,s),6.79(1h,t,j＝6.0hz),6.60(2h,s),5.90(2h,d,j＝6.0hz),2.96(3h,s).

¹³c-nmr(75mhz,dmso-d6)δ:190.66,154.41,154.13,153.42,152.26,149.43,145.88,138.59,132.51,131.59,130.63,129.57,129.17,128.71,128.19,127.77,127.09,127.00,126.34,125.59,124.17,123.54,123.41,121.83,121.76,113.35,112.90,111.58,111.00,109.67,106.93,52.12,44.90,10.86.

实施例81-(3,3-双(苯并呋喃-2-基)烯丙基)-3-(4-甲氧基苯甲酰甲基)-2-甲基苯并咪唑溴盐

制备过程：详见上述制备方法a、b、c、d、e。

白色无定形粉末，产率78％.

¹h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ:8.19(2h,d,j＝8.7hz),8.08-8.05(1h,m),7.97-7.94(1h,m),7.83(1h,d,j＝7.5hz),7.77(1h,d,j＝8.1hz),7.68-7.62(3h,m),7.56(2h,d,j＝10.2hz),7.48(1h,t,j＝7.2hz),7.40(1h,d,j＝7.5hz),7.35(1h,t,j＝6.0hz),7.28(1h,d,j＝7.5hz),7.24-7.19(2h,m),7.14(1h,s),6.77(1h,t,j＝6.3hz),6.50(2h,s),5.88(2h,d,j＝6.0hz),3.92(3h,s),2.93(3h,s).

¹³c-nmr(75mhz,dmso-d6)δ:189.28,164.30,154.40,154.12,153.39,152.25,149.41,131.59,131.27,130.60,128.18,127.76,126.55,126.30,125.58,124.15,123.52,123.40,121.82,121.75,114.20,113.28,112.88,111.57,111.00,109.66,106.92,55.84,51.70,10.84.

实施例91-(3,3-双(苯并呋喃-2-基)烯丙基)-3-(4-溴苯甲酰甲基)-2-甲基苯并咪唑溴盐

制备过程：详见上述制备方法a、b、c、d、e。

白色无定形粉末，产率88％.

¹h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ:8.13(2h,d,j＝8.4hz),8.09-8.06(1h,m),7.97-7.94(1h,m),7.91(2h,d,j＝8.4hz),7.83(1h,d,j＝7.5hz),7.76(1h,d,j＝8.4hz),7.68-7.62(3h,m),7.55(2h,d,j＝10.8hz),7.48(1h,t,j＝7.2hz),7.40(1h,d,j＝7.5hz),7.35(1h,t,j＝8.1hz),7.27(1h,t,j＝7.5hz),7.14(1h,s),6.77(1h,t,j＝6.3hz),6.53(2h,s),5.88(2h,d,j＝6.0hz),2.94(3h,s).

¹³c-nmr(75mhz,dmso-d6)δ:190.51,154.39,154.12,153.42,152.25,149.42,132.76,131.95,131.53,130.75,130.61,128.78,127.76,126.35,126.30,125.58,124.16,123.52,123.39,121.81,121.75,113.38,112.89,111.56,110.98,109.64,106.92,52.10,44.90,10.85.

实施例101-(3,3-双(苯并呋喃-2-基)烯丙基)-3-(2-萘甲酰甲基)-2-甲基苯并咪唑溴盐

制备过程：详见上述制备方法a、b、c、d、e。

白色无定形粉末，产率76％.

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.10(1h,s),8.26(1h,d,j＝7.6hz),8.14-8.12(3h,m),8.09(1h,d,j＝8.0hz),7.98(1h,d,j＝7.2hz),7.84(1h,d,j＝7.6hz),7.79-7.72(3h,m),7.69-7.64(3h,m),7.57(2h,d,j＝8.4hz),7.48(1h,d,j＝7.2hz),7.42-7.33(2h,m),7.27(1h,t,j＝7.6hz),7.16(1h,s),6.81(1h,t,j＝6.0hz),6.72(2h,s),5.91(2h,d,j＝6.0hz),2.99(3h,s).

¹³c-nmr(100mhz,dmso-d6)δ:191.58,154.92,154.64,153.97,152.78,149.94,136.11,132.49,132.13,132.09,131.53,131.16,130.23,129,89,129,03,128.70,128.37,128.29,127.86,126.86,126.84,126.11,124.68,124.04,123.92,122.34,122.27,113.89,113.42,112.10,111.52,110.19,107.44,52.70,45.45,11.43.

实施例化合物1-10的抗肿瘤细胞毒活性实验结果：

实施例化合物1-10采用mts方法进行了白血病、肝癌、肺癌、乳腺癌和结肠癌5种细胞株的抗肿瘤细胞毒活性筛选，其半数抑制量(ic50值，μm)的测定结果与已商品化的抗癌药物——顺铂(ddp)相比较于下表中。

以上数据显示该类化合物对于乳腺癌细胞株具有很好的体外抗肿瘤细胞毒活性，化合物3、5、6、7、8、10对于白血病、肝癌、肺癌、乳腺癌和乳腺癌5种细胞株都具有非常好的体外抗肿瘤细胞毒活性，且活性均优于商品化的抗肿瘤药物——顺铂(ddp)。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。