本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种新化合物3,5-二氯-4-溴异喹啉衍生物及其制备方法和应用。
背景技术：
干眼症(dry eye)又名角结膜干燥症(KCS)，是指任何原因造成的泪液分泌不足或泪液动力学异常，导致泪膜稳定性下降，并伴有眼部不适和/或眼表组织病变特征的多种疾病的总称。发病率与年龄和性别有关，30～40岁成人发病率为5％，65岁以上老人的发病率为10％～15％，女性发病率高于男性。美国大约有2900万干眼症患者。Lifitegrast是Shire在2013年花费了1.6亿美元从美国SARcode Bioscience收购而来，FDA授予优先审评资格，市场独占5年(NCE)，预测销售峰值可超过10亿美元。
Lifitegrast的化学名为(S)-2-(2-(benzofuran-6-carbonyl)-5,7-dichloro-1,2,3,4-tetrahedro Isoquinoline-6-carboxamido)-3-(3-(methylsulfonyl)phenyl)propanioc acid，Lifitegrast的分子式是C29H24Cl2N2O7S，分子量是615.5。Lifitegrast的结构式如下：
3,5-二氯-4-羧基异喹啉(式I)的盐为Lifitegrast合成的一个重要中间体：
美国专利US7745460、US8084047、US7314938、US7928122等公开了3,5-二氯-4-羧基异喹啉的制备方法，反应方程式如下：
以3，5-二氯苯甲醛为起始原料经四步反应获得式(II)化合物，但该制备方法存在如下缺点：首先，起始原料价格很高；其次，最后一部反应条件苛刻，需要超低温在生产过程中进行，并且所用试剂危险性高，因此采用该路线进行工业化生产非常困难，提纯困难，成本高昂，总收率低。
技术实现要素：
本发明提供了一种新化合物3,5-二氯-4-溴异喹啉衍生物及其制备方法和应用，用以解决3,5-二氯-4-羧基异喹啉工业化生产困难的问题。
为了解决上述技术问题，发明人设计合成了通式II所示的化合物:
其中，R选自氢或硅烷基保护基。
可选地，所述硅基保护基选自二甲基叔丁基硅烷基(TBS)、三甲基硅烷基(TMS)或二苯基叔丁基硅烷基。
本发明还设计合成了一种用于合成式II化合物的通式III化合物:
其中，X选自卤素。
可选地，所述卤素选自Cl(氯)或Br(溴)。
本发明还提供了通式II化合物的制备方法，以通式III为原料，经傅克烷基化反应闭环获得通式II中R为氢的化合物，反应方程式如下：
再进一步通过与硅烷保护基反应，进一步获得通式II中R为硅烷基保护基的化合物。
可选地，所述通式III化合物是以式IV化合物(3,5-二氯-4-溴苯乙酮)为原料，经氧化反应得式V化合物(3,5-二氯-4-溴苯甲酸)，再经还原反应得式VI化合物(3,5-二氯-4-溴苯甲醇)，然后卤代反应得式VII化合物(3，5-二氯-4-溴卤苄)，最后与卤乙胺反应获得的，具体反应方程式如下：
可选地，所述式IV化合物是以式VIII化合物(2,6-二氯苯胺)为原料，经傅克乙酰化反应获得式IX化合物(3,5-二氯-4-溴苯乙酮)，然后再经重氮化反应获得的，反应方程式如下：
本发明还提供了通式II化合物用于制备式I化合物的方法，其具体包括当R为氢时则首先对胺基进行保护，若R为硅烷基保护基则直接进行如下反应，首先格式反应获得式X化合物，然后脱保护及成盐反应获得式I化合物的盐，反应方程式如下：
可选地，所述脱保护反应中，所用的脱保护试剂为四丁基氟化铵、氟化钠和氟化钾中一种或多种含氟离子的氟试剂。
所述成盐反应中所用酸化试剂选自盐酸、硫酸或硝酸等无机酸，或者甲酸、乙酸等有机酸，相应形成式I化合物的盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、甲酸盐或乙酸盐等。
本发明还提供了一种制备3,5-二氯-4-羧基异喹啉的盐的方法，其以2,6-二氯苯胺为起始原料，经数步反应获得，具体反应如下反应方程式所示：
其中，R为二甲基叔丁基硅烷基、三甲基硅烷基或二苯基叔丁基硅烷基。
本发明提供的技术方案以价格低廉，供应充足的2,6-二氯苯胺为起始原料，经多步条件温和，操作成熟，收率均在85％以上的反应组成，各步反应均经过中试实验，因此工业化转化的可行性非常高，整体生产成本可大大降低。
具体实施方式
为了便于理解，下面结合实施例阐述所述3,5-二氯-4-溴异喹啉衍生物及其制备方法和应用，应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。以下实施例所采用温度和试剂，均可用上文所述相应温度和试剂替代以实现本发明之目的。
下述实施例中所用试剂均为市售商品，其中核磁共振数据由Fourier 300测定，其中质谱由GCMS6800测定。
实施例1 4-乙酰基-2,6-二氯苯胺(IX)的合成
在1L三颈瓶中加入化合物VIII(50g)，二氯甲烷600ml，室温搅拌溶解，溶解后加入三氯化铝(180g)，冰浴冷却至0℃，搅拌下，滴加醋酐(50ml)，加毕，恢复至常温反应2～4h。反应结束后，冷却至0℃，慢慢滴加浓度为1N的HCl溶液，分层，水相用200ml二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，浓缩得化合物IX(51g)，收率98.9％，呈浅黄色固体。
实施例2 3,5-二氯-4-溴苯乙酮(IV)的合成
于500ml三颈瓶中加入化合物IX(40g)和130ml氢溴酸溶液及溴化亚铜(55g)，冰浴冷却至0～5℃，搅拌下，滴加亚硝酸钠的水溶液(32ml)，约0.5小时滴毕，于0～5℃下搅拌反应4小时，将反应液倒入500ml冰水中，抽滤得化合物IV(43g)，产率90％。
实施例3 3,5-二氯-4-溴苯甲酸(V)的合成
于500ml三颈瓶中加入化合物IV(45g)和230ml次氯酸钠溶液，加热回流，用浓度为6N的NaOH溶液维持pH值在10以上，回流6小时，冰浴冷却至0～5℃搅拌下，将6N盐酸溶液慢慢滴加进去，到pH值至2左右，搅拌1小时后，抽滤得化合物V(40g)，产率88％。
实施例4 3,5-二氯-4-溴苯甲醇(VI)的合成
于500ml三颈瓶中加入化合物V(35g)和120ml无水乙醇，冰水浴冷却下，分批加入硼氢化钠(16g)，自然升温至室温反应4小时。冰浴冷却至0～5℃搅拌下，将6N盐酸溶液慢慢滴加进去，到pH至2左右，搅拌1小时后，浓缩除去乙醇，加入乙酸乙酯(200ml)萃取两次，干燥，浓缩得化合物VI(33g)，产率92％。
实施例5 3,5-二氯-4-溴氯苄(VII)的合成
于1000ml三颈瓶中，冰水浴冷却下，加入化合物VI(60g)和180ml浓盐酸，自然升温至室温反应5小时。加入乙酸乙酯(300mlX2)萃取，干燥，浓缩得化合物VII(58g)，产率86％。
实施例6 3,5-二氯-4-溴苯氯乙胺(III)的合成
于500ml三颈瓶中，加入200ml丙酮，化合物VII(40g)，氯乙胺盐酸盐(25g)及碳酸钾(86g)，加热回流12小时。反应结束后，冷却至室温，抽滤，滤液浓缩后，加入150ml水，再加入乙酸乙酯(100ml)萃取两次，干燥，浓缩得化合物III(38g)，产率90％。H1 NMR(300MHz，CD3OD)ppm:6.84(2H),3.81(2H),3.50(2H),2.83(2H)；MS:314.9(M+)。
实施例7 3,5-二氯-4-溴异喹啉(II)的合成
于250ml三颈瓶中，加入化合物III(140g)，三氯化铝(300g)，加热到140℃固体全部溶解后，继续反应4小时。反应结束后，冷却至室温，加入二氯甲烷，慢慢滴加NaOH溶液至pH值约7，分液，水相再加入二氯甲烷(100mlX2)萃取，干燥，浓缩得化合物3,5-二氯-4-溴异喹啉(128g)，产率91％。H1 NMR(300MHz，CD3OD)ppm:6.79(1H),3.81(2H),2.88(2H),2.67(2H)；MS:278.9(M+)。
实施例8 N-(二甲基叔丁基硅)-3,5-二氯-4-溴异喹啉(II)的合成
于500ml三颈瓶中，加入化合物3,5-二氯-4-溴异喹啉(30g)，二氯甲烷(150ml)，三乙胺(45g)，冰水冷却到0度，慢慢滴加二甲基叔丁基氯硅烷(50g溶于100ml二氯甲烷中)，继续反应2小时。反应结束后，加入150ml水，分液，水相再加入二氯甲烷(150ml)萃取两次，干燥，浓缩得化合物N-(二甲基叔丁基硅)-3,5-二氯-4-溴异喹啉(32g)，产率94％。
实施例9 N-(二甲基叔丁基硅)-3,5-二氯-4-羧基异喹啉(X)的合成
于500ml三颈瓶中，加入Mg屑(24g)，无水THF(150ml)，碘(120mg)，45℃左右1小时后，慢慢滴加N-(二甲基叔丁基硅)-3,5-二氯-4-溴异喹啉(80g溶于100mlTHF中)，滴加完毕后继续回流2小时。冰水冷却到0℃，慢慢通入CO2至反应结束，加入250ml水，再加入二氯甲烷(500ml)萃取两次，干燥，浓缩得化合物X(62g)，产率85％。
实施例10 3,5-二氯-4-羧基异喹啉(I)盐酸盐的合成
于250ml三颈瓶中，加入化合物X(20g)，THF(100ml)，室温下慢慢加入四丁基氟化铵(18g)，加完后继续反应2小时。反应结束后，加入50ml水，再加入二氯甲烷(1200ml)萃取两次，二氯甲烷用浓度为2N的HCl(100ml)洗涤，水相浓缩至固体析出，冷却，抽滤得化合物I(16g)的盐酸盐，产率88％。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制。尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换，而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。