一种二（2-吡啶甲酸）二（邻溴苄基）锡配合物及制备方法与应用与流程

本发明涉及一种二（2-吡啶甲酸）二（邻溴苄基）锡配合物及制备方法，以及该二（2-吡啶甲酸）二（邻溴苄基）锡配合物在制备抗癌药物中的应用。

背景技术：

有机锡羧酸酯是指含有rc(o)o-sn键和sn-c键的化合物，由于具有广泛的生物活性和较强的催化活性，在工业、农业、医药卫生等领域有广泛应用。人们在对金属抗癌药物的研究和筛选过程中，发现一些有机锡化合物具有比顺铂更高的抗肿瘤活性（crowe,a.j.;smith,p.j.;atassi.g.,chem.biol.interact.,1980,32,171.），自此，关于有机锡抗癌活性的研究越来越活跃，成为继顺铂之后的又一研究热点。

已有研究表明，有机锡化合物的生物活性与中心锡原子的配位状态有关,而中心锡原子的配位形式决定于直接与锡原子相连的烃基的结构和配体的类型。就烃基而言，环己基、正丁基和苯基锡化合物的抗癌活性较强，乙基次之，甲基则几乎无抗癌活性；实验也证明配体的结构对化合物的抗癌活性以及杀灭癌细胞的广谱性也起着重要的作用，有机锡羧酸酯化合物的生物活性往往比相应的其它类型的有机锡化合物高，如中国专利cn101402650b公开了一种二丁基锡与喹啉甲酸配合物在制备治疗胃癌、鼻咽癌、人肝癌或白血病的药物中应用；欧洲专利ep0177785b1公开的双[三(2-甲基-2-苯基丙基)锡]单羧酸酯比双[三(2-甲基-2-苯基丙基)锡]氧化物具有更强的生物活性；文献(高等学校化学学报,2008,29(9):1781-1785.)报道，二丁基锡羧酸酯对格兰氏阴性和阳性菌的抑制活性明显强于二丁基氧化锡，且在较低浓度下具有比二丁基氧化锡更强的抑制肿瘤作用；文献(无机化学学报,2011,27(1):107-113.)证明，三环己基锡羧酸酯具有比三环己基氢氧化锡更强的杀菌、抗癌活性。

基于氮杂环是医药、农药和功能材料等的重要且常见的结构单元，本发明选择氮杂环配体2-吡啶甲酸与二邻溴苄基二氯化锡，在一定条件下反应，合成得到了对huh7(人肝癌细胞)、a549(人肺癌细胞)、a431(人表皮癌细胞)、hct-116(人结肠癌细胞)、mda-mb-231(人乳腺癌细胞)具有较强抑制活性的化合物二(2-吡啶甲酸)二(邻溴苄基)锡配合物，为开发抗癌药物提供了新途径。

技术实现要素：

本发明所要解决的技术问题之一是提供一种二（2-吡啶甲酸）二（邻溴苄基）锡配合物。

本发明所要解决的技术问题之二是提供一种二（2-吡啶甲酸）二（邻溴苄基）锡配合物的制备方法。

本发明所要解决的技术问题之三是提供一种二（2-吡啶甲酸）二（邻溴苄基）锡配合物在抗癌药物中的应用。

为了解决上述技术问题，本发明采用如下所述的技术方案：

作为本发明所要解决的第一技术问题，一种二（2-吡啶甲酸）二（邻溴苄基）锡配合物，具有以下结构式：

作为本发明所要解决的第二技术问题，一种二（2-吡啶甲酸）二（邻溴苄基）锡配合物的合成方法：具体合成步骤为：

（1）在聚四氟乙烯微波反应罐中，先加入溶剂无水甲醇，再加入二(邻溴苄基)二氯化锡、2-吡啶甲酸和三乙胺，将聚四氟乙烯微波反应罐罐盖密封好，置于微波反应器中；

（2）设置微波反应器微波有机合成系统温度为120～125℃，微波辐射反应时间为2～3h，微波反应结束后，冷却过滤，除去不溶性固体，得到滤液，并将滤液放入旋转蒸发仪中，旋转蒸发除去部分无水甲醇，放置析出白色固体，用苯重结晶得无色晶体二（2-吡啶甲酸）二（邻溴苄基）锡配合物。

在本发明的一个优选实施例中，所述具体合成步骤（1）中二(邻溴苄基)二氯化锡、2-吡啶甲酸和三乙胺的物质的量比为1:2:2。

所述二（2-吡啶甲酸）二（邻溴苄基）锡配合物为晶体结构，其晶体学数据如下：晶体属单斜晶系，空间群p21，晶体学参数：a=0.79033(10)nm，b=1.25683(16)nm，c=1.25106(16)nm，α=γ=90°，β=95.228(2)°，z=2，v=1.2375(3)nm³；化合物中锡原子为六配位构型。

所述二（2-吡啶甲酸）二（邻溴苄基）锡配合物具有一定的热稳定范围，在200℃以下能稳定存在。

作为本发明所要解决的第三技术问题，一种二（2-吡啶甲酸）二（邻溴苄基）锡配合物在制备抗癌药物中的应用。

所述应用的癌细胞为huh7（人肝癌细胞）、a549（人肺癌细胞）、a431（人表皮癌细胞）、hct-116（人结肠癌细胞）、mda-mb-231（人乳腺癌细胞）。

附图说明

图1为二（2-吡啶甲酸）二（邻溴苄基）锡配合物的晶体结构图。

图2为二（2-吡啶甲酸）二（邻溴苄基）锡配合物的红外光谱图。

图3为二（2-吡啶甲酸）二（邻溴苄基）锡配合物的热稳定性图。

图4为二（2-吡啶甲酸）二（邻溴苄基）锡配合物的结构式图。

具体实施方式

一种二（2-吡啶甲酸）二（邻溴苄基）锡配合物，其特征在于：具有以下结构式：

一种二（2-吡啶甲酸）二（邻溴苄基）锡配合物的合成方法，具体合成步骤为：

（1）在聚四氟乙烯微波反应罐中，先加入30～35ml溶剂无水甲醇，再加入0.529g(1mmol)二(邻溴苄基)二氯化锡、0.246g(2mmol)2-吡啶甲酸和2mmol三乙胺，将聚四氟乙烯微波反应罐罐盖密封好，置于微波反应器中；

（2）设置微波反应器微波有机合成系统温度为120～125℃，微波辐射反应时间为2～3h，微波反应结束后，冷却过滤，除去不溶性固体，得到滤液，并将滤液放入旋转蒸发仪中，旋转蒸发除去部分无水甲醇，放置析出白色固体，用苯重结晶得无色晶体二（2-吡啶甲酸）二（邻溴苄基）锡配合物。

一种二（2-吡啶甲酸）二（邻溴苄基）锡配合物的合成方法，所述具体合成步骤（1）中二(邻溴苄基)二氯化锡、2-吡啶甲酸和三乙胺的物质的量比为1:2:2。

一种二（2-吡啶甲酸）二（邻溴苄基）锡配合物，所述二（2-吡啶甲酸）二（邻溴苄基）锡配合物为晶体结构，其晶体学数据如下：晶体属单斜晶系，空间群p21，晶体学参数：a=0.79033(10)nm，b=1.25683(16)nm，c=1.25106(16)nm，α=γ=90°，β=95.228(2)°，z=2，v=1.2375(3)nm³；化合物中锡原子为六配位构型。

一种二（2-吡啶甲酸）二（邻溴苄基）锡配合物，所述二（2-吡啶甲酸）二（邻溴苄基）锡配合物具有一定的热稳定范围，在200℃以下能稳定存在。

一种二（2-吡啶甲酸）二（邻溴苄基）锡配合物在制备抗癌药物中的应用。

一种二（2-吡啶甲酸）二（邻溴苄基）锡配合物在制备抗癌药物中的应用，其特征在于所述应用的癌细胞为huh7（人肝癌细胞）、a549（人肺癌细胞）、a431（人表皮癌细胞）、hct-116（人结肠癌细胞）、mda-mb-231（人乳腺癌细胞）。

通过以下实施例进一步详细说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。

实施例1

一种二（2-吡啶甲酸）二（邻溴苄基）锡配合物，其特征在于：具有以下结构式：

一种二（2-吡啶甲酸）二（邻溴苄基）锡配合物的合成方法，具体合成步骤为：

（1）在聚四氟乙烯微波反应罐中，先加入30ml溶剂无水甲醇，再加入0.529g(1mmol)二(邻溴苄基)二氯化锡、0.246g(2mmol)2-吡啶甲酸和2mmol三乙胺，将聚四氟乙烯微波反应罐罐盖密封好，置于微波反应器中；

（2）设置微波反应器微波有机合成系统温度为120℃，微波辐射反应时间为2h，微波反应结束后，冷却过滤，除去不溶性固体，得到滤液，并将滤液放入旋转蒸发仪中，旋转蒸发除去部分无水甲醇，放置析出白色固体，用苯重结晶得无色晶体二（2-吡啶甲酸）二（邻溴苄基）锡配合物。

一种二（2-吡啶甲酸）二（邻溴苄基）锡配合物的合成方法，所述具体合成步骤（1）中二(邻溴苄基)二氯化锡、2-吡啶甲酸和三乙胺的物质的量比为1:2:2。

一种二（2-吡啶甲酸）二（邻溴苄基）锡配合物，所述二（2-吡啶甲酸）二（邻溴苄基）锡配合物为晶体结构，其晶体学数据如下：晶体属单斜晶系，空间群p21，晶体学参数：a=0.79033(10)nm，b=1.25683(16)nm，c=1.25106(16)nm，α=γ=90°，β=95.228(2)°，z=2，v=1.2375(3)nm³；化合物中锡原子为六配位构型。

一种二（2-吡啶甲酸）二（邻溴苄基）锡配合物，所述二（2-吡啶甲酸）二（邻溴苄基）锡配合物具有一定的热稳定范围，在200℃以下能稳定存在。

一种二（2-吡啶甲酸）二（邻溴苄基）锡配合物在制备抗癌药物中的应用。

一种二（2-吡啶甲酸）二（邻溴苄基）锡配合物在制备抗癌药物中的应用，其特征在于所述应用的癌细胞为huh7（人肝癌细胞）、a549（人肺癌细胞）、a431（人表皮癌细胞）、hct-116（人结肠癌细胞）、mda-mb-231（人乳腺癌细胞）。

实施例2

一种二（2-吡啶甲酸）二（邻溴苄基）锡配合物，其特征在于：具有以下结构式：

一种二（2-吡啶甲酸）二（邻溴苄基）锡配合物的合成方法，具体合成步骤为：

（1）在聚四氟乙烯微波反应罐中，先加入33ml溶剂无水甲醇，再加入0.529g(1mmol)二(邻溴苄基)二氯化锡、0.246g(2mmol)2-吡啶甲酸和2mmol三乙胺，将聚四氟乙烯微波反应罐罐盖密封好，置于微波反应器中；

（2）设置微波反应器微波有机合成系统温度为123℃，微波辐射反应时间为2h，微波反应结束后，冷却过滤，除去不溶性固体，得到滤液，并将滤液放入旋转蒸发仪中，旋转蒸发除去部分无水甲醇，放置析出白色固体，用苯重结晶得无色晶体二（2-吡啶甲酸）二（邻溴苄基）锡配合物。

一种二（2-吡啶甲酸）二（邻溴苄基）锡配合物的合成方法，所述具体合成步骤（1）中二(邻溴苄基)二氯化锡、2-吡啶甲酸和三乙胺的物质的量比为1:2:2。

一种二（2-吡啶甲酸）二（邻溴苄基）锡配合物，所述二（2-吡啶甲酸）二（邻溴苄基）锡配合物为晶体结构，其晶体学数据如下：晶体属单斜晶系，空间群p21，晶体学参数：a=0.79033(10)nm，b=1.25683(16)nm，c=1.25106(16)nm，α=γ=90°，β=95.228(2)°，z=2，v=1.2375(3)nm³；化合物中锡原子为六配位构型。

一种二（2-吡啶甲酸）二（邻溴苄基）锡配合物，所述二（2-吡啶甲酸）二（邻溴苄基）锡配合物具有一定的热稳定范围，在200℃以下能稳定存在。

一种二（2-吡啶甲酸）二（邻溴苄基）锡配合物在制备抗癌药物中的应用。

一种二（2-吡啶甲酸）二（邻溴苄基）锡配合物在制备抗癌药物中的应用，其特征在于所述应用的癌细胞为huh7（人肝癌细胞）、a549（人肺癌细胞）、a431（人表皮癌细胞）、hct-116（人结肠癌细胞）、mda-mb-231（人乳腺癌细胞）。

实施例3

一种二（2-吡啶甲酸）二（邻溴苄基）锡配合物，其特征在于：具有以下结构式：

一种二（2-吡啶甲酸）二（邻溴苄基）锡配合物的合成方法，具体合成步骤为：

（1）在聚四氟乙烯微波反应罐中，先加入35ml溶剂无水甲醇，再加入0.529g(1mmol)二(邻溴苄基)二氯化锡、0.246g(2mmol)2-吡啶甲酸和2mmol三乙胺，将聚四氟乙烯微波反应罐罐盖密封好，置于微波反应器中；

（2）设置微波反应器微波有机合成系统温度为125℃，微波辐射反应时间为3h，微波反应结束后，冷却过滤，除去不溶性固体，得到滤液，并将滤液放入旋转蒸发仪中，旋转蒸发除去部分无水甲醇，放置析出白色固体，用苯重结晶得无色晶体二（2-吡啶甲酸）二（邻溴苄基）锡配合物。

一种二（2-吡啶甲酸）二（邻溴苄基）锡配合物的合成方法，所述具体合成步骤（1）中二(邻溴苄基)二氯化锡、2-吡啶甲酸和三乙胺的物质的量比为1:2:2。

一种二（2-吡啶甲酸）二（邻溴苄基）锡配合物，所述二（2-吡啶甲酸）二（邻溴苄基）锡配合物为晶体结构，其晶体学数据如下：晶体属单斜晶系，空间群p21，晶体学参数：a=0.79033(10)nm，b=1.25683(16)nm，c=1.25106(16)nm，α=γ=90°，β=95.228(2)°，z=2，v=1.2375(3)nm³；化合物中锡原子为六配位构型。

一种二（2-吡啶甲酸）二（邻溴苄基）锡配合物，所述二（2-吡啶甲酸）二（邻溴苄基）锡配合物具有一定的热稳定范围，在200℃以下能稳定存在。

一种二（2-吡啶甲酸）二（邻溴苄基）锡配合物在制备抗癌药物中的应用。

一种二（2-吡啶甲酸）二（邻溴苄基）锡配合物在制备抗癌药物中的应用，其特征在于所述应用的癌细胞为huh7（人肝癌细胞）、a549（人肺癌细胞）、a431（人表皮癌细胞）、hct-116（人结肠癌细胞）、mda-mb-231（人乳腺癌细胞）。

上述实施例制备的二（2-吡啶甲酸）二（邻溴苄基）锡配合物的晶体结构图参见图1，其参数如下：

熔点：156-158℃(分解)。

ir(kbr，cm-1)：3038.12，2945.30，2839.22ν(c-h)，1703.15[νas(coo)]，1435.04[νs(coo)]，651.94ν(sn-o)，491.85ν(sn-c)。

元素分析(c26h20br2n2o4sn)，计算值（%)：c，44.42%；h，2.87%；n，3.99%。实测值(%)：c，44.40；h，2.80；n，3.95%。

晶体学数据：晶体属单斜晶系，空间群p21，晶体学参数：a=0.79033(10)nm，b=1.25683(16)nm，c=1.25106(16)nm，α=γ=90°，β=95.228(2)°，z=2，v=1.2375(3)nm3；化合物中锡原子为六配位构型。

抗肿瘤活性测试：

本发明采用mtt法检测了二(2-吡啶甲酸)二(邻溴苄基)锡配合物对人肝癌细胞(huh7)、人肺癌细胞(a549)、表皮癌细胞(a431)、结肠癌细胞(hct-116)、乳腺癌细胞(231)的体外抗性肿瘤活性。

将化合物用二甲基亚砜（dmso）配成5.0mg/ml的溶液，用rpmi-1640培养基分别稀释成5,10,25,50,100g/ml。

取处于指数生长期的hela细胞悬液加至96孔板中（细胞浓度为50000个/ml，100μl/孔），于37^oc、5%co2恒温箱中培养12-18h使细胞贴壁。去除上清，加100μl不同浓度的上述化合物，每个浓度设4个复孔，孵育24h，弃去上清，每孔加入2.0mg/ml的mtt溶液60μl，继续培养3h，除上清后，每孔加入150μl二甲基亚砜，低速振荡10min，使深蓝色结晶溶解，用酶标仪在490nm波长处测其吸光度值。

按如下公式计算各组对癌细胞的抑制率：抑制率（%）=（对照组od值－测试组od值）/对照组od值×100%。每组实验均重复3次，取其平均值。

以试样浓度对数值与细胞抑制率作线性回归，用spss17.0软件计算试样对细胞的半抑制浓度(ic50值)，活性数据见表1。

表1二(2-吡啶甲酸)二(邻溴苄基)锡配合物抗癌药物体外活性测试数据

本发明基于有机锡类化合物是经实验证明具有抗癌活性的物质，本发明选择二(邻溴苄基)二氯化锡和2-吡啶甲酸，在一定条件下反应，合成得到了对人体huh7（人肝癌细胞）、a549（人肺癌细胞）、a431（人表皮癌细胞）、hct-116（人结肠癌细胞）、mda-mb-231（人乳腺癌细胞）具有较强抑制活性的化合物二（2-吡啶甲酸）二（邻溴苄基）锡配合物，为开发抗癌药物提供了新途径。