一种替卡格雷中间体的制备方法与流程

本发明属于化学制药领域，具体涉及一种替卡格雷中间体的制备方法。

背景技术：

替卡格雷，是由阿斯利康公司研发并于2011年在美国fda成功上市的一种新型的、选择性的小分子抗凝血药，其本身具有的药物活性，使其不需经过肝脏激活即可发挥药效，作用起始快，仅口服后无需经过肝脏代谢即可发挥药理作用，与血小板adp受体之间的作用具有可逆性，在停药后血液中的血小板功能也随之快速恢复。这些显著优势使得替卡格雷成为一个非常有前景的药物，具有良好的临床有效性和合理的安全性。

目前替卡格雷的国内主流生产方法都是通过d-核糖为原料，经过6-7步反应得到双保护的替卡格雷中间体，其中羟乙基的引入须经过保护、缩合等多重步骤，总体收率较低。

技术实现要素：

发明目的：针对现有技术存在的不足，本发明提供一种反应条件温和、工艺简洁、便于操作且无损环境的一种新型抗血小板聚集药替卡格雷的中间体的制备方法。该方法采用一步法直接通过乙二醇引入羟乙基，通过条件的探索和优化，实现了较理想的收率和产品纯度。通过该方法制备的替卡格雷中间体可直接用于下一步反应，能最大限度地降低整体工艺的成产成本。

技术方案：为了达到上述目的，本发明提供一种替卡格雷中间体的制备方法，包括使用((4r,6s)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3ah-戊并[d][1,3]二氧杂-4-基)氨基甲酸苄酯（ⅱ）和乙二醇为原料，使用酸性催化剂，反应得到替卡格雷中间体。上述方法仅需一步反应，期间不需要保护和脱保护等繁琐的中间步骤，因此能较大的节约人力物力和能耗。

进一步地，上述的替卡格雷中间体的制备方法，包括以下步骤：

s1装料：在反应器中加入((4r,6s)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3ah-戊并[d][1,3]二氧杂-4-基)氨基甲酸苄酯（ⅱ）、乙二醇、酸性催化剂和溶剂，搅拌均匀，得混合物a1；

s2反应：保持搅拌，将混合物a1加热至100℃，保温2-6小时，冷却至室温，得混合物a2；

s3提纯：混合物a2经提纯得替卡格雷中间体。

进一步地，上述的替卡格雷中间体的制备方法，步骤s3提纯过程包括：将混合物a2粗提得替卡格雷中间体粗品，将替卡格雷中间体粗品精制得替卡格雷中间体精品。经粗提步骤，替卡格雷中间体的纯度可达到95%，已满足直接用于制备替卡格雷的工艺要求。进一步将替卡格雷中间体粗品精制，可以得到高纯度的替卡格雷中间体精品。

作为优选方案，粗提步骤包括：将混合物a2过滤除去不溶物，使用饱和食盐水洗涤，再进行常压蒸馏使体积减少55-85%后得混合物a3；将混合物a3加入到石油醚中搅拌3小时，得到灰白色固体粉末，为替卡格雷中间体粗品。

作为优选方案，精制步骤包括：使用甲醇对替卡格雷中间体粗品进行重结晶，得替卡格雷中间体精品。

进一步地，上述的替卡格雷中间体的制备方法，步骤s1中，所述溶剂优选但不限于甲苯。

优选地，上述的替卡格雷中间体的制备方法，步骤s1中，按重量计，((4r,6s)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3ah-戊并[d][1,3]二氧杂-4-基)氨基甲酸苄酯（ⅱ）、乙二醇、酸性催化剂和溶剂的比例为1:0.23-0.26:0.014-0.016:2-6。

优选地，上述的替卡格雷中间体的制备方法，步骤s1中，酸性催化剂为nafion-h酸性树脂、杯[4]芳烃磺酸和1,5-萘二磺酸中的一种。

本发明的有益效果：

1．本发明采用一步法，期间不需要保护和脱保护等繁琐的步骤，因此能较大地节约人力物力和能耗。

2．本发明所采用的乙二醇等原料均为市售，价格经济，能有效的提高生产安全和降低产品成本。

附图说明

图1为本发明所述的替卡格雷中间体的制备方法的化学反应式。

具体实施方式

下面通过具体实施例，进一步阐明本发明，这些实施例只是为了说明问题，并不是一种限制。

实施例1

在反应器中加入((4r,6s)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3ah-戊并[d][1,3]二氧杂-4-基)氨基甲酸苄酯（ⅱ）（307g，1.0mol），甲苯（1800g）、乙二醇（79.2g，1.2mol）和nafion-h酸性树脂（4.9g），搅拌均匀后，加热至100℃，继续搅拌反应6小时，反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，经饱和食盐水洗涤后常压蒸馏使体积减少55%，冷却后残余物加入到石油醚中搅拌3小时，得到灰白色固体粉末，为替卡格雷中间体粗品，约324.6g，收率约92.5%。经hplc检测含量大于95%，可直接用于替卡格雷制备工艺的下一步骤。

取少量产品经甲醇重结晶后得到((4r,6s)-6-(2-羟基乙氧基)-2,2-二甲基四氢-3ah-戊并[d][1,3]二氧杂-4-基)氨基甲酸苄酯（替卡格雷中间体）精品（ⅰ）。

1hnmr(d-dmso，400mhz)δ：1.28（6h，s），1.78-1.95（2h，m），3.14-3.19（1h，q），3.52-3.72（4h，m），3.93-3.96（1h，q），4.18-4.21（1h，t），4.51-4.54（1h，t），5.11（2h，s），7.36-7.49（5h，m）。fab-ms(m/z)：352(m+h)。

实施例2

在反应器中加入((4r,6s)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3ah-戊并[d][1,3]二氧杂-4-基)氨基甲酸苄酯（ⅱ）（307g，1.0mol），甲苯（615g）、乙二醇（72.6g，1.1mol）和nafion-h酸性树脂（4.3g），搅拌均匀后，加热至100℃，继续搅拌反应2小时，反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，经饱和食盐水洗涤后常压蒸馏使体积减少85%，冷却后残余物加入到石油醚中搅拌3小时，得到灰白色固体粉末，为替卡格雷中间体粗品，约263.8g，收率约75.2%。经hplc检测含量大于95%，可直接用于替卡格雷制备工艺的下一步骤。

取少量产品经甲醇重结晶后得到((4r,6s)-6-(2-羟基乙氧基)-2,2-二甲基四氢-3ah-戊并[d][1,3]二氧杂-4-基)氨基甲酸苄酯（替卡格雷中间体）精品（ⅰ）。

1hnmr(d-dmso，400mhz)δ：1.28（6h，s），1.78-1.95（2h，m），3.14-3.19（1h，q），3.52-3.72（4h，m），3.93-3.96（1h，q），4.18-4.21（1h，t），4.51-4.54（1h，t），5.11（2h，s），7.36-7.49（5h，m）。fab-ms(m/z)：352(m+h)。

实施例3

在反应器中加入((4r,6s)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3ah-戊并[d][1,3]二氧杂-4-基)氨基甲酸苄酯（ⅱ）（307g，1.0mol），甲苯（1200g）、乙二醇（75.9g，1.15mol）和nafion-h酸性树脂（4.6g），搅拌均匀后，加热至100℃，继续搅拌反应4小时，反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，经饱和食盐水洗涤后常压蒸馏除去大部分溶剂，冷却后残余物加入到石油醚中搅拌3小时，得到灰白色固体粉末，为替卡格雷中间体粗品，约300.7g，收率约85.7%。经hplc检测含量大于95%，可直接用于替卡格雷制备工艺的下一步骤。

取少量产品经甲醇重结晶后得到((4r,6s)-6-(2-羟基乙氧基)-2,2-二甲基四氢-3ah-戊并[d][1,3]二氧杂-4-基)氨基甲酸苄酯（替卡格雷中间体）精品（ⅰ）。

1hnmr(d-dmso，400mhz)δ：1.28（6h，s），1.78-1.95（2h，m），3.14-3.19（1h，q），3.52-3.72（4h，m），3.93-3.96（1h，q），4.18-4.21（1h，t），4.51-4.54（1h，t），5.11（2h，s），7.36-7.49（5h，m）。fab-ms(m/z)：352(m+h)。

实施例4

在反应器中加入((4r,6s)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3ah-戊并[d][1,3]二氧杂-4-基)氨基甲酸苄酯（ⅱ）（307g，1.0mol），甲苯（1800g）、乙二醇（79.2g，1.2mol）和杯[4]芳烃磺酸（4.9g），搅拌均匀后，加热至100℃，继续搅拌反应6小时，反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，经饱和食盐水洗涤后常压蒸馏除去大部分溶剂，冷却后残余物加入到石油醚中搅拌3小时，得到灰白色固体粉末，为替卡格雷中间体粗品，约310.3g，收率约88.4%。经hplc检测含量大于95%，可直接用于替卡格雷制备工艺的下一步骤。

取少量产品经甲醇重结晶后得到((4r,6s)-6-(2-羟基乙氧基)-2,2-二甲基四氢-3ah-戊并[d][1,3]二氧杂-4-基)氨基甲酸苄酯（替卡格雷中间体）精品（ⅰ）。

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实施例5

在反应器中加入((4r,6s)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3ah-戊并[d][1,3]二氧杂-4-基)氨基甲酸苄酯（ⅱ）（307g，1.0mol），甲苯（615g）、乙二醇（72.6g，1.1mol）和杯[4]芳烃磺酸（4.3g），搅拌均匀后，加热至100℃，继续搅拌反应2小时，反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，经饱和食盐水洗涤后常压蒸馏除去大部分溶剂，冷却后残余物加入到石油醚中搅拌3小时，得到灰白色固体粉末，为替卡格雷中间体粗品，约248.1g，收率约70.7%。经hplc检测含量大于95%，可直接用于替卡格雷制备工艺的下一步骤。

取少量产品经甲醇重结晶后得到((4r,6s)-6-(2-羟基乙氧基)-2,2-二甲基四氢-3ah-戊并[d][1,3]二氧杂-4-基)氨基甲酸苄酯（替卡格雷中间体）精品（ⅰ）。

1hnmr(d-dmso，400mhz)δ：1.28（6h，s），1.78-1.95（2h，m），3.14-3.19（1h，q），3.52-3.72（4h，m），3.93-3.96（1h，q），4.18-4.21（1h，t），4.51-4.54（1h，t），5.11（2h，s），7.36-7.49（5h，m）。fab-ms(m/z)：352(m+h)。

实施例6

在反应器中加入((4r,6s)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3ah-戊并[d][1,3]二氧杂-4-基)氨基甲酸苄酯（ⅱ）（307g，1.0mol），甲苯（1200g）、乙二醇（75.9g，1.15mol）和杯[4]芳烃磺酸（4.6g），搅拌均匀后，加热至100℃，继续搅拌反应4小时，反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，经饱和食盐水洗涤后常压蒸馏除去大部分溶剂，冷却后残余物加入到石油醚中搅拌3小时，得到灰白色固体粉末，为替卡格雷中间体粗品，约293.5g，收率约83.6%。经hplc检测含量大于95%，可直接用于替卡格雷制备工艺的下一步骤。

取少量产品经甲醇重结晶后得到((4r,6s)-6-(2-羟基乙氧基)-2,2-二甲基四氢-3ah-戊并[d][1,3]二氧杂-4-基)氨基甲酸苄酯（替卡格雷中间体）精品（ⅰ）。

1hnmr(d-dmso，400mhz)δ：1.28（6h，s），1.78-1.95（2h，m），3.14-3.19（1h，q），3.52-3.72（4h，m），3.93-3.96（1h，q），4.18-4.21（1h，t），4.51-4.54（1h，t），5.11（2h，s），7.36-7.49（5h，m）。fab-ms(m/z)：352(m+h)。

实施例7

在反应器中加入((4r,6s)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3ah-戊并[d][1,3]二氧杂-4-基)氨基甲酸苄酯（ⅱ）（307g，1.0mol），甲苯（1800g）、乙二醇（79.2g，1.2mol）和1,5-萘二磺酸（4.9g），搅拌均匀后，加热至100℃，继续搅拌反应6小时，反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，经饱和食盐水洗涤后常压蒸馏除去大部分溶剂，冷却后残余物加入到石油醚中搅拌3小时，得到灰白色固体粉末，为替卡格雷中间体粗品，约303.9g，收率约86.6%。经hplc检测含量大于95%，可直接用于替卡格雷制备工艺的下一步骤。

取少量产品经甲醇重结晶后得到((4r,6s)-6-(2-羟基乙氧基)-2,2-二甲基四氢-3ah-戊并[d][1,3]二氧杂-4-基)氨基甲酸苄酯（替卡格雷中间体）精品（ⅰ）。

1hnmr(d-dmso，400mhz)δ：1.28（6h，s），1.78-1.95（2h，m），3.14-3.19（1h，q），3.52-3.72（4h，m），3.93-3.96（1h，q），4.18-4.21（1h，t），4.51-4.54（1h，t），5.11（2h，s），7.36-7.49（5h，m）。fab-ms(m/z)：352(m+h)。

实施例8

在反应器中加入((4r,6s)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3ah-戊并[d][1,3]二氧杂-4-基)氨基甲酸苄酯（ⅱ）（307g，1.0mol），甲苯（615g）、乙二醇（72.6g，1.1mol）和1,5-萘二磺酸（4.3g），搅拌均匀后，加热至100℃，继续搅拌反应2小时，反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，经饱和食盐水洗涤后常压蒸馏除去大部分溶剂，冷却后残余物加入到石油醚中搅拌3小时，得到灰白色固体粉末，为替卡格雷中间体粗品，约241.2g，收率约68.7%。经hplc检测含量大于95%，可直接用于替卡格雷制备工艺的下一步骤。

取少量产品经甲醇重结晶后得到((4r,6s)-6-(2-羟基乙氧基)-2,2-二甲基四氢-3ah-戊并[d][1,3]二氧杂-4-基)氨基甲酸苄酯（替卡格雷中间体）精品（ⅰ）。

1hnmr(d-dmso，400mhz)δ：1.28（6h，s），1.78-1.95（2h，m），3.14-3.19（1h，q），3.52-3.72（4h，m），3.93-3.96（1h，q），4.18-4.21（1h，t），4.51-4.54（1h，t），5.11（2h，s），7.36-7.49（5h，m）。fab-ms(m/z)：352(m+h)。

实施例9

在反应器中加入((4r,6s)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3ah-戊并[d][1,3]二氧杂-4-基)氨基甲酸苄酯（ⅱ）（307g，1.0mol），甲苯（1200g）、乙二醇（75.9g，1.15mol）和1,5-萘二磺酸（4.6g），搅拌均匀后，加热至100℃，继续搅拌反应4小时，反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，经饱和食盐水洗涤后常压蒸馏除去大部分溶剂，冷却后残余物加入到石油醚中搅拌3小时，得到灰白色固体粉末，为替卡格雷中间体粗品，约287.6g，收率约81.9%。经hplc检测含量大于95%，可直接用于替卡格雷制备工艺的下一步骤。

取少量产品经甲醇重结晶后得到((4r,6s)-6-(2-羟基乙氧基)-2,2-二甲基四氢-3ah-戊并[d][1,3]二氧杂-4-基)氨基甲酸苄酯（替卡格雷中间体）精品（ⅰ）。

1hnmr(d-dmso，400mhz)δ：1.28（6h，s），1.78-1.95（2h，m），3.14-3.19（1h，q），3.52-3.72（4h，m），3.93-3.96（1h，q），4.18-4.21（1h，t），4.51-4.54（1h，t），5.11（2h，s），7.36-7.49（5h，m）。fab-ms(m/z)：352(m+h)。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。