一种盐酸环苯扎林的精制方法与流程

本发明实施例涉及医药领域，具体涉及一种盐酸环苯扎林的精制方法。

背景技术：

盐酸环苯扎林(cyclobenzaprinehydrochloride)，化学名为5-(3-二甲氨基亚丙基)-二苯并[a，e]环庚三烯盐酸盐，是美国merck公司研发的肌肉松驰剂。该药在临床上用于缓解肌肉痉挛及其伴随的骨骼肌剧烈疼痛，而不干扰肌肉的正常功能，连续多年列入top200中。

专利公众号为cn101260046a的中国发明专利公开了一种盐酸环苯扎林的精制方法，是先用异丙醇重结晶、再用丙酮、乙醚或四氢呋喃洗至类白色，尽管该方法可以得到类白色晶体，晶体中产生的聚氯化钠杂质能够通过其不溶于乙醚/乙酸乙酯混合液而分离去除，但是其由于先通过重结晶再进行过滤除杂，因此在析出晶体时会将杂质包裹在晶体中间，难以去除；

专利公众号为cn102976955a的中国发明专利公开了一种盐酸环苯扎林的精制方法，该专利采用丙酮作为重结晶溶剂，沸点、黏度都较异丙醇低许多，除去相当简单，并且加入无水丙酮重结晶时趁热过滤，并通过添加活性炭和硅胶对杂质进行去除，但是得到的盐酸环苯扎林结晶中依然会存在杂质，且无水丙酮沸点交底，可能在稍微加热时就会挥发影响提纯率。

技术实现要素：

为此，本发明实施例提供一种盐酸环苯扎林的精制方法，通过在盐酸环苯扎林粗品萃取时采用桨式搅拌器进行搅拌萃取，能够使溶液轴向和径向分流效果较好，出晶均匀，晶体松散，不易包裹杂质，并且在搅拌萃取过程中，加入分散吸附粉末，不仅能够使晶体分散蓬松、不包裹杂质副产品、出晶细致均匀，而且能够进行杂质、多余金属离子的吸附，得到纯度和提取率都较高的盐酸环苯扎林精品，以解决现有技术中存在的问题。

为了实现上述目的，本发明实施例提供如下技术方案：一种盐酸环苯扎林的精制方法，包括以下制备步骤：

s1、首先在盐酸环苯扎林加工后期的萃取工艺中，向盐酸环苯扎林的混合溶液中加入分散吸附粉末，并采用桨式搅拌器进行搅拌，(轴向和径向分流效果较好，出晶均匀，晶体松散，不易包裹杂质)，析出得到盐酸环苯扎林粗品；

s2、在盐酸环苯扎林粗品中加入有机溶剂进行重结晶，采用蒸汽加压的方式进行溶解并搅拌，保持恒温备用；

s3、将步骤s2中得到的混合溶液经火山石进行过滤吸附，其中不溶于有机溶剂的杂质经火山石孔隙吸附，而溶于有机溶剂的盐酸环苯扎林经火山石净化后排出，缓慢冷却至室温，再经过滤后得到盐酸环苯扎林白色精品；

s4、先采用蒸汽加压的方式将火山石及其吸附的分散吸附粉末活化，然后采用清水冲洗火山石，并配合超声波工艺，将火山石及分散吸附粉末清洗脱附，得到混合溶液，再经过滤，得到分散吸附粉末以及剩余混合溶液，将分散粉末回收后重复利用，剩余混合溶液存储备用；

s5、在所有盐酸环苯扎林粗品精致完成后，将所有的剩余混合溶液收集并按照步骤s2-s4中的工艺进行精致，最后剩余的混合溶液经过干燥，即得到副产品固体。

进一步地，步骤s1中，盐酸环苯扎林采用通入干燥氯化氢气体的方式进行萃取，析出得到盐酸环苯扎林粗品。

进一步地，步骤s1中所述的分散粉末具体为白炭黑粉末、丝光沸石粉末、活性炭纤维和水滑石粉末中的一种或多种共混物。

进一步地，步骤s2中采用的有机溶剂具体为乙醚或异丙醇。

进一步地，步骤s3中采用的火山石孔隙设置为蜂窝状，且直径设置为3-5mm。

进一步地，步骤s3中采用的火山石孔隙中还可以填充有蛭石颗粒，所述蛭石颗粒直径设置为1-3mm。

进一步地，步骤s4中，蒸汽通入温度为100-120℃，火山石内部压力为0.9-1mpa，蒸汽一次通入时间为5-10分钟。

进一步地，步骤s4中，采用清水冲洗火山石时，清水先加热至100℃进行冲洗，一次清洗时间为5-10分钟，清水和蒸汽轮流通入火山石孔隙内，重复清洗2-3次后，通入70-80℃的清水再次与蒸汽轮流通入，清洗2-3次。

进一步地，步骤s5中检测剩余混合溶液中是否存在盐酸环苯扎林，若存在，则将干燥后的含有盐酸环苯扎林的副产品固体加入至步骤s1中的正在析出中的溶液中，用于利用少量的盐酸环苯扎林晶体促进整个粗品溶液中盐酸环苯扎林的析出。

本发明实施例具有如下优点：

1、本发明通过在盐酸环苯扎林粗品萃取时采用桨式搅拌器进行搅拌萃取，能够使溶液轴向和径向分流效果较好，出晶均匀，晶体松散，不易包裹杂质，并且在搅拌萃取过程中，加入分散吸附粉末，不仅能够使晶体分散蓬松、不包裹杂质副产品、出晶细致均匀，而且能够进行杂质、多余金属离子的吸附，得到纯度和提取率都较高的盐酸环苯扎林精品，而且采用的过滤材料也能够多次重复利用，且对于吸附效果影响较小；

2、通过分散粉末采用白炭黑粉末、丝光沸石粉末、活性炭纤维和水滑石粉末中的一种或多种共混物，白炭黑粉末具有分散晶体、晶体抗结块、增加流动性的特性，且其超高表面积具有极高吸附力，易于悬浮，能够加快结晶；丝光沸石粉末耐酸性及热稳定性特别高，其晶体中形成很多的直筒形的孔隙，能够用于吸附多余的氯化氢气体，调节ph值；活性炭纤维能够高效的吸附杂质和沉淀，并且能够降低溶液过滤的速度，使溶液充分过滤净化；水滑石粉末由于具有较大的内表面积，容易接受客体分子，可被用来作为吸附剂，而且能够吸附去除多余的金属钠离子，使盐酸环苯扎林净化彻底；

3、通过采用蒸汽加压的方式通入火山石内，能够将火山石及其内部分散吸附粉末上的孔隙打开，使其孔隙内吸附的杂质暴露排出，再利用热水和超声波工艺进行清洗，不仅能够最大化清除吸附的沉淀杂质，使副产品回收率大大增加，而高温蒸汽能够活化火山石和分散吸附粉末，并且清洗后再采用低温的清水与高温的蒸汽相配合，更加能够活化火山石和分散吸附粉末，并将打开的孔隙收缩，便于下一次的吸附，使其在下一次过滤时保持良好的吸附功能，延长使用寿命。

附图说明

为了更清楚地说明本发明的实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。显而易见地，下面描述中的附图仅仅是示例性的，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图引申获得其它的实施附图。

本说明书所绘示的结构、比例、大小等，均仅用以配合说明书所揭示的内容，以供熟悉此技术的人士了解与阅读，并非用以限定本发明可实施的限定条件，故不具技术上的实质意义，任何结构的修饰、比例关系的改变或大小的调整，在不影响本发明所能产生的功效及所能达成的目的下，均应仍落在本发明所揭示的技术内容得能涵盖的范围内。

图1为本发明提供的盐酸环苯扎林合成路线图。

具体实施方式

以下由特定的具体实施例说明本发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点及功效，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

该实施例的一种盐酸环苯扎林的精制方法，包括以下制备步骤：

s1、首先在盐酸环苯扎林加工后期的萃取工艺中，向盐酸环苯扎林的混合溶液中加入分散吸附粉末，并采用桨式搅拌器进行搅拌，轴向和径向分流效果较好，出晶均匀，晶体松散，不易包裹杂质，盐酸环苯扎林采用通入干燥氯化氢气体的方式进行萃取，析出得到盐酸环苯扎林粗品；其中分散粉末具体为白炭黑粉末、丝光沸石粉末和水滑石粉末的共混物；

s2、在盐酸环苯扎林粗品中加入乙醚进行重结晶，采用蒸汽加压的方式进行溶解并搅拌，保持恒温备用；

s3、将步骤s2中得到的混合溶液经火山石进行过滤吸附，火山石孔隙设置为蜂窝状，且直径设置为3-5mm，其中不溶于有机溶剂的杂质经火山石孔隙吸附，而溶于有机溶剂的盐酸环苯扎林经火山石净化后排出，缓慢冷却至室温，再经过滤后得到盐酸环苯扎林白色精品；

s4、先采用蒸汽加压的方式将火山石及其吸附的分散吸附粉末活化，然后采用清水冲洗火山石，并配合超声波工艺，将火山石及分散吸附粉末清洗脱附，得到混合溶液，再经过滤，得到分散吸附粉末以及剩余混合溶液，将分散粉末回收后重复利用，剩余混合溶液存储备用；其中，蒸汽通入温度为100℃，火山石内部压力为0.9mpa，蒸汽一次通入时间为10分钟，清水先加热至100℃进行冲洗，一次清洗时间为5分钟，清水和蒸汽轮流通入火山石孔隙内，重复清洗2次后，通入70℃的清水再次与蒸汽轮流通入，清洗2次；

s5、在所有盐酸环苯扎林粗品精致完成后，将所有的剩余混合溶液收集并按照步骤s2-s4中的工艺进行精致，最后剩余的混合溶液经过干燥，即得到副产品固体；

检测剩余混合溶液中是否存在盐酸环苯扎林，若存在，则将干燥后的含有盐酸环苯扎林的副产品固体加入至步骤s1中的正在析出中的溶液中，用于利用少量的盐酸环苯扎林晶体促进整个粗品溶液中盐酸环苯扎林的析出。

实施例2：

该实施例的一种盐酸环苯扎林的精制方法，包括以下制备步骤：

s1、首先在盐酸环苯扎林加工后期的萃取工艺中，向盐酸环苯扎林的混合溶液中加入分散吸附粉末，并采用桨式搅拌器进行搅拌，轴向和径向分流效果较好，出晶均匀，晶体松散，不易包裹杂质，盐酸环苯扎林采用通入干燥氯化氢气体的方式进行萃取，析出得到盐酸环苯扎林粗品；其中分散粉末具体为白炭黑粉末、丝光沸石粉末和水滑石粉末的共混物；

s2、在盐酸环苯扎林粗品中加入乙醚进行重结晶，采用蒸汽加压的方式进行溶解并搅拌，保持恒温备用；

s3、将步骤s2中得到的混合溶液经火山石进行过滤吸附，火山石孔隙设置为蜂窝状，且直径设置为3-5mm，其中不溶于有机溶剂的杂质经火山石孔隙吸附，而溶于有机溶剂的盐酸环苯扎林经火山石净化后排出，缓慢冷却至室温，再经过滤后得到盐酸环苯扎林白色精品；

s4、先采用蒸汽加压的方式将火山石及其吸附的分散吸附粉末活化，然后采用清水冲洗火山石，并配合超声波工艺，将火山石及分散吸附粉末清洗脱附，得到混合溶液，再经过滤，得到分散吸附粉末以及剩余混合溶液，将分散粉末回收后重复利用，剩余混合溶液存储备用；其中，蒸汽通入温度为110℃，火山石内部压力为0.95mpa，蒸汽一次通入时间为8分钟，清水先加热至100℃进行冲洗，一次清洗时间为8分钟，清水和蒸汽轮流通入火山石孔隙内，重复清洗2次后，通入75℃的清水再次与蒸汽轮流通入，清洗3次；

s5、在所有盐酸环苯扎林粗品精致完成后，将所有的剩余混合溶液收集并按照步骤s2-s4中的工艺进行精致，最后剩余的混合溶液经过干燥，即得到副产品固体；

检测剩余混合溶液中是否存在盐酸环苯扎林，若存在，则将干燥后的含有盐酸环苯扎林的副产品固体加入至步骤s1中的正在析出中的溶液中，用于利用少量的盐酸环苯扎林晶体促进整个粗品溶液中盐酸环苯扎林的析出。

实施例3：

该实施例的一种盐酸环苯扎林的精制方法，包括以下制备步骤：

s1、首先在盐酸环苯扎林加工后期的萃取工艺中，向盐酸环苯扎林的混合溶液中加入分散吸附粉末，并采用桨式搅拌器进行搅拌，轴向和径向分流效果较好，出晶均匀，晶体松散，不易包裹杂质，盐酸环苯扎林采用通入干燥氯化氢气体的方式进行萃取，析出得到盐酸环苯扎林粗品；其中分散粉末具体为白炭黑粉末、丝光沸石粉末和水滑石粉末的共混物；

s2、在盐酸环苯扎林粗品中加入乙醚进行重结晶，采用蒸汽加压的方式进行溶解并搅拌，保持恒温备用；

s3、将步骤s2中得到的混合溶液经火山石进行过滤吸附，火山石孔隙设置为蜂窝状，且直径设置为3-5mm，其中不溶于有机溶剂的杂质经火山石孔隙吸附，而溶于有机溶剂的盐酸环苯扎林经火山石净化后排出，缓慢冷却至室温，再经过滤后得到盐酸环苯扎林白色精品；

s4、先采用蒸汽加压的方式将火山石及其吸附的分散吸附粉末活化，然后采用清水冲洗火山石，并配合超声波工艺，将火山石及分散吸附粉末清洗脱附，得到混合溶液，再经过滤，得到分散吸附粉末以及剩余混合溶液，将分散粉末回收后重复利用，剩余混合溶液存储备用；其中，蒸汽通入温度为120℃，火山石内部压力为1mpa，蒸汽一次通入时间为5分钟，清水先加热至100℃进行冲洗，一次清洗时间为10分钟，清水和蒸汽轮流通入火山石孔隙内，重复清洗3次后，通入70-80℃的清水再次与蒸汽轮流通入，清洗3次；

s5、在所有盐酸环苯扎林粗品精致完成后，将所有的剩余混合溶液收集并按照步骤s2-s4中的工艺进行精致，最后剩余的混合溶液经过干燥，即得到副产品固体；

检测剩余混合溶液中是否存在盐酸环苯扎林，若存在，则将干燥后的含有盐酸环苯扎林的副产品固体加入至步骤s1中的正在析出中的溶液中，用于利用少量的盐酸环苯扎林晶体促进整个粗品溶液中盐酸环苯扎林的析出。

实施例4：

该实施例的一种盐酸环苯扎林的精制方法，包括以下制备步骤：

s1、首先在盐酸环苯扎林加工后期的萃取工艺中，向盐酸环苯扎林的混合溶液中加入分散吸附粉末，并采用桨式搅拌器进行搅拌，轴向和径向分流效果较好，出晶均匀，晶体松散，不易包裹杂质，盐酸环苯扎林采用通入干燥氯化氢气体的方式进行萃取，析出得到盐酸环苯扎林粗品；其中分散粉末具体为白炭黑粉末、丝光沸石粉末、活性炭纤维和水滑石粉末中的一种；

s2、在盐酸环苯扎林粗品中加入异丙醇进行重结晶，采用蒸汽加压的方式进行溶解并搅拌，保持恒温备用；

s3、将步骤s2中得到的混合溶液经火山石进行过滤吸附，火山石孔隙设置为蜂窝状，且直径设置为3-5mm，且在火山石孔隙中还填充有蛭石颗粒，蛭石颗粒直径设置为1-3mm，其中不溶于有机溶剂的杂质经火山石孔隙吸附，而溶于有机溶剂的盐酸环苯扎林经火山石净化后排出，缓慢冷却至室温，再经过滤后得到盐酸环苯扎林白色精品；

s4、先采用蒸汽加压的方式将火山石及其吸附的分散吸附粉末活化，然后采用清水冲洗火山石，并配合超声波工艺，将火山石及分散吸附粉末清洗脱附，得到混合溶液，再经过滤，得到分散吸附粉末以及剩余混合溶液，将分散粉末回收后重复利用，剩余混合溶液存储备用；其中，蒸汽通入温度为110℃，火山石内部压力为0.95mpa，蒸汽一次通入时间为8分钟，清水先加热至100℃进行冲洗，一次清洗时间为8分钟，清水和蒸汽轮流通入火山石孔隙内，重复清洗2次后，通入75℃的清水再次与蒸汽轮流通入，清洗3次；

s5、在所有盐酸环苯扎林粗品精致完成后，将所有的剩余混合溶液收集并按照步骤s2-s4中的工艺进行精致，最后剩余的混合溶液经过干燥，即得到副产品固体；

检测剩余混合溶液中是否存在盐酸环苯扎林，若存在，则将干燥后的含有盐酸环苯扎林的副产品固体加入至步骤s1中的正在析出中的溶液中，用于利用少量的盐酸环苯扎林晶体促进整个粗品溶液中盐酸环苯扎林的析出。

实施例5

分别取上述实施例1-4所制得的盐酸环苯扎林精品和多次使用后火山石和分散吸附粉末的过滤吸附能力进行检测，得到以下数据：

由上表可知，实施例2中原料配合比例适中，加工过程中各参数适中，得到的盐酸环苯扎林精品结晶收率较高，且多次使用后火山石和分散吸附粉末的过滤吸附能力也较强；

实施例4中分散吸附粉末采用白炭黑粉末、丝光沸石粉末、活性炭纤维和水滑石粉末中的一种，但是由于在火山石孔隙中还填充有蛭石颗粒，蛭石颗粒透气性好，吸水力强，温度变化小，不仅能够起到过滤效果，且其在过滤时膨胀，充分的吸附溶液和杂质，在步骤s4中蒸汽加压时，受热失水，此时渗透出的溶液即是盐酸环苯扎林精品，残留在颗粒内的是其吸附的杂质，过滤效果也更好，得到的盐酸环苯扎林精品结晶收率较高，接着采用清水多次清洗，实现杂质的排出，副产品得到收集。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施例对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。