一种制备雷沙吉兰的改进方法与流程

本发明涉及一种用于制备雷沙吉兰以及其药用盐的改进方法。尤其是，本发明涉及一种减少工艺杂质产生、高收率、高纯度、低成本且反应条件耐高温、耐高压的制备雷沙吉兰及其盐的方法。

背景技术：

由结构式ⅰ表示且化学名称为r-(+)-n-炔丙基-1-氨基茚满的雷沙吉兰是由teva公司和lundbeck公司共同开发的第二代选择性的、不可逆转的单胺氧化酶-b(mao-b)抑制剂，可用于治疗帕金森症(pd)。该药于2005年1月第一次获准在以色列上市，单独使用作为帕金森病(pd)早期治疗的一线用药，或与左旋多巴联合治疗中、重度帕金森病，商品名为azilect，随后该药于2005年2月获欧盟批准在欧洲上市，并已获得fda的可批准函。此外，该药目前还在进行用于治疗老年痴呆(ad)、抑郁症、儿童多动症的临床治疗。目前国内尚无该药品上市。

帕金森病(pd)是一种常见于中老年的神经系统变性疾病，病变部位在人脑叫中脑的部位。该处的黑质神经元，合成一种叫做“多巴胺”的神经递质，其神经纤维投射到大脑的其他一些区域，如纹状体，对大脑的运动功能进行调控。当这些黑质神经元变性死亡至80％以上时，大脑内的神经递质多巴胺便减少到不能维持调节神经系统的正常功能，便出现帕金森病的症状。作为一种新颖、有效的、第二代选择性、不可逆转的单胺氧化酶-b(mao-b)抑制剂，雷沙吉兰的药理作用与第一代选择性的不可逆转的单胺氧化酶抑制剂司来吉兰(该药目前已用于治疗帕金森症和老年痴呆，其透皮剂已用于治疗抑郁症)相似，但其在体内对mao-b的抑制作用更强，并且由于该药的代谢不同于司来吉兰，因而不会产生诸如司来吉兰代谢而引起的副作用，如血压升高、心率增加、睡眠障碍和兴奋。实验室动物模型中有证据表明此药能避免神经细胞因帕金森氏病引起的细胞凋亡。临床研究结果表明，甲磺酸雷沙吉兰不论是单独使用或是与其他药物合用，耐受性及安全性皆良好，副作用轻，常见副作用有头疼、恶心等；在长期治疗上，最常见的副作用为感染、意外受伤、恶心及关节痛等。

欧洲专利ep436492、美国专利us5457133、us5786390、中国专利cn91100031等均报道了制备雷沙吉兰的方法，上述专利都广泛采纳了以r-(-)-1-氨基茚满为原料，与3-溴丙炔或3-氯丙炔在60℃过夜反应得到r-(+)-n-炔丙基-1-氨基茚满(雷沙吉兰)，再与甲磺酸成盐反应得到甲磺酸雷沙吉兰(路线ⅰ)，收率仅为35％。

路线ⅰ：

或者以消旋的1-氨基茚满为起始原料，与3-溴丙炔或3-氯丙炔反应得到消旋的n-炔丙基-1-氨基茚满，再经用物理方法(如柱层析、蒸馏、选择萃取等)或化学方法(如拆分)得到r-(+)-n-炔丙基-1-氨基茚满，再经成盐反应得到甲磺酸雷沙吉兰(路线ⅱ)。

路线ⅱ：

路线ⅰ和路线ⅱ都很容易生成二烷基取代副产物n,n-二炔丙基-1-氨基茚满，特别是3-溴丙炔更容易生成，同时因长时间高温度反应，导致副产物多，这些引起总收率低下，成本高。

由于商业生产雷沙吉兰(ⅰ)和甲磺酸雷沙吉兰具有极大的重要性，并且鉴于上述与现有技术相关的缺点，对于用于制备雷沙吉兰和甲磺酸雷沙吉兰的可替换和改进的方法具有实际的需要，所述方法并不涉及多步骤，并进一步消除了对于繁重纯化技术的需要。可替换的方法必须是经济且高产的，并能够以高的化学和光学纯度提供雷沙吉兰(ⅰ)和甲磺酸雷沙吉兰。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种可产业化的制备雷沙吉兰的方法，该方法可减少二烷基取代副产物n,n-二炔丙基-1-氨基茚满，高收率高纯度制备雷沙吉兰及其盐，同时缩短反应时间，且反应条件可以耐高温、耐高压，后处理简单，二烷基取代副产物容易去除，且未反应的r-(-)-1-氨基茚满可以分离回收再利用，成本低。

本发明在参考现有文献的基础上，经反复实验，设计了制备可工业化生产雷沙吉兰的方法，即使用微通道反应器，由r-(-)-1-氨基茚满(结构式ⅱ)为原料，与炔丙基衍生物(结构式ⅲ)在适当的溶剂、温度、碱等存在下反应得到r-(+)-n-炔丙基-1-氨基茚满(结构式ⅰ)，再经成盐反应得到甲磺酸雷沙吉兰。

路线ⅲ：

其中x为离去基团，优选离去基团是卤素基团、羧酸酯基团或磺酸酯基团，更优选为氯、溴或碘，最优选为溴。该方法与现有专利方法相比，反应专一、副产物尤其是二烷基取代副产物少、收率高，反应时间短，反应条件可以耐高温、耐高压，后处理简单，二烷基取代副产物容易去除，且未反应的r-(-)-1-氨基茚满可以分离回收再利用，得到的产物纯度高，成本低。

下面是制备雷沙吉兰的详细说明，具体的说，是由r-(-)-1-氨基茚满(结构式ⅱ)为原料，与炔丙基卤代物(结构式ⅲ)在适当的溶剂、碱等存在下反应得到r-(+)-n-炔丙基-1-氨基茚满(结构式ⅰ)，反应温度60℃至120℃，反应时间1-10分钟，反应后处理简单，只需经浓缩、萃取、脱色、浓缩等简单操作即可得到雷沙吉兰，产物收率高，纯度可达90％以上，再经成盐反应得到甲磺酸雷沙吉兰，纯度可达99％以上。

本发明中炔丙基卤代物中优选3-溴丙炔。

本发明方法中可用的适当溶剂为惰性溶剂，如二甲亚砜、丙酮、四氢呋喃、甲乙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈等，优选乙腈。

本发明方法中所指的反应温度为40℃至140℃，优选为60℃至120℃。

本发明方法可用的碱为有机碱，如三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、n-甲基吗啉，优选为n,n-二异丙基乙胺。

具体地，本发明是通过下面方案实现的，将r-(-)-1-氨基茚满和n,n-二异丙基乙胺溶于乙腈，将3-溴丙炔溶于乙腈，两股进料混合进入微通道反应器(见附图ⅰ)，于60℃至120℃，反应1-10分钟，减压浓缩干，加入水和甲苯，用10％硫酸调ph至3.0左右，搅拌分液，在控制ph＝3.0左右时，用水萃取甲苯相两次，合并水相，用15％氢氧化钠水溶液调ph至7.5-8.0，甲苯萃取三次，甲苯相加入活性炭，加热脱色3小时，过滤，甲苯浓缩干，得到r-(+)-n-炔丙基-1-氨基茚满(结构式ⅰ)，再经在异丙醇与甲磺酸成盐反应，冷却，过滤，洗涤得到r-(+)-n-炔丙基-1-氨基茚满甲磺酸盐。

利用本发明的方法，不易产生二烷基取代副产物n,n-二炔丙基-1-氨基茚满，收率高，反应时间短，反应条件可以耐高温、耐高压，后处理简单，且未反应的r-(-)-1-氨基茚满可以分离回收再利用，二烷基取代副产物也容易去除，得到的产物纯度高、收率高、成本低。显而易见，本发明的方法更适合工业化生产雷沙吉兰及其甲磺酸盐。

附图说明

图1为微通道反应器进料示意图。

具体实施例

下面是本发明所述的制备雷沙吉兰及其甲磺酸盐的具体实施例，所述的实施例只是用来说明本发明，而不是用来限定本发明。

表1微通道反应实验设计

表2微通道反应配料表

实施例1

按照配料表，将r-(-)-1-氨基茚满和n,n-二异丙基乙胺溶于乙腈，将3-溴丙炔溶于乙腈，两股进料混合进入康宁微通道反应器g1，于60℃，循环10次(约10分钟)，减压浓缩干，加入60ml水和120ml甲苯，用10％硫酸调ph至3.0左右，搅拌，分液，在控制ph＝3.0左右时，甲苯相用60ml水萃取两次；合并水相，用15％氢氧化钠水溶液调ph至7.5-8.0，60ml甲苯萃取三次，甲苯相加入活性炭，50℃脱色3小时，过滤，30ml*2甲苯洗涤，减压浓缩干，得到r-(+)-n-炔丙基-1-氨基茚满，淡黄色油状物。

摩尔产率＝45.3％

化学纯度＝97.54％(通过hplc检测)

实施例2

按照配料表，将r-(-)-1-氨基茚满和n,n-二异丙基乙胺溶于乙腈，将3-溴丙炔溶于乙腈，两股进料混合进入康宁微通道反应器g1，于80℃，循环10次(约10分钟)，减压浓缩干，加入60ml水和120ml甲苯，用10％硫酸调ph至3.0左右，搅拌，分液，在控制ph＝3.0左右时，甲苯相用60ml水萃取两次；合并水相，用15％氢氧化钠水溶液调ph至7.5-8.0，60ml甲苯萃取三次，甲苯相加入活性炭，50℃脱色3小时，过滤，30ml*2甲苯洗涤，减压浓缩干，得到r-(+)-n-炔丙基-1-氨基茚满，淡黄色油状物。

摩尔产率＝58％

化学纯度＝91.4％(通过hplc检测)

实施例3

按照配料表，将r-(-)-1-氨基茚满和n,n-二异丙基乙胺溶于乙腈，将3-溴丙炔溶于乙腈，两股进料混合进入康宁微通道反应器g1，于120℃，循环1次(约1分钟)，减压浓缩干，加入60ml水和120ml甲苯，用10％硫酸调ph至3.0左右，搅拌，分液，在控制ph＝3.0左右时，甲苯相用60ml水萃取两次；合并水相，用15％氢氧化钠水溶液调ph至7.5-8.0，60ml甲苯萃取三次，甲苯相加入活性炭，50℃脱色3小时，过滤，30ml*2甲苯洗涤，减压浓缩干，得到r-(+)-n-炔丙基-1-氨基茚满，淡黄色油状物。

摩尔产率＝56.5％

化学纯度＝92.3％(通过hplc检测)

表3微通道反应中控数据对比

注：为对比温度对反应的影响，a、c和imp1的数据为去除其他不相关杂质峰的积分统计的数据。

实施例4

氮气保护下，将7.0gr-(+)-n-炔丙基-1-氨基茚满和70ml异丙醇加入反应瓶，降温至0-10℃，将溶于10ml异丙醇的4.9g甲磺酸缓慢滴加入反应瓶，滴加完毕，保温搅拌30分钟。保温过滤，7ml异丙醇洗涤，35-45℃减压干燥12-16小时，得到白色结晶性粉末，为甲磺酸雷沙吉兰。

摩尔产率＝83.1％

化学纯度＝99.3％(通过hplc检测)

实施例5

未反应的r-(-)-1-氨基茚满回收

实施例1中废水相，用15％氢氧化钠水溶液调ph至11.0-12.0，60ml甲苯萃取三次，减压浓缩干，得到棕色油状物，为r-(-)-1-氨基茚满。

摩尔产率＝32％

化学纯度＝81％(通过hplc检测)

本发明的方法已经成功地克服了现有技术在制备雷沙吉兰(ⅰ)时所遇到的困难。

表4r-(-)-1-氨基茚满、r-(+)-n-炔丙基-1-氨基茚满和甲磺酸雷沙吉兰的hplc检测方法

浓度：1.0mg/ml

稀释液：乙腈/水＝1:1

配制方法：过滤。