本发明属于有机合成领域，具体是一种手性胺化亚砜及其制备方法。
背景技术：
实现c-h键对映选择性官能化是现代合成化学最吸引人的目标之一。在过去的十年中，尽管过渡金属催化取得了显著进展，但是对映选择性c-h键官能化仍处于起步阶段，设计更有效的手性金属催化剂以及开发新的反应路径正在兴起。在这些方法中，高价过渡金属，特别是pd(ii)、rh(iii)，已成为对映选择性c-h键活化中的常用催化剂。
余金权课题组成功开发了单保护氨基酸(mpaa)和相关配体，从而实现了一系列pd(ii)催化的对映选择性c-h官能化反应。同时，手性环戊二烯基(cp)配位的第9族d6(尤其是三价铑)金属催化剂，也已经成为对映选择性c-h官能化反应的有力工具。但是相比而言，其他金属的类似研究还鲜有报道。
硫原子手性中心在生物分子中广泛存在，在生物代谢的化学转化中起着重要作用。特别地，手性亚砜对于许多重要的在售药物和生物活性化合物的功能来说至关重要。此外，由于光学稳定性高，手性亚砜在不对称催化中作为手性助剂或配体被广泛应用。合成手性亚砜的传统策略主要依赖于手性拆分、非对映选择性转化和生物催化，但是这些方法的应用范围和效率仍然受到限制。
因此，需要开发新型的合成手性亚砜类化合物的方法。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一类结构新颖的手性胺化亚砜化合物。
本发明的另一目的是提供该手性胺化亚砜化合物的制备方法。
为达到上述目的之一，本发明采用以下技术方案：
一种手性胺化亚砜化合物，其具有通式ⅰ的结构：
其中，r1和r2各自独立地选自以下结构之一：
氢、烷基、烷氧基、酯基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、
苯环，且与相连的苯环稠环成萘，此时的化合物结构式为
r1和r2作为苯环的取代基，可以是单取代，也可以多取代的。
r3选自以下结构之一：
苯基，
任选取代的苯基，
芳基，
杂芳基，
苯乙烯基，
烷基，
卤代烷基，
进一步地，所述r1和r2各自独立地选自以下结构之一：
氢、烷基、烷氧基、酯基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、
苯环，且与相连的苯环稠环成萘。
进一步地，所述r1和r2各自独立地选自以下结构之一：
氢、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、-co2me、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、
苯环，且与相连的苯环稠环成萘。
进一步地，所述r1和r2各自独立地选自以下结构之一：
氢、甲基、叔丁基、甲氧基、-co2me、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、
苯环，且与相连的苯环稠环成萘。
进一步地，所述r3选自以下结构之一：
苯基，
烷基、烷氧基、卤素、硝基、炔基、烯基、苯基、氰基、羟基、醛基、羧基、酯基或三氟甲基取代的苯基，
萘基，
苯并呋喃基、噻吩基，
苯乙烯基，
烷基，
卤代烷基，
进一步地，所述r3选自以下结构之一：
苯基，
烷基、烷氧基、卤素或硝基取代的苯基，
萘基，
苯并呋喃基、噻吩基，
苯乙烯基，
烷基，
卤代烷基，
进一步地，所述r3选自以下结构之一：
苯基，
甲基、甲氧基、碘或硝基取代的苯基，
萘基，
苯并呋喃基、噻吩基，
苯乙烯基，
甲基、
进一步地，手性胺化亚砜化合物选自以下化合物中的一种：
一种上述化合物的制备方法，包括以下步骤：以配体和铱配合物为催化剂，并加入银盐，式a化合物和式b化合物反应如下
r1、r2、r3如前述所定义；
所述配体选自phth、boc或piv保护的苯丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、叔亮氨酸、脯氨酸、2-甲基脯氨酸、谷氨酸、甘氨酸、丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸中的至少一种；
所述铱配合物的结构为
r4、r5、r6、r7、r8各自独立地选自氢、甲基、异丙基、叔丁基、环己基。
进一步地，所述配体选自phth、boc或piv保护的苯丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、叔亮氨酸、脯氨酸中的至少一种。
进一步地，所述铱配合物的结构为
r4选自氢或甲基，r5选自氢、甲基、异丙基、叔丁基、环己基，r6选自氢或甲基，r7选自氢或甲基，r8选自甲基或叔丁基。
进一步地，所述配体选自以下化合物中的至少一种：
所述铱配合物选自以下化合物中的至少一种：
所述银盐为agsbf6和/或agbf4。
进一步地，所述配体的用量至少是25mol％，所述铱配合物的用量至少是5mol％，所述银盐的用量至少是20mol％。配体、铱配合物、银盐的用量的基准是相对于原料式a化合物的用量，比如，配体的用量写成25mol％的形式，指每1mol式a化合物使用0.25mol配体；铱配合物的用量写成5mol％的形式，指每1mol式a化合物使用0.05mol铱配合物；银盐的用量写成20mol％的形式，指每1mol式a化合物使用0.20mol银盐。
进一步地，所述反应以乙腈、乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃、甲醇、乙醚、二氯甲烷、二氯乙烷或甲基叔丁基醚为溶剂。
进一步地，所述反应以二氯乙烷为溶剂。
进一步地，所述式a化合物和式b化合物的摩尔比为1：(1～3)。
进一步地，所述式a化合物和式b化合物的摩尔比为1：1.1。
进一步地，所述反应的温度为室温。
进一步地，所述反应的时间至少是24h。
本文所用的“任选”表示随后所述的事件或情况可能发生或可能不发生，且说明书包括其中事件或情况发生的例子和其中事件或情况不发生的例子。例如，“任选取代的烷基”包括如下定义的“烷基”和“取代的烷基”两者。本领域技术人员应理解，对于含有一个或更多个取代基的任何基团，此类基团无意引入在空间上不现实的、不易合成的、和/或本质上不稳定的任何取代或取代方式。
本文所用的“取代的”指指定原子或基团上的任何一个或更多个氢被选自指定基团的(取代基)置换，条件是没有超过指定原子的正常价。取代基和/或变量的组合只有在此类组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体时是允许的。稳定的化合物或稳定的结构意欲表示足够牢固以经受得住从反应混合物中分离及随后配制成具有至少实际用途的试剂的化合物。
本文所述“取代的苯基”的“取代”是单取代，也可以是多取代，还包括取代基为烷基时成环的情况。例如，“取代的苯基”包括三种可能：(1)苯环有一个取代基；(2)苯环有两个及两个以上相同或不同取代基；(3)苯环的相邻两个烷基或羟基成环，形成苯并多元环的机构，例如
本文所用的“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。烷基基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基。
本文所用的“烯基”指具有至少一个碳-碳双键的不饱和的支链或直链烷基基团，所述双键通过从母体烷基的相邻的碳原子上去除一分子氢而得到。优选含有2至20个碳原子的烯基，更有选含有2至6个碳原子的烯基。所述基团可以关于一个或更多个双键呈顺式或反式构型。典型的烯基基团包括但不限于乙烯基；丙烯基，如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基；丁烯基，如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基。
本文所用的“炔基”指具有至少一个碳-碳三键的不饱和的支链或直链烷基基团，所述三键通过从母体烷基的相邻的碳原子上去除两分子氢而得到。优选含有2至20个碳原子的炔基，更优选含有3至6个碳原子的炔基。典型的炔基基团包括但不限于乙炔基；丙炔基，如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基；丁炔基，如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基。
本文所用的“烷氧基”指-o-(烷基)，其中烷基的定义如本文所述，烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基。
本文所用的“卤素”指氟、氯、溴和碘。
本文所用的“羟基”指基团-oh。
本文所用的“醛基”指基团-cho。
本文所用的“羧基”指基团-cooh。
本文所用的“酯基”指-c(o)o(烷基)或-c(o)o(苯基)，其中烷基、苯基如本文所定义。对于酯基取代的苯基，既可以由苯环的酚羟基与羧酸形成，如phococh3、phopiv，也可以由苯环的羧基与醇形成，如phcooch3。
本文所用的“氰基”指-cn。
本文所用的“三氟甲基”指-cf3。
本文所用的“三氟甲氧基”指-ocf3。
本文所用的“三氟甲硫基”指-scf3。
本文所用的“硝基”指-no2。
本文所用的“苯基”指
本文所用的“萘基”指
本文所用的“氨基”指-nh2。
本文所用的“酰胺基”指基团-conrbrc，其中rb选自h氢、烷基，rc选自烷基；或rb和rc和与它们连接的氮一起形成任选取代的5～8元含氮杂环烷基，所述含氮杂环烷基在杂环烷基环中任选包含1个或2个选自o、n和s的另外杂原子。烷基的定义如本文所述。
本文所用的“芳基”指除苯基之外的6元碳环芳族环，包括双环体系，其中至少一个环是碳环的和芳族的，如萘、茚满和1,2,3,4-四氢化萘；和三环体系，其中至少一个环是碳环的和芳族的，如芴。
例如，芳基包括与5元至7元杂环烷基环稠合的6元碳环芳族环，所述杂环烷基环含有选自n、o和s的一个或更多个杂原子。对于其中只有一个环是碳环芳族环的此类稠合双环体系，连接点可以在碳环芳族环或杂环烷基环上。将形成自取代的苯衍生物且在环原子上具有自由价的二价基团称为取代的亚苯基基团。从其名称以“基”结尾的一价多环烃基团中通过从具有自由价的碳原子上去除一个氢原子而衍生的二价基团通过在相应的一价基团的名称上加上“亚”来命名，如具有两个连接点的萘基基团称为亚萘基。然而，芳基不以任何方式包括杂芳基或与杂芳基重叠，杂芳基单独定义如下。因此，如果一个或更多个碳环芳族环与杂环烷基芳族环稠合，则所得环体系是杂芳基而不是芳基，如本文所定义。
本文所用的“杂芳基”指：
5元至7元芳族单环，其含有一个或更多个(如1至4个，或在某些实施方案中是1至3个)选自n、o和s的杂原子且其余环原子是碳；
双环杂环烷基环，其含有一个或更多个(如1至4个，或在某些实施方案中是1至3个)选自n、o和s的杂原子且其余环原子是碳，且其中至少一个杂原子存在于芳族环中；
和三环杂环烷基环，其含有一个或更多个(如1至5个，或在某些实施方案中是1至4个)选自n、o和s的杂原子且其余环原子是碳，且其中至少一个杂原子存在于芳族环中；
例如，杂芳基包括与5元至7元环烷基或杂环烷基环稠合的5元至7元杂环烷基芳族环。对于其中只有一个环含有一个或更多个杂原子的此类稠合双环杂芳基环体系，连接点可以在任一环上。当杂芳基基团中s和o原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。在某些实施方案中，杂芳基基团中s和o原子的总数不超过2。在某些实施方案中，芳族杂环中s和o原子的总数不超过1。
杂芳基基团的实例包括但不限于(从指定为1位的连接位置编号)2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2,3-吡嗪基、3,4-吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2,3-吡唑啉基、2,4-咪唑啉基、异噁唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、噻二唑啉基、四唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、二氢吲哚基、哒嗪基、三唑基、喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡咯基和5,6,7,8-四氢异喹啉基。从其名称以“基”结尾的一价杂芳基基团中通过从具有自由价的原子上去除一个氢原子而得到的二价基团通过在相应的一价基团的名称上加上“亚”来命名，如具有两个连接点的吡啶基基团是亚吡啶基。杂芳基不包括芳基、环烷基或杂环烷基或不与芳基、环烷基或杂环烷基重叠，如本文所定义。
本文所用的“苯乙烯基”指
本文所用的“卤代烷基”指一个或多个卤素取代的烷基，其中卤素、烷基如本文所定义。
如本文中使用的，下列词语和短语通常意欲具有如下阐述的含义，除非其中使用它们的上下文中另有说明的情况。
以下缩写和术语自始至终具有指出的含义：
piv指特戊酰基；phth指邻苯二甲酰亚胺基；boc指叔丁氧基羰基；ph指苯基；dce指二氯乙烷；cy指环己基；hfip指六氟异丙醇；ac指乙酰基。
本发明具有以下有益效果：
1、本发明提供了一种有效而直接的构建硫手性中心的方法，选择环戊二烯基的金属铱配合物，与手性氨基酸形成络合物，可以对映选择性的诱导亚砜的c–h键活化，通过不对称化和平行动力学拆分，得到手性亚砜。高对映选择性转化成功的关键是使用以叔丁基环戊二烯基和piv保护的甲基取代的脯氨酸作为配体的ir(iii)催化剂。
2、具有各种取代基的二苄基亚砜和二恶唑酮底物均适应该合成方法，以高收率和对映选择性获得了含有酰胺取代基的各种官能化的亚砜化合物。
3、所得到的酰胺化亚砜可以衍生化，形成各种类型的手性亚砜骨架，并作为手性二齿和三齿配体用于不对称催化。
具体实施方式
除非另有说明，所有反应均在惰性气氛下进行，试剂以最高商业品质购买且无需进一步纯化即可使用。通过预涂布的硅胶60f254板上进行的薄层色谱法(tlc)监控反应，并使用uv光(254nm)显色，用i2或碱性kmno4进行化学染色，硅胶柱层析使用general-reagent硅胶(200～300和300～400目)。核磁共振(nmr)光谱是在环境温度下使用brukerdpx400(400mhz)或brukerdpx600(600mhz)仪器记录，并使用残留的未氘化溶剂作为内部参考进行校准(cdcl3：1hnmr＝7.26ppm，13cnmr＝77.16ppm)。s表示单峰，d表示双峰，t表示三重峰，q表示四重峰，m表示多重峰，br表示宽峰。通过电喷雾电离(esi)在agilenttechnologies6230toflc/ms光谱仪上记录高分辨质谱(hrms)。hplc分析使用agilent1260infinityii，手性色谱柱ig、ia、ic、od-h购自daicel。用rudolph自动偏振仪测量旋光度。
实施例1
配体的制备
n-boc-phe-oh、n-boc-val-oh、n-boc-leu-oh、n-boc-ile-oh、n-boc-tle-oh、n-boc-pro-oh直接从商业渠道购买和使用。
n-phth-phe-oh
根据现有方法(jang,y.-s.；dieckmann,m.；cramer,n.angew.chem.,int.ed.2017,56,15088.)合成。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ9.20(br,1h),7.80–7.75(m,2h),7.70–7.66(m,2h),7.17(tt,j＝14.2,7.3hz,5h),5.26–5.19(m,1h),3.59(d,j＝8.5hz,2h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ174.57,167.52,136.53,134.31,131.61,128.95,128.75,127.09,123.69,53.18,34.51。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c17h14no4]+:296.0917；实测值:296.0918。
n-piv-pro-oh
根据现有方法(pirkle,w.h.；murray,p.g.；rausch,d.j.；mckenna,s.t.j.org.chem.1996,61,4769.)合成。
表征数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.94(s,1h),4.55(dd,j＝7.5,4.0hz,1h),3.81–3.61(m,2h),2.28–1.83(m,4h),1.27(s,9h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ178.49,176.01,61.51,48.51,39.01,27.27,27.19,26.00。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c10h18no3]+:200.1281；实测值:200.1282。
n-piv-me-pro-oh
第一步：将(s)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸(8mmol)的meoh(80ml)溶液冷却至0℃，然后在30分钟内滴加新鲜蒸馏的socl2(20ml)，然后将反应液加热回流4小时。冷却至室温后，将meoh和socl2真空去除，得到浅黄色固体状的酯化产物，其无需进一步纯化即可用于下一步。
第二步：向上述酯化产物的ch2cl2(35ml)溶液中逐滴加入et3n(40mmol，5当量)，所得混合物在室温搅拌10min，然后逐滴加入pivcl(11.2mmol，1.4当量)。将反应在室温下继续搅拌12小时，然后用h2o(50ml)淬灭并用ch2cl2(50ml×2)萃取。合并的有机相用无水mgso4干燥，过滤并真空浓缩，得到新戊酰基氨基酯，将其通过硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8∶1至5∶1)，得到所需产物，为浅黄色固体(1.4g，6.2mmol，2步收率77％)。
第三步：向上述氨基酯(4.4mmol)的thf(7.5ml)溶液中加入h2o(2.5ml)和meoh(1ml)，然后加入溶解在h2o(5ml)中的lioh(8.8mmol，2当量)，将其在60℃下搅拌20小时。冷却至室温后，将反应物用et2o(10ml×2)萃取，并用2m盐酸将水相酸化至ph＝2，然后用etoac(20ml×3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经无水mgso4干燥，过滤并真空浓缩，得到目标产物n-piv-me-l-pro，为白色固体(631mg，2.96mmol，67％产率)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ3.79(dt,j＝9.8,6.5hz,1h),3.70(dt,j＝9.9,6.8hz,1h),2.35(dt,j＝12.9,6.6hz,1h),2.06–1.99(m,1h),1.95(dd,j＝12.6,6.3hz,1h),1.80–1.73(m,1h),1.57(s,3h),1.25(s,9h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ178.16,177.48,68.42,49.48,39.26,37.37,27.34,25.00,22.03。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c11h20no3]+:214.1438；实测值:214.1434。
实施例2
铱配合物的制备
[cp*hircl2]2
根据现有方法(randles,m.d.；simpson,p.v.；gupta,v.；fu,j.；moxey,g.j.；schwich,t.；criddle,a.l.；petrie,s.；maclellan,j.g.；batten,s.r.；stranger,r.；cifuentes,m.p.；humphrey,m.g.inorg.chem.2013,52,11256.)合成。
表征数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.26(s,2h),1.67(s,12h),1.62(s,12h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ91.99,86.44,68.13,11.12,9.36。
[cp*iprircl2]2
根据现有方法(morris,d.m.；mcgeagh,m.；depena,d.；merola,j.s.polyhedron2014,84,120.)合成。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ2.48(dt,j＝14.3,7.1hz,2h),1.68(s,12h),1.60(s,12h),1.29(s,6h),1.28(s,6h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ90.36,86.52,86.22,25.40,20.78,10.39,9.67。
[cp*cyircl2]2
根据现有方法(morris,d.m.；mcgeagh,m.；depena,d.；merola,j.s.polyhedron2014,84,120.)合成。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ2.05(t,j＝12.1hz,2h),1.92(d,j＝12.0hz,4h),1.77(d,j＝13.4hz,4h),1.71–1.67(m,14h),1.60(s,12h),1.37(dt,j＝23.4,11.6hz,4h),1.28(dd,j＝25.7,12.8hz,4h),1.15(t,j＝12.8hz,2h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ90.71,86.07,84.98,35.80,30.91,27.12,26.22,10.70,9.76。
[cp*tbuircl2]
根据现有方法(duplooy,k.e.；dutoit,j.；levendis,d.c.；coville,n.j.j.organomet.chem.1996,508,231.)合成cp*tbu。
在舒伦克管中向ircl3·3h2o(0.55mmol)在tbuoh(4.5ml)中的悬浮液中加入cp*tbu(0.95mmol，1.7当量)，将反应在110℃、氩气下搅拌20h。冷却至室温后，将混合物过滤，并用冷的meoh(1ml×3)和正己烷(4ml×2)洗涤，得到橙色固体(130mg，0.148mmol，54％产率)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ1.80(s,12h),1.62(s,12h),1.38(s,18h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ92.09,87.40,84.89,33.81,30.86,13.25,10.05。
cp2tbuircl2]2
根据现有方法(venier,c.g.；casserly,e.w.j.am.chem.soc.1990,112,2808.)合成cp2tbu。
在舒伦克管中向ircl3·3h2o(0.55mmol)在tbuoh(4ml)中的悬浮液中加入cp2tbu(0.97mmol，1.8当量)，然后将反应在110℃、氩气下搅拌21h。冷却至0℃后，将混合物过滤，并用冷的meoh(1ml×3)和正己烷(4ml×2)洗涤，得到橙红色固体(103mg，0.117mmol，产率43％)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ5.91(s,4h),5.69(s,2h),1.33(s,36h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ100.17,75.37,74.53,31.16,29.97。
实施例3
亚砜底物的制备
合成对称二苄亚砜的通用步骤
第一步：向搅拌的苄基溴或氯化物(5mmol)在tbuoh(5ml)和h2o(5ml)的混合物中加入na2s·xh2o(4mmol，0.8当量)，在室温下反应。反应完成后(通过tlc监测)，加入h2o(5ml)，混合物用et2o(20ml×2)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经无水mgso4干燥并真空浓缩，得到相应的硫化物，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。
第二步：将上述硫化物的hfip(10ml)溶液冷却至0℃，然后滴加30％h2o2(2.8mmol，相对于苄基卤0.56当量)。在0℃下搅拌5分钟后，将混合物温热至室温，反应直至硫化物消耗完(通过tlc监测)。将反应重新冷却至0℃，逐滴加入饱和na2s2o3溶液淬灭，并用ch2cl2(25ml×3)萃取。合并的有机相用无水mgso4干燥并真空浓缩，得到亚砜粗产物，将其通过硅胶柱色谱纯化，得到所需的亚砜产物。
化合物1a是直接从商业渠道购买和使用。
化合物1b通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)纯化，为白色固体(362mg，2步收率56％)。
表征数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.18(s,8h),3.91(d,j＝13.0hz,2h),3.87(d,j＝13.0hz,2h),2.35(s,6h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ138.42,130.18,129.80,126.89,56.76,21.32。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c16h19os]+:259.1151；实测值:259.1148。
化合物1c通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)纯化，为白色固体(611mg，2步收率71％)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.40(d,j＝7.8hz,4h),7.23(d,j＝7.7hz,4h),3.90(dd,j＝33.8,13.0hz,4h),1.32(s,18h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ151.68,130.01,126.81,126.10,56.73,34.77,31.38。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c22h31os]+:343.2090；实测值:343.2087。
化合物1d通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1：1至2∶1)纯化，为白色固体(477mg，2步收率66％)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.21(d,j＝8.5hz,4h),6.90(d,j＝8.5hz,4h),3.86(d,j＝13.1hz,2h),3.82–3.78(m,8h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ159.81,131.44,122.14,114.54,56.45,55.45。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c16h19o3s]+:291.1049；实测值:291.1044。
化合物1e通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)纯化，为白色固体(538mg，两步产率62％)。
表征数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.05(d,j＝8.3hz,4h),7.36(d,j＝8.3hz,4h),3.97(d,j＝13.0hz,2h),3.93–3.88(m,8h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ166.68,135.04,130.42,130.32,130.29,57.30,52.41。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c18h19o5s]+:347.0948；实测值:347.0944。
化合物1f通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)纯化，为白色固体(690mg，两步产率为75％)。
表征数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.65(d,j＝8.0hz,4h),7.42(d,j＝8.0hz,4h),4.01(d,j＝12.9hz,2h),3.91(d,j＝13.0hz,2h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ134.00,131.14(dd,j＝55.8,23.0hz),130.65,126.09(dd,j＝7.0,3.2hz),124.01(q,j＝272.4hz),57.35。19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-62.73。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c16h13f6os]+:367.0586；实测值:367.0584。
化合物1g通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)纯化，为白色固体(718mg，两步产率为72％)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.33(d,j＝8.6hz,4h),7.23(d,j＝8.3hz,4h),3.94(d,j＝13.1hz,2h),3.85(d,j＝13.1hz,2h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ149.53(d,j＝1.5hz),131.72,128.72,121.55,120.53(q,j＝257.8hz),56.57。19fnmr(565mhz,cdcl3)δ-57.84。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c16h13f6o3s]+:399.0484；实测值:399.0481。
化合物1h通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)纯化，为白色固体(751mg，两步产率为70％)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.67(d,j＝8.1hz,4h),7.35(d,j＝8.1hz,4h),3.97(d,j＝13.0hz,2h),3.88(d,j＝13.0hz,2h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ136.86,133.12,131.31,129.56(q,j＝308.3hz),125.07(d,j＝1.8hz),57.11。19fnmr(565mhz,cdcl3)δ-42.43。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c16h13f6os3]+:431.0027；实测值:431.0027。
化合物1i通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)纯化，为白色固体(629mg，两步产率63％)。
表征数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.68(d,j＝16.0hz,2h),7.53(d,j＝7.1hz,4h),7.31(d,j＝7.7hz,4h),6.45(dd,j＝16.0,1.1hz,2h),3.91(dd,j＝30.3,13.0hz,4h),3.81(s,3h),3.81(s,3h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ167.35,144.02,134.74,132.24,130.82,128.70,118.72,57.25,51.92。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c22h23o5s]+:399.1261；实测值:399.1258。
化合物1j通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)纯化，为白色固体(518mg，2步收率78％)。
表征数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.30–7.22(m,4h),7.07(t,j＝8.6hz,4h),3.90(d,j＝13.1hz,2h),3.83(d,j＝13.1hz,2h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ162.96(d,j＝248.3hz),131.94(d,j＝8.4hz),125.81(d,j＝3.2hz),116.16(d,j＝21.7hz),56.33。19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-113.04。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c14h13f2os]+:267.0650；实测值:267.0647。
化合物1k通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)纯化，为白色固体(623mg，2步收率83％)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.36(d,j＝7.8hz,4h),7.22(d,j＝7.9hz,4h),3.88(d,j＝13.0hz,2h),3.81(d,j＝13.0hz,2h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ134.80,131.55,129.36,128.50,56.62。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c14h13cl2os]+:299.0059；实测值:299.0056。
化合物1l通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)，为白色固体(768mg，2步收率79％)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.51(d,j＝7.9hz,4h),7.16(d,j＝7.9hz,4h),3.86(d,j＝13.1hz,2h),3.79(d,j＝13.1hz,2h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ132.32,131.84,128.97,122.96,56.65。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c14h13br2os]+:386.9048；实测值:386.9044。
化合物1m通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)纯化，为白色固体(877mg，73％，两步产率)。
表征数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.71(d,j＝8.3hz,4h),7.02(d,j＝8.3hz,4h),3.85(d,j＝13.1hz,2h),3.77(d,j＝13.1hz,2h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ138.28,132.04,129.60,94.57,56.79。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c14h13i2os]+:482.8771；实测值:482.8770。
化合物1n通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)纯化，为白色固体(491mg，2步收率76％)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.25(dd,j＝12.9,6.1hz,4h),7.22–7.17(m,4h),4.10–4.01(m,4h),2.25(s,6h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ137.38,131.25,130.97,129.25,128.78,126.70,56.90,19.78。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c16h19os]+:259.1151；实测值:259.1150。
化合物1o通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)纯化，为白色固体(449mg，两步产率67％)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.34(dt,j＝13.8,7.1hz,4h),7.15(t,j＝7.5hz,2h),7.11(t,j＝9.1hz,2h),4.10(d,j＝13.1hz,2h),3.90(d,j＝13.1hz,2h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ161.17(d,j＝247.6hz),132.51(d,j＝3.2hz),130.49(d,j＝8.3hz),124.70(d,j＝3.4hz),117.74(d,j＝15.1hz),115.76(d,j＝21.7hz),51.18。19fnmr(565mhz,cdcl3)δ-116.39。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c14h13f2os]+:267.0650；实测值:267.0648。
化合物1p通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)纯化，为白色固体(680mg，两步产率为70％)。
表征数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.61(dd,j＝8.0,1.1hz,2h),7.42(dd,j＝7.6,1.6hz,2h),7.32(td,j＝7.5,1.2hz,2h),7.21(td,j＝7.8,1.7hz,2h),4.37(d,j＝12.9hz,2h),4.07(d,j＝12.9hz,2h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ133.33,132.70,130.71,130.21,128.06,125.19,58.77。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c14h13br2os]+:386.9048；实测值:386.9047。
化合物1q通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)纯化，为白色固体(719mg，两步产率为74％)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.49(d,j＝7.6hz,2h),7.43(s,2h),7.28–7.21(m,4h),3.88(d,j＝13.1hz,2h),3.83(d,j＝13.1hz,2h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ133.08,132.21,131.81,130.63,128.89,123.10,56.89。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c14h13br2os]+:386.9048；实测值:386.9047。
化合物1r通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)纯化，为白色固体(423mg，2步收率51％)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.87(t,j＝7.8hz,4h),7.66(d,j＝8.5hz,2h),7.53–7.44(m,6h),7.41(t,j＝7.7hz,2h),4.52(d,j＝13.2hz,2h),4.49(d,j＝13.2hz,2h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ134.09,131.84,129.56,129.45,129.08,126.87,126.32,125.65,123.43,57.07。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c22h19os]+:331.1151；实测值:3311146。
化合物1s通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)纯化，为白色固体(395mg，2步收率48％)。
表征数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.88–7.80(m,6h),7.77(s,2h),7.54–7.49(m,4h),7.40(dd,j＝8.4,1.7hz,2h),4.13(d,j＝13.0hz,2h),4.09(d,j＝13.0hz,2h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ133.50,133.19,129.64,128.91,128.01,127.91,127.75,127.61,126.69,126.61,57.88。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c22h19os]+:331.1151；实测值:331.1148。
合成不对称二苄亚砜的通用步骤
第一步：向搅拌的苄基溴/氯化物(5mmol)的meoh(10ml)溶液中加入acsk(5.25mmol，1.05当量)，将混合物在室温下搅拌0.5～3h，直到苄基溴/氯化物消耗完(tlc监测)。将混合物用h2o(20ml)稀释，并用et2o(20ml×2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水mgso4干燥，并真空浓缩，得到硫代乙酸苄酯粗产物，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。
第二步：向上述硫代乙酸苄酯的meoh(10ml)溶液中加入另一种苄基溴/氯化物(5mmol，1当量)和k2co3(6mmol，1.2当量)，将混合物在室温下搅拌1～24小时，直至原料完全消耗(tlc监控)。用h2o(15ml)稀释反应，并用et2o(20ml×2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水mgso4干燥，并真空浓缩，得到不对称硫化物粗产物，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。
第三步：将上述硫化物的hfip(10ml)溶液冷却至0℃，然后滴加30％h2o2(5.5mmol，1.1当量)。在0℃下搅拌5分钟后，将混合物温热至室温，反应直至硫化物完全消耗(tlc监测)。将反应重新冷却至0℃，逐滴加入饱和na2s2o3溶液淬灭，并用ch2cl2(25ml×3)萃取，合并的有机相用无水mgso4干燥并真空浓缩，得到亚砜粗产物，将其通过硅胶柱色谱纯化，得到非对称亚砜产物。
化合物5a通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1：1)纯化，为白色固体(963mg，3步产率为64％)。
表征数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.39(d,j＝8.2hz,2h),7.27–7.16(m,6h),3.87(qd,j＝13.0,6.1hz,4h),2.36(s,3h),1.32(s,9h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ151.42,138.27,130.14,129.97,129.75,127.11,126.01,57.00,56.78,34.72,31.39,21.31。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c19h25os]+:301.1621；实测值:301.1615。
化合物5b通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)纯化，为白色固体(1.76g，3步产率为85％)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.67(d,j＝8.0hz,1h),7.34(dd,j＝16.8,8.3hz,2h),7.24(d,j＝8.3hz,1h),3.95(dd,j＝13.1,5.6hz,1h),3.87(dd,j＝13.1,5.0hz,1h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ149.56(d,j＝1.7hz),136.82,133.24,131.73,131.30,129.57(q,j＝308.2hz),128.64,125.00(d,j＝1.6hz),121.55,120.52(q,j＝258.1hz),56.95,56.75。19fnmr(565mhz,cdcl3)δ-42.44,-57.84。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c16h13f6o2s2]+:415.0256；实测值:415.0253。
化合物5c通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)纯化，为白色固体(1.24g，3步收率76％)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.63(d,j＝7.8hz,2h),7.40(d,j＝7.9hz,2h),7.22(d,j＝8.0hz,2h),6.92(d,j＝7.9hz,2h),3.96–3.76(m,7h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ159.98,134.63,131.40,130.65,130.64(d,j＝32.6hz),125.91(dd,j＝7.2,3.4hz),124.08(d,j＝272.2hz),121.48,114.67,57.25,56.35,55.44。19fnmr(565mhz,cdcl3)δ-62.69。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c16h16f3o2s]+:329.0818；实测值:329.0811。
化合物5d通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)纯化，为白色固体(1.19g，3步产率为77％)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.50(d,j＝8.2hz,2h),7.37(dq,j＝14.2,7.0hz,3h),7.29(d,j＝6.9hz,2h),7.16(d,j＝8.2hz,2h),3.92(s,2h),3.86(d,j＝13.1hz,1h),3.75(d,j＝13.1hz,1h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ132.21,131.91,130.21,129.94,129.30,129.20,128.63,122.81,57.66,56.37。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c14h14bros]+:308.9943；实测值:308.9940。
化合物5e通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)纯化，为白色固体(1.37g，3步产率为74％)。
表征数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.05(d,j＝8.3hz,2h),7.54–7.49(m,2h),7.36(d,j＝8.3hz,2h),7.16(d,j＝8.4hz,2h),3.99–3.76(m,7h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ166.70,135.14,132.34,131.86,130.43,130.34,130.29,128.94,123.00,57.22,56.80,52.42。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c16h16bro3s]+:366.9998；实测值:366.9993。
化合物5f通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)纯化，为白色固体(1.36g，3步产率为62％)。
表征数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.75–7.64(m,3h),7.53(d,j＝8.1hz,2h),7.31(d,j＝8.2hz,2h),7.03(d,j＝8.3hz,2h),6.45(d,j＝16.0hz,1h),3.96–3.75(m,7h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ167.35,144.01,138.25,134.73,132.17,132.05,130.81,129.66,128.70,118.71,94.55,57.18,56.84,51.93。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c18h18io3s]+:441.0016；实测值:441.0015。
实施例4
3-取代的1,4,2-二恶唑-5-酮的制备
第一步：异羟肟酸的合成
通用步骤a
向nh2oh·hcl(10mmol，2当量)的etoac(35ml)和h2o(20ml)两相混合物中加入k2co3(10mmol，2当量)，将所得溶液冷却至0℃，逐滴加入酰氯(5mmol)的etoac(5ml)溶液，然后温热至室温，再搅拌16小时。分离各相，水相用etoac(25ml×2)萃取，合并的有机层经无水mgso4干燥，过滤，并真空浓缩，得到粗制的异羟肟酸，其不经纯化直接用于下一步骤。
通用步骤b
向搅拌的naoh(25mmol，5当量)的h2o(10ml)溶液中加入nh2oh·hcl(20mmol，4当量)，将所得溶液在室温下搅拌10分钟，然后逐滴加入酰氯(5mmol)的thf(10ml)溶液，然后在室温搅拌12h。用2m盐酸将反应酸化至ph＝1～2，etoac(25ml×2)萃取，合并的有机层经无水mgso4干燥，过滤，并真空浓缩，得到粗制的异羟肟酸，其无需进一步纯化即可用于下一步。
通用步骤c
向搅拌的羧酸(5mmol)无水thf(15ml)溶液中加入1，1'-羰基二咪唑(cdi，7.5mmol，1.5当量)。将反应混合物搅拌1h，然后加入nh2oh·hcl(10mmol，2当量)，然后在室温搅拌16h。反应混合物用5％khso4水溶液(15ml)稀释，并用etoac(25ml×2)萃取。合并的有机层经无水mgso4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗制异羟肟酸，通过硅胶柱色谱法纯化(ch2cl2/meoh＝30∶1至10∶1)，得到异羟肟酸。
第二步：3-取代的1,4,2-二恶唑-5-酮的合成
在室温下，向异羟肟酸的ch2cl2(50ml)混合物中分批加入1，1'-羰基二咪唑(5mmol，1当量)，并搅拌30～60分钟。用1m盐酸(25ml)淬灭反应，并用ch2cl2(50ml×2)萃取。合并的有机相用h2o(75ml)洗涤，用无水mgso4干燥并真空浓缩，得到3-取代的1,4,2-二恶唑-5-酮。如果需要，产物通过短硅胶柱色谱法进一步纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1)。
根据步骤a合成相应的异羟肟酸。化合物2a为白色固体(613mg，2步产率为75％)。
表征数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.88–7.82(m,2h),7.68–7.62(m,1h),7.59–7.51(m,2h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ163.68,153.99,133.94,129.54,126.77,120.27。
根据步骤a合成相应的异羟肟酸。化合物2b为白色固体(462mg，2步产率为52％)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.76(d,j＝7.7hz,1h),7.52(t,j＝7.5hz,1h),7.37(t,j＝7.7hz,2h),2.60(s,3h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ164.15,153.82,139.28,133.27,132.17,128.91,126.63,119.34,22.22。
根据步骤a合成相应的异羟肟酸。化合物2c为白色固体(602mg，2步产率为68％)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.74–7.59(m,2h),7.44(dt,j＝15.0,7.6hz,2h),2.44(s,3h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ163.81,154.03,139.63,134.74,129.40,127.11,123.94,120.13,21.40。
根据步骤a合成相应的异羟肟酸。化合物2d为白色固体(610mg，2步产率为69％)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.73(d,j＝8.0hz,2h),7.34(d,j＝8.0hz,2h),2.45(s,3h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ163.80,154.11,144.96,130.23,126.71,117.39,21.96。
根据步骤b合成相应的异羟肟酸。化合物2e为黄色固体(725mg，2步产率为75％)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.78(d,j＝8.5hz,2h),7.02(d,j＝8.5hz,2h),3.89(s,3h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ164.00,163.55,154.19,128.70,115.01,112.25,55.75。
根据步骤b合成相应的异羟肟酸。化合物2f为淡黄色固体(996mg，2步产率为69％)。
表征数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.92(d,j＝8.5hz,2h),7.57(d,j＝8.5hz,2h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ163.27,153.64,138.92,127.85,119.65,101.47。
根据步骤b合成相应的异羟肟酸。化合物2g为白色固体(769mg，2步产率为74％)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.42(d,j＝8.7hz,2h),8.09(d,j＝8.7hz,2h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ162.14,153.12,150.95,127.99,125.79,124.76。
根据步骤a合成相应的异羟肟酸。化合物2h为白色固体(582mg，2步产率为55％)。
表征数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.36(s,1h),7.97(t,j＝7.8hz,2h),7.92(d,j＝8.0hz,1h),7.87(dd,j＝8.6,1.7hz,1h),7.70–7.59(m,2h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ163.86,154.04,135.66,132.57,129.72,129.30,129.27,128.50,128.26,127.84,121.59,117.37。
根据步骤c合成相应的异羟肟酸。化合物2i为白色固体(356mg，2步产率为35％)。
表征数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.14(d,j＝1.5hz,1h),7.82(dd,j＝8.7,1.8hz,1h),7.76(d,j＝2.2hz,1h),7.67–7.63(m,1h),6.90(dd,j＝2.2,0.9hz,1h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ164.07,157.66,154.14,147.31,128.44,122.84,120.95,115.02,112.95,107.09。
根据步骤a合成相应的异羟肟酸。化合物2j为白色固体(553mg，2步产率为65％)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.74(d,j＝3.6hz,1h),7.71(d,j＝4.9hz,1h),7.23(t,j＝4.3hz,1h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ160.33,153.48,132.92,132.49,128.62,120.45。
根据步骤a合成相应的异羟肟酸。化合物2k为白色固体(540mg，2步产率为57％)。
表征数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.58–7.52(m,2h),7.51–7.42(m,4h),6.66(d,j＝16.4hz,1h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ163.49,153.60,143.22,133.55,131.37,129.35,128.18,105.97。
相应的异羟肟酸购自商业供应商。化合物2l为淡黄色油状物(410mg，80％产率)。
表征数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ2.34(s,3h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ163.97,154.23,10.55。
根据步骤a合成相应的异羟肟酸。化合物2m为淡黄色油状物(537mg，2步产率为68％)。
表征数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ2.65–2.59(m,2h),1.70–1.55(m,3h),0.96(s,3h),0.94(s,3h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ167.06,154.35,33.26,27.53,22.96,22.07。
根据步骤a合成相应的异羟肟酸。化合物2n为淡黄色油状物(561mg，2步产率为69％)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ3.64(dt,j＝12.6,6.1hz,2h),2.85(t,j＝7.4hz,2h),2.21(dt,j＝13.5,6.7hz,2h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ165.82,154.00,43.00,27.07,22.35。
根据现有方法(joe,c.l.；doyle,a.g.angew.chem.,int.ed.2016,55,4040.)制备tbs保护的石胆酸，并根据步骤c合成相应的异羟肟酸。化合物2o为白色固体(1.08g，2步产率为41％)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ3.61–3.55(m,1h),2.66(ddd,j＝15.2,10.3,4.6hz,1h),2.53(ddd,j＝15.9,9.8,6.5hz,1h),1.93(d,j＝12.2hz,1h),1.87–1.70(m,5h),1.62–1.30(m,12h),1.23(ddd,j＝15.9,9.8,3.6hz,4h),1.10(ddd,j＝23.4,8.1,4.4hz,5h),0.97(d,j＝6.4hz,3h),0.90(s,3h),0.89(s,9h),0.64(s,2h),0.06(s,6h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ167.34,154.39,72.94,56.50,55.78,42.94,42.39,40.30,40.25,37.05,35.98,35.71,35.34,34.72,31.16,30.75,28.37,27.39,26.51,26.13,24.30,23.51,21.95,20.93,18.50,18.24,12.18,-4.46。
根据步骤c合成相应的异羟肟酸。化合物2p为淡黄色油状物(1.07g，2步产率为67％)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ5.41–5.29(m,4h),2.77(t,j＝6.4hz,2h),2.62(t,j＝7.5hz,2h),2.08–2.01(m,4h),1.72(dt,j＝15.2,7.6hz,2h),1.40(dd,j＝10.2,4.8hz,2h),1.37–1.23(m,12h),0.89(t,j＝6.9hz,3h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ166.82,154.35,130.41,129.97,128.36,127.97,31.67,29.62,29.48,29.05,28.98,28.81,27.35,27.25,25.77,24.88,24.63,22.71,14.22。
按照现有方法(lindsay,d.；jackson,p.patentno.wo2010131054(a1).)制备受保护的普瑞巴林，并根据步骤c合成相应的异羟肟酸。化合物2q为淡黄色油状物(743mg，2步产率为45％)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.86(dd,j＝5.2,3.1hz,2h),7.75(dd,j＝5.4,3.0hz,2h),3.76(dd,j＝14.0,4.9hz,1h),3.67(dd,j＝14.0,8.1hz,1h),2.68(dd,j＝16.2,6.3hz,1h),2.58(dd,j＝16.2,6.8hz,1h),2.46–2.38(m,1h),1.78(dp,j＝13.5,6.7hz,1h),1.34(dt,j＝14.3,7.2hz,1h),1.24(dt,j＝14.1,7.1hz,1h),0.96(d,j＝6.5hz,3h),0.92(d,j＝6.5hz,3h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ168.69,165.63,154.00,134.46,131.87,123.65,41.42,32.84,28.43,25.39,22.79,22.37。
实施例5
反应条件筛选：
反应条件：5mol％的铱二聚体催化剂，20mol％银盐和25mol％的羧酸，0.11mmol的3-苯基-1,4,2-二恶唑-5-酮2a与0.1mmol的二苄亚砜1a在氩气保护、室温下、dce(1,2-二氯乙烷)中反应24h，得到酰胺化目标产物3a，结果如表1所示。
表1
首先将几种手性氨基酸用于反应中(条目1～6)，以中等或良好的ee值(19～75％)获得产物3a，这些带有疏水侧链的手性氨基酸收率相对较低(31～39％)。进一步筛选氨基酸骨架后发现，脯氨酸作为配体显著提高了收率，并提高了ee值，尤其是piv保护的甲基取代的脯氨酸，收率76％，85％ee。使用agbf4代替agsbf6以及稀释反应体系也有助于转化。
发明人推测通过修饰ir(iii)金属中心上的另一个配体(即五甲基环戊二烯基配体，cp)来调节空间位阻可能会影响反应的结果，于是合成了具有不同取代基的多个环戊二烯基配体以与ir(iii)催化剂前体配位，发现增加cp环上取代基的空间位阻可以提高ee值。其中，叔丁基环戊二烯基配体与piv保护的甲基取代的脯氨酸配对的ir(iii)络合物可以获得最优的效果，3a收率为79％，ee为94％，这说明了双重配体效应。如果环戊二烯基配体空间位阻太大，则收率会下降(条目16)。可见，具有特定结构的手性cp配体与手性氨基酸的结合是高收率和对映选择性的关键。
根据以上条件筛选，得到了最优的反应条件：在手套箱中，依次向微波管(5ml)中加入二苄基亚砜1(0.1mmol)，二恶唑酮2(0.11mmol，1.1当量)，[cp*tbuircl2]2(0.005mmol，5mol％)，n-piv-me-l-pro(0.025mmol，25mol％)，然后加入agbf4(0.02mmol，20mol％)和dce(1ml)，将管密封并在室温下反应24小时。将反应液用ch2cl2稀释并通过硅藻土过滤，滤液在旋转蒸发仪上浓缩，通过硅胶柱色谱纯化，得到产物。
实施例6～40研究了该合成方法的底物适用范围，发现各种含有苄基的对称亚砜均为合适的底物。在芳环的对位、间位和邻位具有取代基的苄基均以良好的产率和优异的ee值得到酰胺化产物。芳环上的供电子基团如甲基、叔丁基、甲氧基或者吸电子基团如酯、三氟甲基、ocf3、scf3都耐受本方法，还可以引入丙烯酸酯基团和卤素取代基，以高收率和高ee值得到相应的产物。其中，在温和的ir(iii)催化反应条件下，芳基溴化物和碘化物可以顺利得到产物，而采用以往的pd催化体系是没有实现的。其他的芳族基团也可以转化为手性酰胺化亚砜产物。接下来，将反应底物扩展至多种底物2a，均以良好的收率和优异的ee值得到各种酰胺化产物。具有给电子和吸电子取代基的芳基二恶唑酮在反应中均很好地耐受。杂环如苯并呋喃、噻吩，以及烯基取代的二恶唑酮也可以作为底物，得到相应的对映体产物。此外，二恶唑酮上引入烷基也是可以接受的，反应性和对映选择性没有明显降低，因此，可以引入甲基以及一些简单的脂族烷基链，得到所需的产物。为了进一步说明这种转化的有效性，在二恶唑酮底物中采用了几种生物活性分子或药物的核心结构，例如石胆酸、亚油酸和普瑞巴林，发现可以以良好的收率和立体选择性获得相应的酰胺化产物。
实施例6
通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)得到3a，为白色固体(27.6mg，79％产率)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ10.46(s,1h),8.02(d,j＝7.4hz,2h),7.96(d,j＝8.1hz,1h),7.54(t,j＝7.3hz,1h),7.48(t,j＝7.5hz,2h),7.42(dd,j＝10.4,4.2hz,1h),7.31(m,5h),7.21–7.15(m,2h),4.06(d,j＝13.2hz,1h),3.98(dd,j＝20.3,13.5hz,2h),3.91(d,j＝13.7hz,1h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ165.91,138.80,134.29,131.93,131.86,130.27,129.54,129.20,129.15,128.83,128.66,127.80,126.51,125.42,123.44,57.21,53.03。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c21h20no2s]+:350.1209；实测值:350.1206。[α]d23＝+185.1(c＝0.80,chcl3)。hplc(chiralpakig,4.6×250mm)iproh/正己烷＝30:70,1.0ml/min,λ＝250nm,tr(minor)＝20.1min,tr(major)＝23.3min,94％ee。
实施例7
通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1至2∶1)得到3b，为白色固体(26.3mg，70％产率)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ10.43(s,1h),8.01(d,j＝7.3hz,2h),7.78(s,1h),7.53(d,j＝7.0hz,1h),7.48(t,j＝7.2hz,2h),7.17(d,j＝7.3hz,2h),7.10(d,j＝7.4hz,2h),7.05(d,j＝7.6hz,1h),6.99(d,j＝7.4hz,1h),4.01(d,j＝13.2hz,1h),3.93(m,2h),3.86(d,j＝13.7hz,1h),2.39(s,3h),2.29(s,3h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ165.87,139.68,138.71,138.54,134.37,131.79,131.73,130.15,129.88,128.62,127.80,126.99,126.30,125.99,120.41,56.81,52.59,21.52,21.28。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c23h24no2s]+:378.1522；实测值:378.1519。[α]d24＝+208.4(c＝1.88,chcl3)。hplc(chiralpakig,4.6×250mm)iproh/正己烷＝30:70,1.0ml/min,λ＝250nm,tr(minor)＝19.0min,tr(major)＝24.5min,95％ee。
实施例8
通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至2∶1)得到3c，为白色固体(32.3mg，70％产率)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ10.47(s,1h),8.05(d,j＝7.7hz,2h),8.02(s,1h),7.54(d,j＝7.4hz,1h),7.49(t,j＝7.5hz,2h),7.31(d,j＝8.2hz,2h),7.24(d,j＝8.1hz,2h),7.21(dd,j＝8.0,1.7hz,1h),7.12(d,j＝8.1hz,1h),4.05(d,j＝13.3hz,1h),3.94(m,2h),3.86(d,j＝13.8hz,1h),1.35(s,9h),1.25(s,9h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ165.84,152.88,151.92,138.45,134.42,131.80,131.57,130.01,128.67,127.83,126.17,126.07,123.67,122.49,120.29,56.75,52.57,35.05,34.74,31.36,31.32。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c29h36no2s]+:462.2461；实测值:462.2459。[α]d24＝+174.6(c＝2.47,chcl3)。hplc(chiralpakig,4.6×250mm)iproh/正己烷＝15:85,0.8ml/min,λ＝250nm,tr(minor)＝13.2min,tr(major)＝22.4min,91％ee。
实施例9
通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)得到3d，为白色固体(32.7mg，80％产率)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ10.56(s,1h),8.03(d,j＝7.3hz,2h),7.61(d,j＝2.6hz,1h),7.54(t,j＝7.3hz,1h),7.48(t,j＝7.5hz,2h),7.21(d,j＝8.6hz,2h),7.06(d,j＝8.5hz,1h),6.83(d,j＝8.6hz,2h),6.73(dd,j＝8.5,2.6hz,1h),3.99(d,j＝13.3hz,1h),3.93(d,j＝13.9hz,1h),3.90(d,j＝13.3hz,1h),3.85–3.82(m,4h),3.75(s,3h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ165.95,160.33,160.00,140.01,134.33,132.65,131.88,131.46,128.66,127.83,120.94,115.01,114.64,112.36,110.70,56.32,55.64,55.40,52.41。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c23h24no4s]+:410.1421；实测值:410.1418。[α]d24＝+184.8(c＝1.49,chcl3)。hplc(chiralpakig,4.6×250mm)iproh/正己烷＝30:70,1ml/min,λ＝250nm,tr(minor)＝37.6min,tr(major)＝44.8min,95％ee。
实施例10
通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1至1∶1)得到3e，为白色固体(33.6mg，72％产率)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ10.38(s,1h),8.58(d,j＝1.5hz,1h),7.98–7.93(m,4h),7.85(dd,j＝8.0,1.6hz,1h),7.55(t,j＝7.4hz,1h),7.47(t,j＝7.7hz,2h),7.36(d,j＝8.2hz,2h),7.27–7.23(m,1h),4.12(d,j＝13.2hz,1h),4.06(d,j＝13.6hz,1h),3.98(d,j＝5.5hz,1h),3.96(d,j＝5.1hz,1h),3.90(s,3h),3.90(s,3h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ166.38,166.34,165.91,138.97,133.95,133.77,132.13,131.93,131.49,130.66,130.36,130.33,128.71,128.22,127.71,127.61,126.45,56.95,53.23,52.44,52.36。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c25h24no6s]+:466.1319；实测值:466.1321。[α]d24＝+145.7(c＝2.23,chcl3)。hplc(chiralpakia,4.6×250mm)iproh/正己烷＝30:70,1ml/min,λ＝250nm,tr(major)＝22.1min,tr(minor)＝47.3min,96％ee。
实施例11
通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4∶1至3∶1)得到3f，为白色固体(36.3mg，75％产率)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ10.47(s,1h),8.31(s,1h),7.98(d,j＝7.5hz,2h),7.60–7.53(m,3h),7.49(t,j＝7.7hz,2h),7.43(t,j＝7.0hz,3h),7.32(d,j＝8.0hz,1h),4.14(d,j＝13.3hz,1h),4.06(d,j＝13.7hz,1h),3.98(d,j＝4.8hz,1h),3.96(d,j＝4.4hz,1h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ166.01,139.53,133.66,132.95,132.33,131.59(dd,j＝99.9,32.9hz),130.73,128.82,127.76,126.84,126.16(dd,j＝7.1,3.3hz),123.76(dd,j＝272.5,18.6hz),123.50(dd,j＝7.5,3.9hz),121.93(t,j＝3.5hz),56.70,53.20。19fnmr(565mhz,cdcl3)δ-62.76,-62.80。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c23h18f6no2s]+:486.0957；实测值:486.0954。[α]d24＝+135.6(c＝1.64,chcl3)。hplc(chiralpakig,4.6×250mm)iproh/正己烷＝15:85,0.8ml/min,λ＝250nm,tr(minor)＝11.6min,tr(major)＝16.0min,96％ee。
实施例12
通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4∶1至3∶1)得到3g，为白色固体(40.9mg，79％产率)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ10.53(s,1h),7.99(d,j＝7.4hz,2h),7.97(d,j＝1.4hz,1h),7.57(t,j＝7.4hz,1h),7.49(t,j＝7.7hz,2h),7.34(d,j＝8.6hz,2h),7.21(d,j＝8.5hz,1h),7.16(d,j＝8.2hz,2h),7.05(d,j＝8.4hz,1h),4.07(d,j＝13.4hz,1h),4.03(d,j＝13.8hz,1h),3.93(dd,j＝13.6,2.5hz,2h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ165.98,149.73(d,j＝1.9hz),140.39,133.79,132.82,132.27,131.82,128.78,127.79,127.64,121.78(d,j＝10.3hz),121.57,121.44,119.22(d,j＝10.3hz),118.81,117.41,56.26,52.89。19fnmr(565mhz,cdcl3)δ-57.68,-57.81。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c23h18f6no4s]+:518.0855；实测值:518.0858。[α]d24＝+118.9(c＝0.78,chcl3)。hplc(chiralpakig,4.6×250mm)iproh/正己烷＝15:85,0.8ml/min,λ＝250nm,tr(minor)＝10.9min,tr(major)＝13.9min,97％ee。
实施例13
通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4∶1至3∶1)得到3h，为白色固体(41.3mg，75％产率)。
表征数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.43(s,1h),8.31(d,j＝1.5hz,1h),8.00–7.95(m,2h),7.60–7.54(m,3h),7.53–7.43(m,3h),7.35(d,j＝8.2hz,2h),7.24(d,j＝8.0hz,1h),4.11(d,j＝13.2hz,1h),4.02(d,j＝13.6hz,1h),3.95(dd,j＝13.4,4.5hz,2h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ165.91,139.68,136.78,133.68,133.60,132.63,132.43,132.31,131.96,131.37,130.55(d,j＝20.6hz),128.80,128.50(d,j＝20.6hz),127.76,126.00,125.97,125.53,56.66,53.19。19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-41.97,-42.33。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c23h18f6no2s3]+:550.0398；实测值:550.0397。[α]d24＝+126.7(c＝3.37,chcl3)。hplc(chiralpakig,4.6×250mm)iproh/正己烷＝15:85,0.8ml/min,λ＝250nm,tr(minor)＝15.0min,tr(major)＝20.5min,96％ee。
实施例14
通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1至1∶1)得到3i，为白色固体(43.4mg，84％产率)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ10.39(s,1h),8.14(s,1h),7.97(d,j＝7.8hz,2h),7.68(d,j＝16.0hz,1h),7.58(d,j＝16.2hz,1h),7.55(d,j＝7.4hz,1h),7.48(t,j＝7.6hz,2h),7.41(d,j＝7.9hz,2h),7.31(t,j＝7.8hz,3h),7.20(d,j＝7.9hz,1h),6.49(d,j＝16.0hz,1h),6.37(d,j＝16.1hz,1h),4.09(d,j＝13.3hz,1h),3.99(d,j＝13.7hz,1h),3.92(dd,j＝13.4,3.3hz,2h),3.80(s,3h),3.79(s,3h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ167.26,167.22,165.94,143.74,143.70,139.30,135.82,134.98,133.96,132.35,132.10,131.02,130.85,128.72,128.67,127.76,125.72,125.23,124.85,119.44,118.93,56.84,53.05,51.91,51.87。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c29h28no6s]+:518.1632；实测值:518.1632。[α]d24＝+193.8(c＝1.3,chcl3)。hplc(chiralpakod-h,4.6×250mm)iproh/正己烷＝35:65,1ml/min,λ＝250nm,tr(minor)＝38.8min,tr(major)＝53.2min,94％ee。
实施例15
通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1至2∶1)得到3j，为白色固体(29.3mg，76％产率)。
表征数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.53(s,1h),8.02–7.96(m,2h),7.80(dd,j＝10.6,2.6hz,1h),7.59–7.53(m,1h),7.52–7.45(m,2h),7.30–7.24(m,2h),7.14(dd,j＝8.5,6.0hz,1h),7.03–6.96(m,2h),6.90(td,j＝8.1,2.7hz,1h),4.03(d,j＝13.4hz,1h),3.98(d,j＝13.8hz,1h),3.90(dd,j＝13.6,7.4hz,2h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ165.97,163.85(d,j＝23.2hz),162.20(d,j＝22.6hz),140.55(d,j＝11.6hz),133.99,132.95(d,j＝9.7hz),132.15,132.04(d,j＝8.4hz),128.74,127.81,124.79(d,j＝3.2hz),118.75(d,j＝3.1hz),116.31(d,j＝21.8hz),113.53(d,j＝25.5hz),112.46(d,j＝22.1hz),56.19,52.70。19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-110.25,-112.24。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c21h18f2no2s]+:386.1021；实测值:386.1019。[α]d24＝+136.8(c＝1.68,chcl3)。hplc(chiralpakic,4.6×250mm)iproh/正己烷＝30:70,1ml/min,λ＝250nm,tr(minor)＝9.7min,tr(major)＝14.0min,96％ee。
实施例16
通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1至2∶1)得到3k，为白色固体(34.0mg，81％产率)。
表征数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.44(s,1h),8.03(d,j＝2.0hz,1h),8.00–7.93(m,2h),7.55(d,j＝7.3hz,1h),7.48(t,j＝7.5hz,2h),7.28(m,2h),7.22(d,j＝8.5hz,2h),7.16(dd,j＝8.2,2.1hz,1h),7.10(d,j＝8.2hz,1h),4.02(d,j＝13.3hz,1h),3.97(d,j＝13.7hz,1h),3.88(dd,j＝13.5,3.9hz,2h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ165.92,139.90,135.26,135.16,133.87,132.69,132.19,131.58,129.45,128.76,127.77,127.39,126.46,125.55,121.59,56.30,52.76。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c21h18cl2no2s]+:418.0430；实测值:418.0427。[α]d24＝+137.2(c＝1.63,chcl3)。hplc(chiralpakic,4.6×250mm)iproh/正己烷＝30:70,1ml/min,λ＝250nm,tr(minor)＝9.2min,tr(major)＝20.2min,97％ee。
实施例17
通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)得到3l，为白色固体(40.1mg，79％产率)。
表征数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.43(s,1h),8.18(d,j＝1.9hz,1h),7.99–7.94(m,2h),7.56(d,j＝7.4hz,1h),7.49(t,j＝7.5hz,2h),7.42(d,j＝8.3hz,2h),7.31(dd,j＝8.2,2.0hz,1h),7.15(d,j＝8.3hz,2h),7.03(d,j＝8.2hz,1h),3.98(dd,j＝15.5,13.7hz,2h),3.86(dd,j＝13.5,1.1hz,2h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ165.91,140.05,133.85,132.93,132.42,132.20,131.86,129.37,128.78,128.51,127.90,127.77,123.33,123.23,122.13,56.39,52.86。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c21h18br2no2s]+:505.9420；实测值:505.9421。[α]d24＝+139.1(c＝2.03,chcl3)。hplc(chiralpakic,4.6×250mm)iproh/正己烷＝30:70,1ml/min,λ＝250nm,tr(minor)＝10.2min,tr(major)＝26.2min,97％ee。
实施例18
通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1至2∶1)得到3m，为淡黄色固体(46.0mg，77％产率)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ10.38(s,1h),8.34(s,1h),7.96(d,j＝7.8hz,2h),7.61(d,j＝7.9hz,2h),7.56(d,j＝7.3hz,1h),7.53–7.45(m,3h),7.01(d,j＝7.9hz,2h),6.89(d,j＝8.1hz,1h),3.98(d,j＝13.3hz,1h),3.94(d,j＝13.7hz,1h),3.85(d,j＝13.7hz,2h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ165.88,139.90,138.37,135.23,134.50,133.84,133.08,132.20,132.02,128.80,128.51,127.77,122.90,94.98,94.75,56.51,52.94。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c21h18i2no2s]+:601.9142；实测值:601.9139。[α]d24＝+134.3(c＝3.78,chcl3)。hplc(chiralpakic,4.6×250mm)iproh/正己烷＝30:70,1ml/min,λ＝250nm,tr(minor)＝11.6min,tr(major)＝31.2min,93％ee。
实施例19
通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)得到3n，为白色固体(22.1mg，58％产率)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ10.26(s,1h),8.07–8.03(m,2h),7.75(d,j＝8.1hz,1h),7.57–7.53(m,1h),7.49(dd,j＝10.3,4.7hz,2h),7.28(d,j＝7.8hz,1h),7.26(d,j＝7.0hz,1h),7.23(d,j＝4.0hz,2h),7.15(dd,j＝7.8,3.8hz,1h),7.02(d,j＝7.5hz,1h),4.29(d,j＝13.0hz,1h),4.20(d,j＝13.0hz,1h),4.17(d,j＝13.6hz,1h),3.91(d,j＝13.5hz,1h),2.43(s,3h),2.05(s,3h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ165.80,138.94,137.63,134.36,131.85,131.24,131.21,129.15,128.94,128.69,127.81,127.44,126.81,124.29,123.02,57.03,50.30,20.16,20.08。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c23h24no2s]+:378.1522；实测值:378.1520。[α]d24＝+107.8(c＝1.19,chcl3)。hplc(chiralpakod-h,4.6×250mm)iproh/正己烷＝35:65,1ml/min,λ＝250nm,tr(minor)＝10.8min,tr(major)＝16.0min,85％ee。
实施例20
通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1至2∶1)得到3o，为白色固体(30.7mg，80％产率)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ10.36(s,1h),7.98(d,j＝7.6hz,2h),7.81(d,j＝8.1hz,1h),7.54(t,j＝7.2hz,1h),7.47(t,j＝7.5hz,2h),7.40(dd,j＝15.0,7.8hz,1h),7.32(t,j＝7.3hz,1h),7.30–7.27(m,1h),7.10(t,j＝9.0hz,1h),7.02(t,j＝7.4hz,1h),6.97(t,j＝8.7hz,1h),4.20(m,2h),3.98(m,2h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ165.91,162.52(d,j＝3.9hz),160.07(d,j＝5.9hz),140.25(d,j＝4.4hz),133.89,132.58(d,j＝3.0hz),132.05,130.90(d,j＝8.1hz),130.33(d,j＝9.9hz),128.70,127.80,124.69(d,j＝3.7hz),121.83(d,j＝3.3hz),116.57(d,j＝15.1hz),115.87(d,j＝21.5hz),111.68(d,j＝22.1hz),111.50(d,j＝14.7hz),50.27,45.84(d,j＝3.8hz)。19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-114.56,-114.58,-114.60,-116.00,-116.02,-116.04,-116.06。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c21h18f2no2s]+:386.1021；实测值:386.1018。[α]d24＝+117.5(c＝1.22,chcl3)。hplc(chiralpakod-h,4.6×250mm)iproh/正己烷＝30:70,1ml/min,λ＝250nm,tr(minor)＝11.1min,tr(major)＝12.2min,93％ee。
实施例21
通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1至2∶1)得到3p，为白色固体(25.5mg，50％产率)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ10.44(s,1h),8.02(d,j＝7.5hz,2h),7.91(d,j＝8.0hz,1h),7.61(d,j＝4.0hz,1h),7.56(t,j＝7.1hz,1h),7.52–7.44(m,3h),7.38(s,1h),7.28(d,j＝8.2hz,1h),7.18–7.13(m,2h),4.46(dd,j＝20.2,13.6hz,2h),4.23(dd,j＝21.7,13.5hz,2h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ165.77,140.33,133.87,133.47,132.63,132.12,130.52,130.32,129.67,129.36,128.74,128.02,127.88,125.86,125.69,125.51,124.24,57.72,53.52。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c21h18br2no2s]+:505.9420；实测值:505.9420。[α]d23＝+79.0(c＝0.96,chcl3)。hplc(chiralpakod-3,4.6×250mm)iproh/正己烷＝30:70,1ml/min,λ＝250nm,tr(minor)＝12.2min,tr(major)＝19.0min,87％ee。
实施例22
通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1至2∶1)得到3q，为白色固体(16.2mg，32％产率)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ10.39(s,1h),7.99(d,j＝7.4hz,2h),7.89(d,j＝8.7hz,1h),7.55(t,j＝7.3hz,2h),7.48(dd,j＝16.4,8.7hz,4h),7.32(d,j＝2.1hz,1h),7.24(d,j＝7.7hz,1h),7.19(t,j＝7.7hz,1h),4.01(dd,j＝13.4,10.5hz,2h),3.90(dd,j＝24.3,13.5hz,2h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ165.92,137.94,134.39,133.85,133.20,132.63,132.15,131.20,130.74,128.82,128.80,128.05,127.73,125.28,123.27,118.05,56.62,53.01。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c21h18br2no2s]+:505.9420；实测值:505.9421。[α]d23＝+53.5(c＝0.79,chcl3)。hplc(chiralpakod-3,4.6×250mm)iproh/正己烷＝30:70,1ml/min,λ＝250nm,tr(minor)＝11.0min,tr(major)＝13.2min,95％ee。
实施例23
通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)得到3r，为淡黄色固体(31.9mg，71％产率)。
表征数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.67(s,1h),8.11–8.06(m,3h),8.04(d,j＝8.9hz,1h),7.89(ddd,j＝24.6,14.5,8.8hz,4h),7.61–7.37(m,8h),7.33–7.28(m,1h),7.16(d,j＝8.5hz,1h),4.74(d,j＝13.2hz,1h),4.67(d,j＝13.2hz,1h),4.51(d,j＝14.0hz,1h),4.43(d,j＝13.9hz,1h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ165.98,138.08,134.11,134.00,132.22,132.05,132.02,131.71,129.86,129.56,129.24,129.18,128.78,127.86,127.21,127.04,126.55,125.69,125.57,125.32,124.69,123.49,122.12,118.12,56.43,49.54。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c29h24no2s]+:450.1522；实测值:450.1520。[α]d24＝+198.8(c＝2.42,chcl3)。hplc(chiralpakia,4.6×250mm)iproh/正己烷＝30:70,1ml/min,λ＝250nm,tr(minor)＝17.5min,tr(major)＝25.0min,80％ee。
实施例24
通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)得到3s，为白色固体(29.7mg，66％产率)。
表征数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.56(s,1h),8.50(s,1h),8.07(d,j＝7.5hz,2h),7.90–7.71(m,6h),7.66(s,1h),7.59–7.37(m,8h),4.30(d,j＝13.9hz,1h),4.22(d,j＝13.2hz,1h),4.19(d,j＝13.2hz,1h),4.09(d,j＝13.8hz,1h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ166.07,135.09,134.47,133.97,133.45,133.26,131.88,131.84,130.79,129.78,129.18,128.70,128.09,127.98,127.82,127.33,127.28,127.18,126.92,126.87,126.69,126.14,124.28,123.21,57.66,53.57。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c29h24no2s]+:450.1522；实测值:450.1522。[α]d23＝+59.9(c＝0.65,chcl3)。hplc(chiralpakib,4.6×250mm)iproh/正己烷＝40:60,1ml/min,λ＝250nm,tr(minor)＝18.4min,tr(major)＝37.7min,96％ee。
实施例25
通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)得到4a，为白色固体(22.9mg，44％产率)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ9.94(s,1h),8.21(s,1h),7.49(d,j＝7.5hz,1h),7.39(d,j＝7.4hz,1h),7.31(ddd,j＝30.1,13.9,8.0hz,5h),7.07(d,j＝8.3hz,2h),7.04(d,j＝8.2hz,1h),3.99(d,j＝13.5hz,1h),3.81–3.79(m,3h),2.51(s,3h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ168.36,139.99,137.63,135.15,132.92,132.26,131.86,131.68,130.69,128.74,128.47,127.57,127.45,126.03,123.26,121.88,55.96,52.36,20.48。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c22h20br2no2s]+:519.9576；实测值:519.9579。[α]d24＝+103.6(c＝1.19,chcl3)。hplc(chiralpakic,4.6×250mm)iproh/正己烷＝30:70,1ml/min,λ＝250nm,tr(minor)＝11.1min,tr(major)＝17.0min,94％ee。
实施例26
通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1至2∶1)得到4b，为白色固体(39.6mg，76％产率)。
表征数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.37(s,1h),8.15(s,1h),7.83(s,1h),7.72(s,1h),7.43–7.34(m,4h),7.30(d,j＝7.9hz,1h),7.15(d,j＝8.0hz,2h),7.03(d,j＝8.1hz,1h),3.91(ddd,j＝21.7,20.3,10.2hz,4h),2.44(s,3h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ166.13,140.09,138.59,133.81,132.97,132.89,132.37,131.82,129.36,128.70,128.63,128.46,127.93,124.58,123.28,123.18,122.15,56.42,52.80,21.61。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c22h20br2no2s]+:519.9576；实测值:519.9575。[α]d23＝+159.0(c＝1.10,chcl3)。hplc(chiralpakig,4.6×250mm)iproh/正己烷＝30:70,1ml/min,λ＝250nm,tr(minor)＝16.4min,tr(major)＝18.7min,95％ee。
实施例27
通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1至2∶1)得到4c，为白色固体(41.2mg，79％产率)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ10.34(s,1h),8.16(s,1h),7.84(d,j＝7.9hz,2h),7.43(d,j＝8.1hz,2h),7.27(d,j＝8.4hz,3h),7.15(d,j＝8.1hz,2h),7.01(d,j＝8.2hz,1h),4.00–3.92(m,2h),3.86(d,j＝13.7hz,2h),2.43(s,3h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ165.90,142.71,140.11,132.90,132.39,131.87,131.02,129.45,129.33,128.37,127.97,127.76,123.27,123.14,122.13,56.41,52.91,21.69。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c22h20br2no2s]+:519.9576；实测值:519.9577。[α]d24＝+170.1(c＝0.50,chcl3)。hplc(chiralpakic,4.6×250mm)iproh/正己烷＝30:70,1ml/min,λ＝250nm,tr(minor)＝12.7min,tr(major)＝36.1min,96％ee。
实施例28
通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)得到4d，为白色固体(22.6mg，42％产率)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ10.32(s,1h),8.17(d,j＝1.8hz,1h),7.93(d,j＝8.8hz,2h),7.45(d,j＝8.3hz,2h),7.29(dd,j＝8.2,1.9hz,1h),7.16(d,j＝8.3hz,2h),7.02(d,j＝8.2hz,1h),6.96(d,j＝8.8hz,2h),3.98(dd,j＝13.6,2.7hz,2h),3.89–3.85(m,5h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ165.49,162.79,140.24,132.91,132.44,131.88,129.71,129.36,128.27,128.01,126.17,123.31,123.22,122.01,113.98,56.44,55.59,53.02。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c22h20br2no3s]+:535.9525；实测值:535.9525。[α]d24＝+143.5(c＝1.03,chcl3)。hplc(chiralpakig,4.6×250mm)iproh/正己烷＝30:70,1ml/min,λ＝250nm,tr(minor)＝26.1min,tr(major)＝33.2min,94％ee。
实施例29
通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4∶1至2∶1)得到4e，为白色固体(52.5mg，83％产率)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ10.47(s,1h),8.15(s,1h),7.82(d,j＝8.3hz,2h),7.66(d,j＝8.3hz,2h),7.45(d,j＝8.2hz,2h),7.31(d,j＝8.1hz,1h),7.15(d,j＝8.2hz,2h),7.02(d,j＝8.2hz,1h),4.00(d,j＝13.3hz,1h),3.95–3.82(m,3h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ165.15,139.77,138.00,133.29,132.97,132.44,131.91,129.33,129.17,128.62,127.69,123.41,123.25,122.10,99.54,56.38,52.92。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c21h17br2ino2s]+:631.8386；实测值:631.8384。[α]d24＝+162.7(c＝3.14,chcl3)。hplc(chiralpakic,4.6×250mm)iproh/正己烷＝30:70,1ml/min,λ＝250nm,tr(minor)＝9.4min,tr(major)＝62.9min,96％ee。
实施例30
通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1至2∶1)得到4f，为黄色固体(44.2mg，80％产率)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ10.73(s,1h),8.31(d,j＝8.7hz,2h),8.19(s,1h),8.11(d,j＝8.7hz,2h),7.46(d,j＝8.2hz,2h),7.36(dd,j＝8.1,1.6hz,1h),7.16(d,j＝8.3hz,2h),7.07(d,j＝8.2hz,1h),4.01(dd,j＝25.4,13.6hz,2h),3.91(dd,j＝21.9,13.6hz,2h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ163.74,150.01,139.37,133.13,132.47,131.98,129.05,129.03,128.98,127.47,123.93,123.48,123.45,122.15,122.13,56.28,52.96。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c21h17br2n2o4s]+:550.9270；实测值:550.9271。[α]d24＝+168.6(c＝2.70,chcl3)。hplc(chiralpakig,4.6×250mm)iproh/正己烷＝30:70,1ml/min,λ＝250nm,tr(minor)＝20.7min,tr(major)＝39.9min,93％ee。
实施例31
通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1至2∶1)得到4g，为白色固体(28.4mg，51％产率)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ10.61(s,1h),8.55(s,1h),8.23(d,j＝1.6hz,1h),8.04–7.98(m,2h),7.93(dd,j＝14.9,8.3hz,2h),7.59(dt,j＝14.8,6.9hz,2h),7.34(d,j＝8.2hz,3h),7.15(d,j＝8.2hz,2h),7.06(d,j＝8.2hz,1h),4.00(dd,j＝24.9,13.5hz,2h),3.91(dd,j＝13.5,8.8hz,2h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ165.99,140.15,135.20,132.94,132.81,132.40,131.84,131.07,129.50,129.40,128.81,128.62,128.53,128.07,127.90,127.84,126.84,124.02,123.30,122.15,56.50,52.95。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c25h20br2no2s]+:555.9576；实测值:555.9579。[α]d24＝+175.6(c＝1.62,chcl3)。hplc(chiralpakig,4.6×250mm)iproh/正己烷＝30:70,1ml/min,λ＝250nm,tr(minor)＝29.7min,tr(major)＝34.0min,84％ee。
实施例32
通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1至2∶1)得到4h，为白色固体(34.5mg，63％产率)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ10.46(s,1h),8.28(d,j＝1.4hz,1h),8.19(d,j＝1.7hz,1h),7.94(dd,j＝8.7,1.6hz,1h),7.71(d,j＝2.1hz,1h),7.58(d,j＝8.6hz,1h),7.39(d,j＝8.3hz,2h),7.32(dd,j＝8.2,1.8hz,1h),7.15(d,j＝8.3hz,2h),7.05(d,j＝8.2hz,1h),6.89(d,j＝1.3hz,1h),3.99(t,j＝12.8hz,2h),3.89(dd,j＝13.5,4.7hz,2h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ166.07,157.11,146.41,140.25,132.92,132.41,131.85,129.48,128.96,128.45,127.89,127.75,124.32,123.32,123.28,122.10,121.75,111.62,107.40,56.44,52.93。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c23h18br2no3s]+:545.9369；实测值:545.9363。[α]d24＝+185.2(c＝1.05,chcl3)。hplc(chiralpakig,4.6×250mm)iproh/正己烷＝40:60,1ml/min,λ＝250nm,tr(minor)＝15.4min,tr(major)＝19.2min,95％ee。
实施例33
通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)得到4i，为淡黄色固体(44.1mg，86％产率)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ10.53(s,1h),8.19(d,j＝1.3hz,1h),7.71(d,j＝3.7hz,1h),7.55(d,j＝4.9hz,1h),7.49(d,j＝8.2hz,2h),7.29–7.24(m,1h),7.18(d,j＝8.2hz,2h),7.10(t,j＝4.3hz,1h),7.01(d,j＝8.2hz,1h),4.01(dd,j＝15.9,13.8hz,2h),3.90(dd,j＝13.5,9.8hz,2h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ160.57,139.58,139.48,133.03,132.44,131.91,131.53,129.21,128.79,128.32,128.08,127.98,123.33,123.25,121.87,56.46,53.15。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c19h16br2no2s2]+:511.8984；实测值:511.8986。[α]d24＝+108.4(c＝2.71,chcl3)。hplc(chiralpakig,4.6×250mm)iproh/正己烷＝30:70,1ml/min,λ＝250nm,tr(minor)＝14.2min,tr(major)＝16.1min,96％ee。
实施例34
通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)得到4j，为白色固体(21.3mg，40％产率)。
表征数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.11(s,1h),8.26(d,j＝1.3hz,1h),7.72(d,j＝15.7hz,1h),7.56(dd,j＝7.2,2.2hz,2h),7.52(d,j＝8.4hz,2h),7.42–7.34(m,3h),7.31–7.26(m,1h),7.19(d,j＝8.4hz,2h),6.99(d,j＝8.2hz,1h),6.48(d,j＝15.7hz,1h),4.06(d,j＝13.9hz,1h),3.96(d,j＝13.2hz,1h),3.89(dd,j＝13.6,2.5hz,2h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ164.64,142.43,139.93,134.78,132.98,132.47,131.86,130.11,128.97,128.43,128.23,128.14,128.09,123.38,121.51,121.12,56.47,53.34。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c23h20br2no2s]+:531.9576；实测值:531.9578。[α]d24＝+162.1(c＝1.45,chcl3)。hplc(chiralpakig,4.6×250mm)iproh/正己烷＝30:70,1ml/min,λ＝250nm,tr(major)＝22.6min,tr(minor)＝26.7min,93％ee。
实施例35
通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)得到4k，为白色固体(28.5mg，65％产率)。
表征数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.73(s,1h),8.10(d,j＝1.5hz,1h),7.55(d,j＝8.3hz,2h),7.30–7.24(m,1h),7.19(d,j＝8.3hz,2h),6.97(d,j＝8.2hz,1h),3.96(dd,j＝13.5,9.7hz,2h),3.85(dd,j＝13.5,7.6hz,2h),2.07(s,3h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ169.12,139.78,132.85,132.45,131.96,128.52,128.19,127.91,123.39,123.33,121.44,56.33,53.07,24.27。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c16h16br2no2s]+:443.9263；实测值:443.9264。[α]d24＝+90.47(c＝0.85,chcl3)。hplc(chiralpakig,4.6×250mm)iproh/正己烷＝40:60,1ml/min,λ＝250nm,tr(major)＝9.1min,tr(minor)＝12.4min,95％ee。
实施例36
通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1至1∶1)得到4l，为白色固体(38.0mg，76％产率)。
表征数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.69(s,1h),8.10(d,j＝1.6hz,1h),7.54(d,j＝8.4hz,2h),7.24(dd,j＝8.2,1.9hz,1h),7.18(d,j＝8.4hz,2h),6.96(d,j＝8.2hz,1h),4.01–3.75(m,4h),2.31–2.22(m,2h),1.66–1.53(m,3h),0.94(s,3h),0.93(s,3h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ172.51,139.83,132.84,132.41,131.93,128.48,128.03,127.97,123.32,123.23,121.44,56.36,53.16,35.47,34.40,27.87,22.50,22.47。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c20h24br2no2s]+:499.9889；实测值:499.9882。[α]d24＝+78.5(c＝2.68,chcl3)。hplc(chiralpakig,4.6×250mm)iproh/正己烷＝20:80,1ml/min,λ＝250nm,tr(major)＝16.5min,tr(minor)＝20.1min,97％ee。
实施例37
通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1至2∶1)得到4m，为白色固体(35.6mg，70％产率)。
表征数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.81(s,1h),8.10(d,j＝1.9hz,1h),7.58–7.53(m,2h),7.28(d,j＝2.0hz,1h),7.21–7.16(m,2h),6.98(d,j＝8.2hz,1h),3.99(d,j＝13.2hz,1h),3.94–3.81(m,3h),3.65(t,j＝6.3hz,2h),2.46(dd,j＝13.7,7.0hz,2h),2.22–2.10(m,2h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ170.81,139.61,132.88,132.50,131.98,128.45,128.27,127.86,123.41,123.33,121.50,56.46,53.12,44.55,34.05,28.00。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c18h19br2clno2s]+:505.9186；实测值:505.9183。[α]d24＝+121.3(c＝0.6,chcl3)。hplc(chiralpakig,4.6×250mm)iproh/正己烷＝30:70,1ml/min,λ＝250nm,tr(major)＝14.5min,tr(minor)＝21.4min,90％ee。
实施例38
通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1至2∶1)得到4n，为白色固体(50.6mg，58％产率)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ9.68(s,1h),8.12(s,1h),7.55(d,j＝8.3hz,2h),7.24(d,j＝1.6hz,1h),7.19(d,j＝8.3hz,2h),6.96(d,j＝8.2hz,1h),3.95(dd,j＝22.2,13.5hz,2h),3.85(dd,j＝25.6,13.5hz,2h),3.61–3.55(m,1h),2.34–2.29(m,1h),2.20–2.14(m,1h),1.96(d,j＝12.1hz,1h),1.90–1.83(m,2h),1.83–1.72(m,3h),1.63–1.56(m,2h),1.45(dd,j＝14.6,7.1hz,2h),1.42–1.33(m,7h),1.33–1.24(m,4h),1.18–1.08(m,3h),1.08–1.02(m,2h),0.96(d,j＝6.5hz,3h),0.90(s,3h),0.89(s,9h),0.65(s,3h),0.06(s,6h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ172.80,139.93,132.81,132.47,131.93,128.54,128.04,128.01,123.36,123.31,121.42,72.99,56.55(2c),56.22,53.35,42.91,42.45,40.35,40.32,37.08,36.03,35.74,35.64,34.75,34.44,31.69,31.18,28.42,27.46,26.56,26.13,24.40,23.55,20.97,18.58,18.49,12.25,-4.44。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c44h66br2no3ssi]+:874.2894；实测值:874.2893。[α]d24＝+60.8(c＝2.00,chcl3)。hplc(chiralpakib,4.6×250mm)iproh/正己烷＝20:80,1ml/min,λ＝250nm,tr(minor)＝18.1min,tr(major)＝24.0min,97％ee。
实施例39
通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1至2∶1)得到4o，为白色固体(24.7mg，37％产率)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ9.67(s,1h),8.12(d,j＝1.7hz,1h),7.54(d,j＝8.4hz,2h),7.24(d,j＝2.0hz,1h),7.18(d,j＝8.4hz,2h),6.96(d,j＝8.2hz,1h),5.41–5.29(m,4h),3.94(dd,j＝19.7,13.5hz,2h),3.84(dd,j＝21.1,13.5hz,2h),2.77(t,j＝7.0hz,2h),2.26(td,j＝7.4,3.1hz,2h),2.05(dd,j＝12.4,5.8hz,4h),1.70–1.64(m,2h),1.39–1.28(m,14h),0.89(t,j＝7.0hz,3h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ172.33,139.87,132.84,132.45,131.95,130.37,130.23,128.53,128.17,128.06,127.96,123.37,123.31,121.38,56.37,53.18,37.49,31.66,29.80,29.49,29.46,29.39,29.35,27.37,27.34,25.78,25.63,22.72,14.23。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c32h44br2no2s]+:664.1454；实测值:664.1456。[α]d24＝+75.8(c＝1.56,chcl3)。hplc(chiralpakib,4.6×250mm)iproh/正己烷＝20:80,1ml/min,λ＝250nm,tr(minor)＝10.7min,tr(major)＝14.6min,93％ee。
实施例40
通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1至2∶1)得到4p，为白色固体(45.1mg，67％产率)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ9.81(s,1h),7.94(d,j＝1.7hz,1h),7.76(dd,j＝5.4,3.0hz,2h),7.65(dd,j＝5.4,3.0hz,2h),7.56(d,j＝8.3hz,2h),7.25(d,j＝10.2hz,2h),7.19(dd,j＝8.1,1.9hz,1h),6.93(d,j＝8.2hz,1h),4.16(d,j＝13.8hz,1h),4.04(s,2h),3.95(d,j＝13.8hz,1h),3.70(qd,j＝13.9,6.4hz,2h),2.64(m,1h),2.37(dd,j＝15.2,5.1hz,1h),2.27(dd,j＝15.2,8.4hz,1h),1.78(dt,j＝13.4,6.7hz,1h),1.31(dd,j＝13.9,7.0hz,1h),1.22(dd,j＝13.9,7.1hz,1h),0.97(d,j＝6.5hz,3h),0.93(d,j＝6.5hz,3h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ170.78,169.03,139.78,134.05,132.69,132.58,132.16,131.86,128.59,127.94,127.91,123.28,123.22,123.15,121.57,57.19,53.43,42.28,41.86,40.93,32.99,25.44,22.94,22.74。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c30h31br2n2o2s]+:673.0366；实测值:673.0357。[α]d24＝+206.0(c＝0.20,chcl3)。hplc(chiralpakig,4.6×250mm)iproh/正己烷＝40:60,1ml/min,λ＝250nm,tr(major)＝23.7min,tr(minor)＝48.5min,95％ee。
为了进一步拓宽底物范围，实施例41～46研究了带有各种官能团的非对称亚砜，在标准反应条件下，ir(iii)催化的酰胺化发生在外消旋亚砜5的两个芳基上，通过平行动力学拆分得到了产物6和7，将起始原料转化成不同的手性产物。外消旋亚砜含有供电子基团，例如甲基、叔丁基、甲氧基或者吸电子基团，例如ocf3、scf3、三氟甲基、酯基团以及卤素取代基、丙烯酸酯基团，在反应中具有良好的耐受性。这种具有双配位体的ir(iii)催化的高对映选择性c-h酰胺化反应可以有效的并行动力学拆分，将简单的消旋亚砜转化为两种不同的手性酰胺化亚砜。
在手套箱中，依次向微波管(5ml)中加入二苄基亚砜5(0.1mmol)，二恶唑酮2a(0.11mmol，1.1当量)，[cp*tbuircl2]2(0.005mmol，5mol％)，n-piv-me-l-pro(0.025mmol，25mol％)，agbf4(0.02mmol，20mol％)和dce(1ml)，将管密封并在室温下反应24小时。将反应用ch2cl2稀释并通过硅藻土过滤，滤液在旋转蒸发仪上浓缩，通过硅胶柱色谱纯化，得到产物。
实施例41
产物6a和7a通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1至2∶1)，为白色固体(不可分离的产物，33.2mg，总产率79％)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ10.48&10.43(1hintotal),8.10–7.73(m,3hintotal),7.53(d,j＝7.0hz,1h),7.48(t,j＝7.6hz,2h),7.32(d,j＝8.2hz,1h),7.25–6.97(m,5hintotal),4.16–3.70(m,共4h),2.40&2.29(共3h),1.35&1.26(共9h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ165.89,165.78,152.82,151.86,139.68,138.70,138.54,138.40,134.47,134.27,131.80,131.77,131.53,130.15,130.00,129.87,128.64,127.82,127.77,126.96,126.27,126.15,126.05,125.99,123.68,122.50,120.36,120.31,56.82,56.66,52.63,52.46,35.01,34.71,31.33,31.30,21.53,21.28。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c26h30no2s]+:420.1992；实测值:420.1984。[α]d24＝+171.9(c＝1.88,chcl3)。hplc(chiralpakig,4.6×250mm)iproh/正己烷＝30:70,1ml/min,λ＝250nm,tr(minor)＝7.4min,tr(major)＝10.7min,tr(minor)＝12.7min,tr(major)＝16.1min,94％&92％ee。
实施例42
产物6b和7b通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4∶1至2∶1)，为白色固体(不可分离的产物，40.5mg，总产率73％)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ10.48(s,1h),10.48(s,1h),8.32(s,1h),7.98(dd,j＝14.7,7.1hz,5h),7.57(t,j＝8.8hz,4h),7.53–7.44(m,5h),7.35(dd,j＝14.2,8.3hz,4h),7.25(d,j＝8.0hz,1h),7.21(d,j＝8.5hz,1h),7.15(d,j＝8.2hz,2h),7.05(d,j＝8.3hz,1h),4.09(d,j＝13.3hz,2h),4.02(dd,j＝13.7,4.2hz,2h),3.98–3.90(m,4h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ165.95,165.93,149.75,140.38,139.71,136.82,133.77,133.71,133.64,132.82,132.63,132.43,132.29,132.06,131.83,131.37,130.56(d,j＝20.8hz),128.80,128.79,128.51(d,j＝20.7hz),127.78,127.53,126.03,125.94,125.49(d,j＝1.6hz),121.57,121.37,121.34(d,j＝16.1hz),119.63(d,j＝15.9hz),118.82,117.43,56.54,56.38,53.09,52.98。19fnmr(565mhz,cdcl3)δ-42.00,-42.35,-57.67,-57.80。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c23h18f6no3s2]+:534.0627；实测值:534.0626。[α]d24＝+116.6(c＝2.08,chcl3)。hplc(chiralpakig,4.6×250mm)iproh/正己烷＝10:90,0.8ml/min,λ＝250nm,tr(minor)＝20.4min,tr(minor)＝22.7min,tr(major)＝28.2min,tr(major)＝31.0min,97％&96％ee。
实施例43
产物6c通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1至1∶1)，为白色固体(19.3mg，产率43％)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ10.59(s,1h),8.30(s,1h),8.01(d,j＝7.3hz,2h),7.56(d,j＝7.4hz,1h),7.49(t,j＝7.6hz,2h),7.41(d,j＝8.0hz,1h),7.29(d,j＝8.0hz,1h),7.22(d,j＝8.6hz,2h),6.82(d,j＝8.6hz,2h),4.07(d,j＝13.4hz,1h),3.96(dd,j＝13.5,7.0hz,2h),3.91(d,j＝13.6hz,1h),3.74(s,3h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ165.95,160.17,139.50,133.74,132.28,132.19,131.59(q,j＝32.8hz),131.52,128.74,127.84,127.36,123.76(q,j＝272.7hz),123.25(dd,j＝7.3,3.3hz),121.79(dd,j＝7.3,3.3hz),120.27,114.72,56.83,55.38,52.55。19fnmr(565mhz,cdcl3)δ-62.69。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c23h21f3no3s]+:448.1189；实测值:448.1187。[α]d24＝+168.7(c＝2.65,chcl3)。hplc(chiralpakig,4.6×250mm)iproh/正己烷＝30:70,1ml/min,λ＝250nm,tr(minor)＝8.3min,tr(major)＝11.5min,96％ee。
产物7c通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1至1∶1)，为白色固体(19.1mg，产率43％)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ10.44(s,1h),8.00(d,j＝7.5hz,2h),7.60(d,j＝2.5hz,1h),7.54(dd,j＝7.5,4.1hz,3h),7.48(t,j＝7.6hz,2h),7.41(d,j＝8.0hz,2h),7.07(d,j＝8.5hz,1h),6.75(dd,j＝8.5,2.6hz,1h),4.07(d,j＝14.0hz,1h),4.03(d,j＝13.2hz,1h),3.90(d,j＝13.2hz,1h),3.82–3.85(m,4h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ165.98,160.49,139.94,134.20,133.60,132.70,132.00,130.92(dd,j＝64.9,32.2hz),130.67,128.71,127.71,126.01(dd,j＝6.7,3.2hz),123.89(q,j＝272.3hz),114.54,112.38,110.96,56.15,55.64,53.03。19fnmr(565mhz,cdcl3)δ-62.72。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c23h21f3no3s]+:448.1189；实测值:448.1187。[α]d24＝+115.9(c＝2.75,chcl3)。hplc(chiralpakic,4.6×250mm)iproh/正己烷＝40:60,1ml/min,λ＝250nm,tr(minor)＝10.8min,tr(major)＝20.5min,93％ee。
实施例44
产物6d通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1至2∶1)，为白色固体(16.3mg，产率38％)。
表征数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.95(s,1h),8.62(d,j＝1.8hz,1h),8.43(d,j＝7.3hz,2h),7.98(t,j＝7.3hz,1h),7.92(t,j＝7.4hz,2h),7.73(dd,j＝7.8,4.1hz,6h),7.45(d,j＝8.2hz,1h),4.50(d,j＝13.2hz,1h),4.42(d,j＝13.2hz,1h),4.36(d,j＝13.7hz,1h),4.30(d,j＝13.7hz,1h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ165.86,140.10,133.86,132.95,132.11,130.27,129.28,129.27,128.97,128.84,128.73,128.41,127.84,123.12,122.30,57.29,52.70。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c21h19brno2s]+:428.0314；实测值:428.0314。[α]d24＝+180.3(c＝0.98,chcl3)。hplc(chiralpakig,4.6×250mm)iproh/正己烷＝30:70,1ml/min,λ＝250nm,tr(minor)＝14.1min,tr(major)＝17.8min,98％ee。
产物7d通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1至2∶1)，为白色固体(16.6mg，产率39％)。
表征数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.38(s,1h),7.99(d,j＝7.2hz,2h),7.95(d,j＝8.1hz,1h),7.56(t,j＝7.3hz,1h),7.52–7.39(m,5h),7.18(dt,j＝15.2,8.0hz,4h),4.06–3.96(m,2h),3.90(d,j＝13.7hz,1h),3.85(d,j＝13.3hz,1h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ165.96,138.77,134.28,132.36,131.95,131.92,131.87,129.69,128.72,128.18,127.76,126.64,125.51,123.21,56.28,53.16。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c21h19brno2s]+:428.0314；实测值:428.0314。[α]d24＝+137.8(c＝1.01,chcl3。hplc(chiralpakig,4.6×250mm)iproh/正己烷＝30:70,1ml/min,λ＝250nm,tr(minor)＝19.9min,tr(major)＝22.4min,90％ee。
实施例45
产物6e通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4∶1至1∶1)，为白色固体(17.4mg，产率36％)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ10.41(s,1h),8.18(s,1h),7.98(d,j＝8.0hz,2h),7.95(d,j＝7.6hz,2h),7.55(t,j＝7.3hz,1h),7.47(t,j＝7.6hz,2h),7.37(d,j＝8.0hz,2h),7.31(d,j＝8.1hz,1h),7.03(d,j＝8.2hz,1h),4.09(d,j＝13.2hz,1h),3.99(d,j＝13.7hz,1h),3.97(d,j＝13.1hz,1h),3.91(s,3h),3.89(d,j＝13.9hz,1h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ166.41,165.85,140.04,133.98,133.75,132.94,132.18,130.68,130.37,129.37,128.74,128.51,127.74,123.27,122.07,56.86,53.05,52.40。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c23h21brno4s]+:486.0369；实测值:486.0364。[α]d24＝+140.8(c＝1.70,chcl3)。hplc(chiralpakic,4.6×250mm)iproh/正己烷＝40:60,1ml/min,λ＝250nm,tr(minor)＝14.8min,tr(major)＝42.1min,98％ee。
产物7e通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4∶1至1∶1)，为白色固体(16.5mg，产率34％)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ10.41(s,1h),8.58(s,1h),7.98(d,j＝7.5hz,2h),7.88–7.85(m,1h),7.56(d,j＝7.3hz,1h),7.49(t,j＝7.6hz,2h),7.41(d,j＝8.2hz,2h),7.27(d,j＝7.4hz,1h),7.15(d,j＝8.2hz,2h),4.03(dd,j＝13.4,3.3hz,2h),3.95(d,j＝13.4hz,1h),3.91(s,3h),3.86(d,j＝13.3hz,1h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ166.37,165.98,138.99,133.87,132.41,132.17,131.93,131.86,131.50,128.77,128.23,127.84,127.76,127.64,126.47,123.35,56.47,53.04,52.47。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c23h21brno4s]+:486.0369；实测值:486.0364。[α]d24＝+138.45(c＝1.93,chcl3)。hplc(chiralpakic,4.6×250mm)iproh/正己烷＝40:60,1ml/min,λ＝250nm,tr(minor)＝37.0min,tr(major)＝47.8min,93％ee。
实施例46
产物6f通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4∶1至2∶1)，为白色固体(19.7mg，产率35％)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ10.38(s,1h),8.33(s,1h),7.96(d,j＝7.9hz,2h),7.58(dd,j＝23.8,11.7hz,2h),7.52(d,j＝8.1hz,1h),7.48(t,j＝7.6hz,2h),7.42(d,j＝7.9hz,2h),7.30(d,j＝7.9hz,2h),6.90(d,j＝8.1hz,1h),6.38(d,j＝16.0hz,1h),4.07(d,j＝13.3hz,1h),3.95(d,j＝13.7hz,1h),3.93(d,j＝13.2hz,1h),3.87(d,j＝13.7hz,1h),3.82(s,3h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ167.26,165.82,143.73,139.93,135.26,135.05,134.51,133.84,133.07,132.18,130.95,130.87,128.76,128.74,127.81,122.93,118.99,94.76,56.83,52.94,51.98。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c25h23ino4s]+:560.0387；实测值:560.0380。[α]d24＝+108.3(c＝1.67,chcl3)。hplc(chiralpakig,4.6×250mm)iproh/正己烷＝30:70,1ml/min,λ＝250nm,tr(minor)＝39.8min,tr(major)＝53.9min,97％ee。
产物7f通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4∶1至2∶1)，为白色固体(21.9mg，产率39％)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ10.40(s,1h),8.17(s,1h),7.99(d,j＝7.4hz,2h),7.70(d,j＝16.0hz,1h),7.62(d,j＝8.2hz,2h),7.58(t,j＝7.4hz,1h),7.50(t,j＝7.6hz,2h),7.34(d,j＝7.9hz,1h),7.21(d,j＝7.9hz,1h),7.03(d,j＝8.2hz,2h),6.51(d,j＝16.0hz,1h),4.02(d,j＝13.7hz,1h),4.00(d,j＝13.3hz,1h),3.92(d,j＝13.6hz,1h),3.87(d,j＝13.3hz,1h),3.81(s,3h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ167.33,166.04,143.80,139.39,138.40,135.97,134.04,132.38,132.16,132.03,128.81,128.55,127.80,125.84,125.08,124.89,119.54,95.01,56.60,53.12,51.94。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c25h23ino4s]+:560.0387；实测值:560.0380。[α]d24＝+150.9(c＝2.02,chcl3)。hplc(chiralpakig,4.6×250mm)iproh/正己烷＝40:60,1ml/min,λ＝250nm,tr(minor)＝38.9min,tr(major)＝50.5min,93％ee。
实施例47
本发明的化合物可以衍生为几种有用的s-手性二齿和三齿配体。以化合物3l为例，重结晶的3l水解得到相应的苯胺8，其收率和对映体纯度都很好(>99％ee)。随后，化合物8与不同的芳基醛类化合物反应得到s-立体异构亚胺9a、10a和11a，收率良好至优异，对映体过量(≥99％ee)几乎没有减少，最后，分别用nabh4还原9a、10a和11a，以优异的ee值和收率得到相应的胺9b、10b和11b，这些胺类化合物可以作为不对称反应的配体。
化合物8的合成
向重结晶的3l(254mg，0.5mmol)在1,4-二氧六环(10ml)、h2o(1ml)和meoh(1ml)的混合溶液中加入naoh(400mg，10mmol，20当量)，并将悬浮液在100℃下搅拌24小时。冷却至室温后，将反应物用etoac(20ml×3)萃取。合并的有机相经na2so4干燥，真空浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)，得到浅黄色固体状的化合物8(184mg，91％收率)。
表征数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.52(d,j＝8.3hz,2h),7.18(d,j＝8.3hz,2h),6.90–6.83(m,2h),6.80(d,j＝8.0hz,1h),4.55(s,2h),3.92(t,j＝6.8hz,3h),3.83(d,j＝13.7hz,1h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ149.10,133.41,132.36,131.80,128.97,123.42,122.99,121.74,120.02,115.57,57.14,54.22。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c14h14br2nos]+:401.9157；实测值:401.9152。[α]d24＝+49.6(c＝0.54,chcl3)。hplc(chiralpakig,4.6×250mm)iproh/正己烷＝40:60,1ml/min,λ＝250nm,tr(minor)＝12.4min,tr(major)＝13.8min,>99％ee。
化合物9a的合成
向化合物8(40.3mg，0.1mmol)的无水etoh(1.5ml)悬浮液中加入吡啶甲醛(21.5mg，0.2mmol，2当量)和无水mgso4(36mg，0.3mmol，3当量)，然后加热回流10小时。冷却至室温后，将反应物通过硅藻土过滤，真空浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1：1至1：3)，得到化合物9a，为浅黄色固体(37.8mg，产率77％)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.72(d,j＝4.6hz,1h),8.53(s,1h),7.89(d,j＝7.7hz,1h),7.85(t,j＝7.6hz,1h),7.42(t,j＝7.6hz,4h),7.33(s,1h),7.29(d,j＝8.1hz,1h),7.13(d,j＝8.0hz,2h),4.31(d,j＝12.5hz,1h),4.00(d,j＝12.5hz,1h),3.91(q,j＝13.0hz,2h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ162.33,153.89,150.48,150.07,136.98,133.01,132.19,131.85,130.24,129.39,125.91,124.66,123.55,122.67,122.04,121.42,57.67,53.88。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c20h17br2n2os]+:490.9423；实测值:490.9415。[α]d24＝-90.9(c＝0.68,chcl3)。hplc(chiralpakig,4.6×250mm)iproh/正己烷＝50:50,1ml/min,λ＝250nm,tr(minor)＝28.7min,tr(major)＝43.7min,>99％ee。
化合物9b的合成
向化合物9a(24.6mg，0.05mmol)的无水meoh(1ml)悬浮液中加入nabh4(2.1mg，0.055mmol，1.1当量)，将混合物在室温搅拌1h。用h2o(1ml)淬灭反应，并用etoac(5ml×3)萃取。合并的有机相经na2so4干燥，真空浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1：1至1：4)，得到化合物9b，为白色固体(22.3mg，90％产率)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.57(d,j＝4.5hz,1h),7.64(t,j＝7.6hz,1h),7.49(d,j＝8.2hz,2h),7.32(d,j＝7.8hz,1h),7.18(d,j＝7.9hz,3h),6.86(d,j＝8.0hz,1h),6.82(d,j＝8.6hz,1h),6.77(s,1h),6.23(t,j＝5.0hz,1h),4.42(d,j＝4.9hz,2h),4.00(d,j＝13.8hz,1h),3.94(t,j＝8.0hz,3h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ157.97,149.35,149.06,137.00,133.36,132.29,131.86,129.04,124.20,122.94,122.36,121.43,120.49,115.45,115.39,57.11,54.85,49.14。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c20h19br2n2os]+:492.9579；实测值:492.9572。[α]d24＝+29.9(c＝1.04,chcl3)。hplc(chiralpakig,4.6×250mm)iproh/正己烷＝40:60,1ml/min,λ＝250nm,tr(minor)＝13.7min,tr(major)＝15.3min,99％ee。
化合物10a的合成
向化合物8(40.3mg，0.1mmol)的etoh(1.5ml)悬浮液中加入水杨醛(24.4mg，0.2mmol，2当量)，并加热至回流24小时。冷却至室温后，将反应物真空浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2：1至1：1)，得到化合物10a，为黄色固体(48.7mg，产率96％)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ12.32(s,1h),8.53(s,1h),7.44(d,j＝8.3hz,3h),7.41(ddd,j＝8.1,3.3,1.7hz,2h),7.30(d,j＝1.7hz,1h),7.24(d,j＝8.2hz,1h),7.15(d,j＝8.3hz,2h),7.05(d,j＝8.3hz,1h),7.00(d,j＝7.5hz,1h),4.13(d,j＝12.8hz,1h),3.98(d,j＝13.1hz,1h),3.92(d,j＝13.1hz,1h),3.76(d,j＝12.8hz,1h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ165.18,161.13,149.36,134.45,133.38,133.08,132.24,131.80,130.15,128.95,124.09,123.65,122.90,122.13,119.73,118.92,117.58,57.99,54.17。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c21h18br2no2s]+:505.9420；实测值:505.9414。[α]d24＝+66.5(c＝1.29,chcl3)。hplc(chiralpakig,4.6×250mm)iproh/正己烷＝40:60,1ml/min,λ＝250nm,tr(minor)＝32.2min,tr(major)＝44.5min,>99％ee。
化合物10b的合成
向化合物10a(25.4mg，0.05mmol)的无水meoh(1ml)悬浮液中加入nabh4(2.1mg，0.055mmol，1.1当量)，并将混合物在室温搅拌1h。用h2o(1ml)淬灭反应，并用etoac(5ml×3)萃取。合并的有机相经na2so4干燥，真空浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)，得到白色泡沫状的化合物10b(23.4mg，92％产率)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.69(s,1h),7.50–7.45(m,2h),7.22–7.17(m,2h),7.14(d,j＝8.3hz,2h),7.03(s,1h),6.96(dd,j＝8.0,1.8hz,1h),6.92–6.83(m,3h),5.92(s,1h),4.29(s,2h),3.94–3.83(m,4h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ156.11,149.21,133.29,132.42,131.76,129.48,129.28,128.56,124.15,123.16,122.99,122.64,120.59,117.65,117.56,116.81,56.95,53.77,46.59。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c21h20br2no2s]+:507.9576；实测值:507.9569。[α]d24＝+18.9(c＝2.46,chcl3)。hplc(chiralpakic,4.6×250mm)iproh/正己烷＝30:70,1ml/min,λ＝250nm,tr(minor)＝5.8min,tr(major)＝7.3min,99％ee。
化合物11a的合成
向化合物8(40.3mg，0.1mmol)的无水etoh(1.5ml)悬浮液中加入2-(二苯基膦基)苯甲醛(58.1mg，0.2mmol，2当量)和无水mgso4(36mg，0.3mmol，3当量)，然后加热回流30小时。冷却至室温后，将反应物通过硅藻土过滤，真空浓缩，并通过硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2：1至1：1)，得到化合物11a，为浅黄色固体(48.7mg，产率72％)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.92(d,j＝5.2hz,1h),7.92(dd,j＝7.3,3.5hz,1h),7.48(t,j＝7.5hz,1h),7.41(dd,j＝15.7,8.0hz,3h),7.39–7.34(m,6h),7.31(t,j＝8.1hz,5h),7.18(d,j＝8.1hz,1h),7.09(d,j＝8.3hz,2h),6.95(dd,j＝7.4,4.8hz,1h),6.57(d,j＝1.7hz,1h),4.17(d,j＝12.6hz,1h),3.83(dd,j＝12.8,4.4hz,2h),3.73(d,j＝13.1hz,1h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ160.78(d,j＝21.0hz),151.66,134.37(d,j＝4.1hz),134.24(d,j＝4.1hz),133.69,132.74,132.13,131.88,131.75,129.63,129.43(d,j＝4.6hz),129.34,129.17,129.08(d,j＝1.6hz),129.03(d,j＝1.9hz),128.87(d,j＝7.5hz),128.76(d,j＝4.0hz),123.82,123.34,122.62,121.58,57.26,53.65。31pnmr(162mhz,cdcl3)δ-12.55。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c33h27br2nops]+:673.9912；实测值:673.9903。[α]d24＝-49.8(c＝1.29,chcl3)。hplc(chiralpakig,4.6×250mm)iproh/正己烷＝30:70,1ml/min,λ＝250nm,tr(minor)＝14.7min,tr(major)＝16.6min,99％ee。
化合物11b的合成
向化合物11a(33.8mg，0.05mmol)的无水meoh(1ml)悬浮液中加入nabh4(2.1mg，0.055mmol，1.1当量)，并将混合物在室温搅拌1h。用h2o(1ml)淬灭反应，并用etoac(5ml×3)萃取。合并的有机相经na2so4干燥，真空浓缩，并通过硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)，得到所需的11b，为白色泡沫状物(21.4mg，63％产率)。
表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.47(d,j＝8.3hz,2h),7.44(dd,j＝7.7,4.7hz,1h),7.34(dd,j＝10.1,5.9hz,7h),7.29–7.27(m,2h),7.24(d,j＝4.5hz,2h),7.20(t,j＝7.4hz,1h),7.12(d,j＝8.3hz,2h),6.91(dd,j＝6.8,4.6hz,1h),6.78–6.74(m,2h),6.71(d,j＝8.0hz,1h),5.79(t,j＝5.2hz,1h),4.49–4.38(m,2h),3.83–3.75(m,2h),3.57(d,j＝13.9hz,1h),3.46(d,j＝13.9hz,1h)。13cnmr(151mhz,cdcl3)δ149.23,142.57(d,j＝23.6hz),136.79(dd,j＝10.0,3.3hz),135.79(d,j＝15.2hz),134.11(d,j＝13.1hz),133.98(d,j＝12.8hz),133.19,132.31,131.76,129.39,129.17,128.90(d,j＝5.1hz),128.79(d,j＝7.0hz),128.09(d,j＝4.9hz),127.75,124.10,122.89,120.24,115.66,115.54,56.93,54.32,46.64(d,j＝23.5hz)。31pnmr(162mhz,cdcl3)δ-16.43。hrms(esi,m/z)[m+h]+精确质量计算[c33h29br2nops]+:676.0069；实测值:676.0087。[α]d24＝+36.2(c＝1.19,chcl3)。hplc(chiralpakig,4.6×250mm)iproh/正己烷＝30:70,1ml/min,λ＝250nm,tr(major)＝9.9min,tr(minor)＝11.3min,98％ee。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何属于本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求的保护范围为准。