一种轴手性氧化吲哚取代的苯乙烯类化合物及其拆分方法与应用与流程

本发明属于有机合成化学领域，涉及轴手性芳基化乙烯化合物，具体涉及一种轴手性氧化吲哚取代的苯乙烯类化合物及其拆分方法与应用。

背景技术：

轴手性苯乙烯类化合物可以作为配体，和金属催化剂搭配使用，用于催化有机化学反应。例如，文献angew.chem.int.ed.2016,55,2186报道了该类化合物可以作为配体，与金属钯催化剂共同催化吲哚和烯丙基碳酸酯的不对称烯丙基化反应；文献j.org.chem.2018,83,10060报道了该类化合物可以作为配体，与金属钛催化剂共同催化2-萘甲醛和二乙基锌的反应。

轴手性氧化吲哚取代的苯乙烯类化合物在催化领域有着广泛的应用前景，所以人们迫切地需要发展高效合成轴手性的苯乙烯类化合物的方法。但是，文献中报道的合成轴手性的苯乙烯类化合物的方法非常有限，主要是通过炔烃的亲核加成反应及芳基卤代物与烯烃的偶联反应产生轴手性骨架。例如，j.am.chem.soc.2018,140,7056报道的采用l-脯氨酸催化邻羟基苯乙炔与苯亚磺酸钠的亲核加成反应来构建轴手性的苯乙烯骨架；文献angew.chem.int.ed.2016,55,2186报道的采用手性钯物种催化的芳基卤代物与腙的偶联反应来构建轴手性的苯乙烯骨架。尽管有了这些方法，但是仍然非常有限，所以迫切需要发展合成轴手性的苯乙烯化合物的新方法和新策略。目前，对消旋的化合物的拆分已经成为合成轴手性化合物的一种简便高效的方法，而利用该方法来合成轴手性的苯乙烯化合物的研究在国内外都是一片空白。因此，合成结构新颖的轴手性的苯乙烯类化合物以及发展其高效的拆分方法，对开发具有高效催化活性的手性催化剂是非常必要的。

技术实现要素：

本发明的目的之一是提供一种轴手性氧化吲哚取代的苯乙烯类化合物，结构新颖，以填补现有技术的空白，满足相关领域的需要。

本发明的目的之二是提供上述轴手性氧化吲哚取代的苯乙烯类化合物的拆分方法，反应条件温和、成本低，对映选择性高。

本发明的目的之三是提供上述轴手性氧化吲哚取代的苯乙烯类化合物的应用。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：一种轴手性氧化吲哚取代的苯乙烯类化合物,其化学结构如式4所示：

式中，r选自氢、c1-c4烷基、苯基、苯乙基、苄基或取代的苄基、萘苄基、苯磺酰基或取代的苯磺酰基、苯甲酰基或取代的苯甲酰基、苄氧甲酰基、c1-c4烷氧甲酰基中的一种；r1选自氢、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、卤素、酯基、三氟甲基中的一种；r2选自氢、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、卤素、酯基、三氟甲基中的一种。

本发明还提供上述轴手性氧化吲哚取代的苯乙烯类化合物的拆分方法，具体步骤如下：

以式1化合物、式2化合物为反应原料，以二氯甲烷为反应溶剂，加入分子筛，在手性磷酸催化剂作用下搅拌反应，tlc跟踪反应至完全，过滤、浓缩、纯化即拆分得式4化合物；其中，式1化合物、式2化合物的反应摩尔比为1:0.5至1:0.6；反应温度为0至10℃；

所述的式1化合物的结构式为式中，r选自氢、c1-c4烷基、苯基、苯乙基、苄基或取代的苄基、萘苄基、苯磺酰基或取代的苯磺酰基、苯甲酰基或取代的苯甲酰基、苄氧甲酰基、c1-c4烷氧甲酰基中的一种；r1选自氢、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、卤素、酯基、三氟甲基中的一种；r2选自氢、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、卤素、酯基、三氟甲基中的一种。

所述的式2化合物的结构式为式中，r3选自氢、c1-c4烷基、苯基或取代苯基、苄基或取代苄基中的一种；r4选自c1-c4烷基、苯基或取代苯基、苄基或取代苄基中的一种；

所述的手性磷酸催化剂选自联萘骨架衍生物、八氢联萘骨架、螺环骨架衍生物中的一种或两种；所述的联萘骨架衍生物的结构式为式中g选自9-蒽基、9-菲基、2,4,6-三异丙基苯基、2-萘基或1-萘基；所述的八氢联萘骨架衍生物的结构式为式中g’选自9-蒽基、9-菲基、2,4,6-三异丙基苯基、2-萘基或1-萘基；所述的螺环骨架衍生物的结构式为式中g”选自9-蒽基、9-菲基、2,4,6-三异丙基苯基、2-萘基或1-萘基。

反应路线如下：

优选的，所述的手性磷酸催化剂为式3化合物，所述的式3化合物的结构式为式中g选自2-萘基。

优选的，所述的手性磷酸催化剂的用量为10mol％。

优选的，所述式1化合物、式2化合物的反应摩尔比为1:0.58。

优选的，所述的反应温度为0℃。

优选的，所述纯化为硅胶柱层析，洗脱剂采用体积比为1:1的石油醚/二氯甲烷混合液。

本发明还提供上述轴手性氧化吲哚取代的苯乙烯类有机小分子催化剂在合成手性叔胺催化剂中的应用。

以式4a化合物、二氯硫化碳为原料，以二氯甲烷为反应溶剂，加入吡啶，在25℃搅拌反应，tlc跟踪反应至结束，浓缩之后加入(1s,2s)-(+)-n,n-二甲基环己-1,2-二胺，以二氯甲烷为反应溶剂，在25℃搅拌反应，tlc跟踪反应至结束，浓缩、纯化，即得到式5化合物；其中，式4化合物、二氯硫化碳、(1s,2s)-(+)-n,n-二甲基环己-1,2-二胺的反应摩尔比为2:2.4:3。

反应路线如下：

优选的，所述纯化为硅胶柱层析，洗脱剂采用体积比为40:1的二氯甲烷/甲醇混合液。

式5化合物可以作为手性叔胺催化剂，催化对甲基苯基取代的邻亚甲基苯醌9与丙二腈10的不对称[4+2]环化反应，获得良好的收率和极高的对映选择性。

与现有技术相比，本发明在合成轴手性氧化吲哚取代的苯乙烯类化合物的过程中采用手性磷酸作为催化剂，很好地控制了反应的对映选择性；反应条件为常规条件，实现了温和的反应条件、更适宜工业化大生产，拓宽了该方法的适用范围；采用较多种类的底物作为反应物，获得结构多样性和复杂性的产物，且产率高。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。

所述式1化合物可采用文献synthesis2016,48,4548报道的方法拆分；式2化合物可采用文献j.am.chem.soc.2014,136,17869报道的方法拆分；所述手性磷酸催化剂以及其他试剂均可通过市售购买的方式获得。

轴手性的苯乙烯化合物4的合成路线如下：

上述反应中，催化剂手性磷酸为式3化合物，其结构式如下：

实施例1：在1毫升二氯甲烷中加入0.1毫摩尔的式1a化合物与0.58毫摩尔的式2a化合物作为反应物，100毫克分子筛作为添加剂，0.01毫摩尔的手性磷酸(即式3化合物)作为催化剂，在0℃反应5小时，tlc跟踪反应至结束，过滤除去分子筛，用乙酸乙酯洗涤滤饼，得到的滤液浓缩之后通过硅胶柱层析(洗脱液为石油醚和二氯甲烷体积比为1:1的混合溶液)分离，即得到轴手性的苯乙烯4a，黄色固体。

产物4a的结构表征数据如下：

产率:44％(19.4mg)；黄色固体；m.p.130-131℃；[α]d20＝+7.1(c0.18,chcl3)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):14.06(s,1h),7.59–7.47(m,2h),7.43–7.33(m,5h),7.32–7.27(m,2h),7.15–7.11(m,1h),7.10–7.03(m,2h),7.02–6.96(m,1h),6.91(d,j＝8.0hz,1h),6.77–6.68(m,2h),6.55–6.44(m,1h),5.88(d,j＝7.7hz,1h),5.23–5.10(m,1h),5.11–4.98(m,1h),3.66(s,2h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm):168.3,143.6,141.8,141.0,138.7,136.4,136.0,130.0,129.7,128.9,127.9,127.8,127.7,127.3,125.7,125.2,124.1,123.9,122.7,121.8,120.4,120.3,119.4,116.4,114.1,112.6,108.7,44.0；ir(kbr):3363,1657,1467,1179,811,745,669cm-1；esiftmsexactmasscalcdfor(c30h23n3o+na)+requiresm/z464.1733,foundm/z464.1731；对映体过量比:96％,determinedbyhplc(daicelchiralpakic,正己烷/异丙醇＝70/30,flowrate1.0ml/min,t＝30℃,254nm):tr＝4.803(minor),tr＝5.740(major)

实施例1-20的反应合成路线如下所示：

反应原料、反应条件及产率如表1所示：

表1

^*0.1毫摩尔的式1化合物和0.58毫摩尔的式2化合物作为反应物，0.0l毫摩尔的手性磷酸3作为催化剂，1毫升的二氯甲烷作为溶剂。

由表1可知，本发明的方法不仅可以一步实现轴手性的苯乙烯类化合物的拆分、获得高的对映选择性、原子经济性高、环境友好、适用范围广，而且原料易得、操作简单安全、反应条件温和、反应时间短、后处理简单、产物结构多样化，因而具有较大的实施价值和潜在社会经济效益。

实施例21

本发明的轴手性氧化吲哚取代的苯乙烯化合物可以进行衍生化，进一步转化成手性叔胺催化剂5，合成路线如下所示：

在15毫升二氯甲烷中加入2.0毫摩尔的式4a化合物，然后依次加入3.0毫摩尔的吡啶、2.4毫摩尔的二氯硫化碳，在25℃反应1小时，tlc跟踪反应至结束，浓缩之后加入15毫升二氯甲烷、3.0毫摩尔(1s,2s)-(+)-n,n-二甲基环己-1,2-二胺，在25℃反应0.5小时，tlc跟踪反应至结束，浓缩之后通过硅胶柱层析(洗脱液为二氯甲烷和甲醇体积比为40:1的混合溶液)分离，即得到式5化合物。

式5化合物的结构表征数据如下：

产率:52％(650mg)；黄色固体；m.p.130-131℃；[α]d²⁰＝+104.4(c0.16,acetone)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.92(s,1h),8.14–8.02(m,1h),7.99–7.74(m,1h),7.65–7.60(m,1h),7.50–7.29(m,9h),7.26–7.18(m,2h),7.03–6.95(m,2h),6.66(d,j＝7.8hz,1h),6.63–6.56(m,1h),6.41(s,1h),5.75–5.61(m,1h),5.11–4.99(m,2h),4.08(s,1h),2.85(s,1h),2.20(s,6h),1.85(s,1h),1.75–1.62(m,2h),1.47–1.35(m,1h),1.15–0.96(m,3h),0.77–0.48(m,1h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ180.8,167.9,141.0,140.3,138.3,136.3,135.7,134.2,129.9,129.0,128.8,127.7,127.5,127.4,127.3,127.1,126.7,125.4,123.8,123.6,122.2,121.6,120.6,120.0,114.1,112.4,108.6,65.8,54.6,43.8,39.1,31.4,24.2,23.9,22.4；ir(kbr):3565,3054,1539,1506,1455,1344,788,697cm^-1；esiftmsexactmasscalcdfor(c39h39n5os+na)⁺requiresm/z648.2768,foundm/z648.2762.

式5化合物可以作为手性叔胺催化剂，催化对甲氧基苯基取代的邻亚甲基苯醌9与丙二腈10的不对称[4+2]环化反应，获得良好的收率和极高的对映选择性。催化效果优于市售同类手性叔胺催化剂6-8。反应式如下：

实施例22

在1毫升甲苯中加入0.1毫摩尔的甲基苯基取代的邻亚甲基苯醌9与0.006毫摩尔的式5化合物，降温至-50℃。加入0.1毫摩尔的丙二腈10，在-50℃反应4小时，tlc跟踪反应至结束，浓缩之后通过硅胶柱层析(洗脱液为石油醚和乙酸乙酯体积比为2:1的混合溶液)分离，即得到式11化合物。

产物11的结构表征数据如下：

产率：90％(29.0mg)；黄色固体,m.p.102-103℃；[α]d²⁰＝-39.5(c0.35,acetone)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.10(d,j＝8.6hz,2h),6.85(d,j＝8.6hz,2h),6.50(s,1h),6.34(s,1h),5.92(s,1h),5.89(s,1h),4.58(s,1h),4.54(s,2h),3.78(s,3h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ159.0,158.9,147.2,144.9,143.0,136.9,129.0,120.0,115.3,114.3,107.9,101.7,97.9,60.9,55.4,40.5；ir:2924,2189,1684,1507,1397,1245,1035,772cm^-1；esiftmsexactmasscalcdfor(c18h14n2o4+na)⁺requiresm/z345.0846,foundm/z345.0857.theenantiomericexcess:91％,determinedbyhplc(daicelchiralpakod-h,hexane/isopropanol＝70/30,flowrate0.7ml/min,t＝30℃,254nm):tr＝11.173min(major),tr＝16.023min(minor).

本发明拆分轴手性氧化吲哚取代的苯乙烯类化合物，其潜在用途是作为一种手性叔胺催化剂。此外，本发明对该类化合物进行了衍生化，进一步转化成手性叔胺催化剂，结果显示其对甲氧基苯基取代的邻亚甲基苯醌与丙二腈的不对称[4+2]环化反应具有一定的催化作用，且催化效果优于市售同类手性叔胺催化剂。

本发明拆分轴手性氧化吲哚取代的苯乙烯类化合物的方法，是一类有机小分子催化下的不对称加成反应，从消旋的原料出发，拆分轴手性氧化吲哚取代的苯乙烯结构，操作简便、反应条件温和、原料经济易得，且拆分得到的氧化吲哚取代的轴手性苯乙烯类化合物的光学纯度高(ee值高达96％)。本发明拆分得到的氧化吲哚取代的轴手性苯乙烯类化合物有望在不对称催化领域得到广泛应用。