一种GnRH受体拮抗剂关键中间体及其制备方法与流程

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种gnrh受体拮抗剂关键中间体及其制备方法。

背景技术：

噁拉戈利(elagolix)，由艾伯维(abbive)和neurocrinebiosciences公司联合开发的用于治疗子宫内膜异位症的新药，2018年7月23日美国fda批准上市。本品是一种促性腺激素释放激素(gnrh)受体拮抗剂，通过与脑垂体中的gnrh受体竞争性结合来抑制内源性gnrh信号传导，最终降低血液中卵巢性激素、雌二醇和黄体酮的浓度。其结构式如下所示：

如下式所示：化合物1是噁拉戈利的关键中间体

目前已报道的化合物1的合成，主要是手性源的方法：

方法1:guozhiqiang等在专利wo2005007165a中以2-氟-6-三氟甲基苯甲腈为原料，通过硼烷将氰基还原，然后与尿素在盐酸的作用下缩合得到1-(2-氟-6-三氟甲基苯乙基)脲中间体，接着与二聚乙烯酮环合反应得到中间体1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮，经过溴代、胺的烷基化反应后再与2-氟-3-甲氧基苯硼酸发生suzuki偶联反应并脱boc保护基得到目标产物。

方法2：shivaji等在wo2018198086中以1-(2-氟-6-三氟甲基苯乙基)脲中间体为原料，与二聚乙烯酮环合反应得到中间体1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮，经过溴代，与2-氟-3-甲氧基苯硼酸发生suzuki偶联，再和手性胺磺酸酯亲核取代、脱保护得到产品。

上述两种方法都是以l-(-)-苯丙氨醇为手性源，进行保护和衍生化，再经过不同方法偶联，最后脱保护得到最终产品。但是上述方法均存在着明显的缺点：原料l-(-)-苯丙氨醇价格贵，反应试剂特殊；反应步骤多，反应条件苛刻，mitsunobu反应，三废污染较大，不利于工业化生产。

因此，找到一种条件温和、操作简单、成本低、产物收率较高，化学纯度和光学纯度均很高，可顺利用于噁拉戈利的合成，适合于工业化生产的方法是目前本领域急需解决的技术问题。

技术实现要素：

本发明要解决的技术问题是：提供一种条件温和、操作简单、成本低、产物收率较高的gnrh受体拮抗剂关键中间体的制备方法。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：

一种gnrh受体拮抗剂关键中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)化合物2与手性助剂(s)-叔丁基亚磺酰胺在缩合剂的作用下进行缩合反应生成亚胺化合物3；

(2)在还原剂作用下，步骤(1)中所得亚胺化合物3还原得到化合物4；

(3)化合物4经酸水解得到化合物1的盐，经碱处理得到化合物1；其反应式如下所示：

优选的，所述步骤(1)中使用的缩合剂选自钛酸四乙酯和/或钛酸四异丙酯。

优选的，所述步骤(1)中化合物2与(s)-叔丁基亚磺酰胺、缩合剂的摩尔比为1：1～2：1～3；进一步的，所述步骤(1)中化合物2与(s)-叔丁基亚磺酰胺、缩合剂的摩尔比为1：1～1.5：1.1～3；更进一步的，所述步骤(1)中化合物2与(s)-叔丁基亚磺酰胺、缩合剂的摩尔比为1：1.1～1.2：1.5～3。

优选的，所述步骤(1)中使用的溶剂包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯。

优选的，所述步骤(2)中使用的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂或二异丁基氢化铝。

优选的，所述步骤(2)中使用的溶剂包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯。

优选的，所述步骤(2)中亚胺化合物3与还原剂的摩尔比为1：0.5～3；进一步的，所述步骤(2)中亚胺化合物3与还原剂的摩尔比为1：1～2。

优选的，所述步骤(3)中水解所用的酸选自盐酸或三氟乙酸。

优选的，所述步骤(3)中化合物4与酸的摩尔比为1：1～10；进一步的，所述步骤(3)中化合物4与酸的摩尔比为1：2～3。

优选的，所述步骤(3)中使用的溶剂为醇类；进一步的所述步骤(3)中使用的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇。

优选的，所述步骤(3)中使用的碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸氢钠；在本发明的一个优选实施例中，使用了上述碱的饱和水溶液。

优选的，所述步骤(3)中水解反应的温度为5～35℃。

除特殊说明外，本发明所用试剂和原料均市售可得。本发明中化合物的中文命名与结构式有冲突的，以结构式为准；结构式有明显错误的除外。

本发明提供的本发明的积极进步效果在于：通过引入手性助剂诱导手性，克服了已有的手性源方法，该法操作简单，条件温和，收率良好，化学纯度和光学纯度均较高，适合于工业化生产。

本发明的第二方面提供了gnrh受体拮抗剂关键中间体化合物，其结构式如式3所示：

本发明的第三方面提供了另一种gnrh受体拮抗剂关键中间体化合物，其结构式如式4所示：

附图说明

图1为实施例1中化合物3质谱图；

图2为实施例2中化合物4质谱图；

图3为实施例2中化合物4氢谱图；

图4为实施例2中化合物1氢谱图。

具体实施方式

以下结合实例说明本发明，但不限制本发明。在本领域内，技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案内。

实施例1：

(1)(e)-n-叔丁基亚磺酰基-n-(2-(5-(2-氟-3-甲氧苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-2,3-二氢吡啶基)-1-苯基乙烷-1-亚胺(化合物3)的制备

化合物2(1g，1.84mmol，1eq)和(s)-叔丁基亚磺酰胺(0.27g，2.2mmol，1.2eq)溶于15ml甲苯。接着加入ti(oet)4(1.3g，3eq)，氮气置换，加热至回流反应8h。tlc检测化合物2已基本消耗完全，降温冷却。反应液倒入30ml乙酸乙酯和30ml食盐水中淬灭，搅拌1h，抽滤。滤液分层，有机层饱和氯化钠洗涤(100ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩。剩余物柱层析(pe:ea＝30:1→10:1)得约0.84g淡黄色固体3(收率70.6％)。ms(esi⁺)：m/z648.2[m+h]⁺；670.1[m+na]⁺。

(2)n-叔丁基亚磺酰基-n-(2-(5-(2-氟-3-甲氧苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-2,3-二氢吡啶基)-1-苯基乙胺(化合物4)的制备

nabh4(56mg，1.48mmol，2eq)悬浮于2ml无水四氢呋喃中，氮气置换，降温至-30℃。该温度下，缓慢滴入步骤(1)得到的化合物3(0.5g，0.74mmol,1eq)的四氢呋喃(5ml)溶液。加完，-30℃搅拌1h。tlc检测原料消失，反应基本完全。加入5ml甲醇淬灭，搅拌1h。浓缩，剩余物中加入30ml乙酸乙酯和10ml水，搅拌，静置，分液，有机层食盐水洗，干燥，浓缩。剩余物柱层析得约0.423g类白色固体4，收率88.0％。hplc纯度99.87％，de值98.5％。esi-ms(m/z):650.2[m+h]⁺。

(3)3-[(2r)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2,4(1h,3h)-嘧啶二酮(化合物1)的制备

化合物4(200mg，0.3mmol，1eq)溶于5ml乙醇中，室温条件下加入1ml氯化氢/乙醇aq(28％，2eq)，加毕室温搅拌1h。浓缩反应液，20mldcm中，缓慢加入5ml饱和nahco3aq(ph约为8)，搅拌10min，分层，有机层使用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，剩余物柱层析得约147mg类白色固体1(收率90.0％)。hplc纯度99.7％，ee值99.0％。esi-ms(m/z):545.1.[m+h]⁺，567.1[m+na]⁺。

实施例2

(1)(e)-n-叔丁基亚磺酰基-n-(2-(5-(2-氟-3-甲氧苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-2,3-二氢吡啶基)-1-苯基乙烷-1-亚胺(化合物3)的制备

化合物2(1g，1.84mmol，1eq)和(s)-叔丁基亚磺酰胺(0.25g，2mmol，1.1eq)溶于15ml甲苯。接着加入ti(oet)4(0.63g，2.76mol，1.5eq)，氮气置换，加热至回流反应8h。tlc检测化合物2已基本消耗完全，降温冷却。反应液倒入30ml乙酸乙酯和30ml食盐水中淬灭，搅拌1h，抽滤。滤液分层，有机层饱和氯化钠洗涤(100ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩。剩余物柱层析(pe:ea＝30:1→10:1)得约0.86g淡黄色固体3。(收率72.1％)。ms(esi⁺)：m/z648.2[m+h]⁺；670.1[m+na]⁺。

(2)n-叔丁基亚磺酰基-n-(2-(5-(2-氟-3-甲氧苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-2,3-二氢吡啶基)-1-苯基乙胺(化合物4)的制备

kbh4(40mg,0.74mmol,1eq)悬浮于2ml无水四氢呋喃中，氮气置换，降温至-30℃。该温度下，缓慢滴入步骤(1)得到的化合物3(0.5g，0.74mmol,1eq)的四氢呋喃(5ml)溶液。加完，-30℃搅拌1h。tlc检测原料消失，反应基本完全。加入5ml甲醇淬灭，搅拌1h。浓缩，剩余物中加入30ml乙酸乙酯和10ml水，搅拌，静置，分液，有机层食盐水洗，干燥，浓缩。剩余物柱层析得0.35g类白色固体4，收率90.6％，hplc纯度99.67％，de值99.0％。esi-ms(m/z):650.2[m+h]⁺。

(3)3-[(2r)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2,4(1h,3h)-嘧啶二酮(化合物1)的制备

化合物4(200mg，0.3mmol，1eq)溶于5ml乙醇中，室温条件下加入1.5ml氯化氢/乙醇aq(28％，3eq)，加毕室温搅拌1h。浓缩反应液，20mldcm中，缓慢加入5ml饱和nahco3aq(ph约为8)，搅拌10min，分层，有机层使用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，剩余物柱层析得约148mg类白色固体1(收率90.8％)，hplc纯度99.6％，ee值99.0％。esi-ms(m/z):545.1.[m+h]⁺，567.1[m+na]⁺

以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。