帕拉米松乙酸酯及帕拉米松的制备方法与流程

1.本发明属于有机合成及药物化学技术领域，具体涉及一种帕拉米松乙酸酯及帕拉米松的制备方法。


背景技术：

2.帕拉米松乙酸酯(paramethasone acetate)，化学名称为21-乙酰氧基-6α-氟-11β,17-二羟基-16α-甲基-1,4-二烯-3,20-二酮，是一种糖皮质激素，由lilly公司开发，该产品于1961年4月17日由美国食品药品监督管理局(fda)批准上市，其商品名称为haldrone，主要用于过敏性与炎症性疾病。
3.帕拉米松(paramethasone)，化学名称为6α-氟-11β,17,21-三羟基-16α-甲基-1,4-孕二烯-3,20-二酮，主要用于严重的细菌感染和严重的过敏性疾病、各种各种血小板减少性紫癜、粒细胞减少症、严重皮肤病、器官移植的免疫排斥反应、肿瘤的治疗及对糖皮质激素敏感的眼部炎症等，抗炎活性相当于泼尼松龙的2.5倍，无水钠潴留作用。
4.传统的帕拉米松乙酸酯的制备方法，是以d jerassi等报道的工艺为参考进行的，具体采用醋酸妊娠双烯醇酮为起始物料、经过11步反应，才能合成获得帕拉米松乙酸酯，其工艺路线如下：
[0005][0006]
该工艺具体可参照文献djerassi,c.et al.steroids.cxxxvi.synthesis of a new class of potent cortical hormones 6a-fluoro-6a,9 a-difluoro-16a-methylprednisolone and related steroids.:j.am.chem.soc.(jacsat)82,2318(1960)的内容。
[0007]
现有技术采用醋酸妊娠双烯醇酮为起始物料，该材料提取自植物黄姜，而黄姜产量受天气影响很大，国内的黄姜产量不够稳定，原料价格也经常大幅变动，不利于控制生产成本。
[0008]
此外现有工艺的路线较长，副产物较多，对原料的利用率不高，最终产品的收率比较低。


技术实现要素：

[0009]
针对上述问题，本发明提供一种帕拉米松乙酸酯及帕拉米松的制备方法。
[0010]
一方面，本发明提供一种帕拉米松乙酸酯的制备方法，采用如下技术方案：
[0011]
以下式所示的化合物i为原料，化合物i为16-甲基羟基环氧黄体酮，依次经过氟化、溴化、脱溴、碘化和置换反应得到化合物vi，化合物vi为帕拉米松乙酸酯，反应式如下：
[0012][0013]
其中，反应步骤如下：
[0014]
s1氟化反应：
[0015][0016]
在氮气保护下，取1质量份数的化合物i加入5体积份数的第一有机溶剂中，加入苯甲酰氯在40-85℃条件下反应2-8小时后，再加入0.5-2体积份数的甲醇反应，继续降温至-20-0℃，加入1-5体积份数的乙腈、0.2-2体积份数的水后，加入选择性氟反应至原料反应完全，在盐水体系中结晶、过滤、干燥后得到化合物ii；
[0017]
s2溴化反应：
[0018][0019]
取1质量份数的化合物ii溶于1-10体积份数丙酮溶剂中，滴加氢溴酸至反应完全，将产物洗出，过滤、干燥后得化合物iii；
[0020]
s3脱溴反应：
[0021][0022]
取1质量份数的化合物iii溶于1-10体积份数的第二有机溶剂中，加入0.5体积份数的甲基含氢硅油、0.2-3体积份数的三丁基氧化锡和0.005-0.05质量份数的偶氮二异丁腈，在50-75℃回流反应2-6h，反应完全后蒸馏至固体析出，加入第三有机溶剂置换出第二有机溶剂，经蒸馏、结晶、干燥后得化合物iv；
[0023]
s4碘化反应：
[0024][0025]
取1质量份数的化合物iv溶于1-10体积份数的低级脂肪醇溶剂中，依次加入适量氯化钙和氧化钙，在低温条件下滴加碘液至反应完全，再加入第四有机溶剂，结晶、过滤、洗涤、干燥后得化合物v；
[0026]
s5置换反应：
[0027][0028]
取1质量份数的化合物v溶于1-10体积份数的丙酮溶剂中，加入乙酸钾、冰乙酸和
水，在40-80℃条件下反应2-8小时，反应完全后洗涤，加入脱色剂，过滤、结晶、二次过滤、干燥后得到化合物vi，即帕拉米松乙酸酯。
[0029]
进一步优选的，
[0030]
步骤s1中，第一有机溶剂为乙腈、吡啶或两者的混合；盐水体系为亚硫酸盐、偏重亚硫酸盐或两者的混合。
[0031]
步骤s3中，第二有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺、乙腈、乙酸乙酯中的一种或多种；第三有机溶剂为乙酸乙酯。
[0032]
步骤s4中，低级脂肪醇溶剂为甲醇或乙醇溶液；第四有机溶剂为乙酸、羟基乙酸、柠檬酸、苯甲酸中的一种或多种。
[0033]
步骤s5中，脱色剂为活性炭、氧化铝、活性白土、硅藻土中的一种或多种。
[0034]
另一方面，本发明提供一种利用帕拉米松乙酸酯水解获取帕拉米松的制备方法，其使用的帕拉米松乙酸酯为采用前述制备方法获得的化合物vi，具体步骤为：取1体积份数的化合物vi酯化物溶液，在氮气保护下，加入1-10体积份数的醇类溶液及碱溶液，在-20-0℃的条件下反应至原料反应完全，中和、蒸馏后加入置换剂置换醇类溶剂，二次蒸馏至固体析出，结晶、过滤、洗涤后得到化合物vii，即帕拉米松，反应式如下：
[0035][0036]
优选的，醇类溶液为甲醇溶液，碱溶液为氢氧化钾溶液，置换剂为异丙醚。
[0037]
本发明的有益效果是：
[0038]
1、采用16-甲基羟基环氧黄体酮为起始物料，该物料来源于微生物发酵，产品不受自然因素影响，产能有保障，物料价格平稳，利于控制、降低生产成本；
[0039]
2、反应路线短，产品收率大幅提高，副产物产生少；经测试本制备方法的产品纯度达到99.2％以上，总重量收率可达到55％以上，具有很好的应用前景。
具体实施方式
[0040]
下面通过实施方式对本发明进行进一步详细的说明。
[0041]
实施例1化合物ii的制备
[0042]
向反应瓶中加入1质量份数的化合物ⅰ(16-甲基羟基环氧黄体酮)、3体积份数的乙睛和2体积份数的吡啶，通氮气排空气2次，室温下搅拌10-15min，然后加入0.5体积份数的苯甲酰氯，搅拌下缓慢升温到85℃反应4小时，tlc监测反应。反应液冷水浴降温至40℃，然后向反应液中滴加1.0体积份数的甲醇，滴加时间10-15min，然后继续在40℃下反应30min，反应掉过量的苯甲酰氯，然后降温至﹣10℃，向反应液中加入1体积份数的乙睛和0.5体积份
数的水，搅拌10-15min，分次将选择性氟加入到上述反应液中，反应3h，直至有大量淡黄色固体析出。另外使用0.01质量份数的偏重亚硫酸钠和8体积份数的水配制好预冷溶液，预冷至0-5℃，向反应液中预冷液，温度保持在0-5℃，滴加55min，继续搅拌2h，静止2h析出固体，过滤，滤饼用甲醇洗涤，在60-65℃下将固体烘干24h，得到淡黄色氟化物固体，即化合物ii，重量收率92.12％，产品纯度94.55％，其液相色谱数据如下表：
[0043]
表1.化合物ii的液相色谱数据
[0044][0045][0046]
实施例2化合物iii的制备
[0047]
向反应瓶中加入1质量份数的化合物ii和8体积份数的丙酮，搅拌10-15min，冷却至0-5℃，滴加3.5体积份数的氢溴酸溶液，滴加时间30-40min，继续反应4.5-h至溶解清亮，tlc监测反应。反应完全后，滴入预冷至0-5℃的30体积份数的水，滴加时间40-60min，滴加时温度条件为0-10℃，搅拌1-1.5h，析出固体，过滤，用水洗至中性，固体在40-50℃下烘干16h，得到淡黄色上溴物固体，即化合物iii，重量收率107％，产品纯度94.35％，其液相色谱数据如下表：
[0048]
表2.化合物iii的液相色谱数据
[0049][0050][0051]
实施例3化合物iv的制备
[0052]
向反应瓶中加入1质量份数的化合物iii、10体积份数的四氢呋喃、0.5体积份数的三丁基氧化锡和0.5体积份数的甲基含氢硅油，通氮气排空气2-3次，然后加入0.02质量份数的偶氮二异丁腈，升温至60-65℃回流反应4-6h，tlc监测反应。反应完全后，冷却至20-40℃，减压蒸馏至有大量固体析出时，析出约4-5体积份数时，加入2体积份数的乙酸乙酯，继续蒸馏，重复3次。冷却至﹣5-0℃，3-4h冷却结晶。过滤，用预冷异丙醚洗涤，固体在60-65℃下烘干24h，得到微黄色脱溴物固体，即化合物iv，重量收率76.80％，产品纯度96.68％，其液相色谱数据如下表：
[0053]
表3.化合物iv的液相色谱数据
[0054]
峰保留时间面积面积％峰宽峰高13.39013.897570.14990.19971.0974823.96576.140400.82130.17126.9860935.78955.443480.59810.29082.7317147.48868.313060.73690.23264.6168658.0068963.1796996.68420.2731509.8242269.20126.348080.28420.34391.07512711.70237.809850.40780.36311.54717813.53729.443090.31760.35231.07255总计 9270.57522100
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[0055]
实施例4化合物v的制备
[0056]
向反应瓶中加入6体积份数甲醇和0.4质量份数氯化钙，室温下搅拌溶解，加入1质量份数化合物iv，搅拌10-15min，然后加入0.6质量份数氧化钙，边搅拌边降温，降温至0-5℃，避光存储。向另一反应瓶中加入4体积份数甲醇和0.4质量份数氯化钙，搅拌溶解，加入1.2质量份数的碘，继续搅拌溶解获得碘液。向溶有化合物iv的反应液中滴加碘液，滴加时温度条件设置为0-5℃，滴加时间2-4h，反应0.5-4h，tlc监测反应。将反应液缓缓加入由10
体积份数水和1.15体积份数冰乙酸混合得到的预冷液中，调节温度至0-10℃，搅拌2-6h结晶，过滤，用少量预冷水洗涤，得到淡黄色固体，在30-35℃下真空干燥24h，得到上碘物，即化合物v。
[0057]
实施例5化合物vi(帕拉米松乙酸酯)的制备
[0058]
向反应瓶中加入15体积份数丙酮、4质量份数乙酸钾、0.3体积份数冰乙酸和0.2质量份数的水，通氮气置换3次，加入1质量份数化合物v，升温至56-60℃回流反应2-8h，tlc监测反应，反应完成后，加入饱和氯化钠溶液洗涤，将反应液加入中性氧化铝，在40℃条件下脱色30分钟，过滤得到酯化物溶液，酯化物溶液浓缩后，留少量母液，冷冻出料，过滤，烘干得化合物vi(帕拉米松乙酸酯)，产品纯度98.22％，其液相色谱数据如下表：
[0059]
表4.化合物vi的液相色谱数据
[0060]
峰保留时间面积面积％峰宽峰高13.93122.045850.25760.13242.5625624.4776.899520.08060.26590.35635035.71828.599510.33420.22211.8526047.36120.112110.23500.24821.2208457.8868406.0439598.22180.2269573.9975069.08513.283470.15520.28160.587944710.2848.378300.09790.26320.458384811.45213.723010.16030.30220.689436913.21139.139880.45730.35181.74402总计 8558.22561100
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[0061]
实施例6化合物vii(帕拉米松)的制备
[0062]
取实施例5制得的化合物vi溶液，在氮气保护下，搅拌10-15min，冷却至﹣10-﹣5℃，加入10体积份数甲醇和0.2质量份数的氢氧化钾，搅拌溶解，再向反应液中滴加30％氢氧化钾/甲醇溶液，滴加温度﹣10-﹣5℃，滴加时间0.5-3h，反应30-50min，反应液逐渐变清亮。tlc监测反应，反应完全后，向反应液中加入0.1体积份数冰乙酸中和调节ph至6.0-8.0，减压浓缩至3-4体积份数，加入3体积份数的异丙醚，继续蒸馏至3-4体积份数，重复3次，直至有大量白色固体析出，冷却至0-5℃静置2-3h，过滤，先用1体积份数的预冷水洗涤，再用预冷的异丙醚洗涤，在50-60℃下烘干24h，得固体粗品，再加入15体积份数甲醇加热溶解，再次过滤、浓缩，冷却并过滤，烘干得到化合物vii，即帕拉美松，以化合物v为起始物料计，重量收率83.50％，产品纯度99.22％，其液相色谱数据如下表：
[0063]
表5.化合物vii的液相色谱数据
[0064]
峰保留时间面积面积％峰宽峰高10.8661.144890.01460.19250.076536423.1533.595180.04590.12560.42535133.3807.712310.09840.13730.80866844.8704.479710.05720.26970.22075455.7325.190650.06630.18830.39755867.2406.544340.08350.24720.373964
79.5303.385940.04320.19300.254790810.5727773.4897599.22190.3060368.71204913.42515.530780.19820.44470.4836231014.4513.744870.04780.39920.1128471121.1613.098560.03960.34890.1147871224.9772.644050.03370.42060.07549921326.1793.891040.04970.45820.102191总计 7834.45206100
ꢀꢀ
[0065]
上述实施例中，质量份数与体积份数的比的单位为g/ml。
[0066]
根据上述实施例数据可知，本发明提供的制备工艺，经过六步反应和得到帕美松成品，在不考虑母液回收套用的情况下，总重量收率可达55％以上。
[0067]
综上，本发明提供了一种帕拉米松乙酸酯及帕拉米松的制备方法，以微生物发酵获得的化合物ⅰ为起始原料，避免植物来源的限制；通过6步反应合成帕拉米松，工艺路线大大缩短，大幅提高产品收率，且不涉及危险化学工艺，绿色清洁，大大提高原子经济性；化合物ⅱ的制备中采用了偏重亚硫酸钠，用于产品精制结晶，大幅提高了产品的收率和纯度，收率提高5％以上；化合物ⅳ的制备过程中，采用有机溶剂异丙醚对产品进行洗涤，有效降低了产品杂质，纯度由90％提升至93-96％；化合物
ⅴ
的制备过程中采用乙酸溶液体系进行精制，也有效提高产物收率；化合物ⅵ的制备过程中采用饱和氯化钠溶液洗和中性氧化铝脱色，产品外观得到较大改善，同时有效提高收率和质量。此外本合成方法工艺操作简便，易于放大，在实际的工业生产中，通过母液回收套用，可进一步提升收率，应用前景良好。
[0068]
本领域的技术人员可以明确，在不脱离本发明的总体精神以及构思的情形下，可以做出对于以上实施例的各种变型。其均落入本发明的保护范围之内。本发明的保护方案以本发明所附的权利要求书为准。