三环二萜衍生物及其制备方法、及其在制备抗肿瘤药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药及其制备和应用的技术领域，具体涉及一种三环二萜衍生物及其 制备方法、及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 肿瘤是人体内细胞的异常增生，是在各种致癌因子刺激下，生物机体中局部组织 细胞在基因层面上失去对细胞增殖的正常调控，导致细胞异常过度增殖形成的病变。根据 肿瘤对人体危害的大小及其生长特性，划分为良性肿瘤和恶性肿瘤。而癌症则是一大类恶 性肿瘤的统称，它严重威胁人类健康，是全球人类首要死亡原因之一，我国每年有约140万 人死于癌症。虽然现有临床药物在一定程度上能缓解癌症进展，但还远不能满足临床需 求。因此，研发针对恶性肿瘤的新型抗肿瘤药物显得尤为重要。天然二萜化合物具有广 泛的生物活性（J. Nat. Prod. 2013, 76, 256-264.)，近年来，其抗肿瘤活性也受到了广泛关 注，如紫杉醇早已被证实具有抗肿瘤活性，并且已经开发成多种临床抗肿瘤药物（J. Nat. Prod. 2004, 67, 129-135.)。鼠尾草酸也已被证实具有诱导肿瘤细胞分化和凋亡，抑制细胞 增殖的功效CL Nat. Prod. 2002, 65, 1266-1269.)。但从植物中提取的二萜化合物往往含量 极少，制约了其深入研究与临床应用。因此，通过有机合成方法合成天然产物类似物，进行 结构改造，获得产量更高，抗肿瘤活性更好的新型三环二萜化合物并用于抗肿瘤药物的开 发研究具有重要意义。
【发明内容】
[0003] 本发明在寻找新型抗肿瘤药物的研究过程中，首次提出了新的式（I)三环二萜衍 生物及其制备方法。在寻找新型抗肿瘤药物的过程中，本发明人在自有化合物库中筛选得 到了对四种乳腺癌细胞株（MDA-MB-231、MCF-7、4T1和T47D)具有抑制肿瘤细胞增殖作用的 先导化合物6,本发明提出的一系列新颖三环二萜衍生物的合成均以该先导物为基础。以 式（6)化合物作为先导化合物，设计、合成了一系列三环二萜衍生物，包括但不限于式（7)、 (8)、 （9)、 （10)、 （11)、 （12)、 （13)、 （14)、 （15)、 （16)、 （17)、 （18)、 （19)、 （20)、 （21)、 （27)、 (28)、（30)、（32)化合物。本发明涉及的三环二萜衍生物具有抑制肿瘤细胞增殖作用，在细 胞水平上的抗肿瘤效果均有相关实验评估。
[0004] 本发明提供的一种三环二萜衍生物，其结构如式（I)所示：
【主权项】
1. 一种三环二萜衍生物，其特征在于，其结构如式（I)所示：
其中，R=
2. 如权利要求1所述的三环二萜衍生物，其特征在于，所述三环二萜衍生物如式（6)、 (7)、（8)、（9)、（10)、（11)、（12)、（13)、（14)、（15)、（16)、（17)、（18)、（19)、（20)、（21)、 (27)、（28)、（30)、（32)所示：
3.-种三环二萜衍生物的制备方法，其特征在于，以式（5)所示的三环二萜衍生物为 原料，在DMAP、EDC?HC1、HOBt催化下，通过酰胺化反应分别得到如式（6)、（7)、（8)、（9)、 (10)、（11)、（12)、（13)、（14)、（15)、（16)、（17)、（18)、（19)、（20)、（21)所示的三环二萜衍 生物；所述制备方法的反应路线如下：
4. 一种三环二萜衍生物的制备方法，其特征在于，以式（13)、（15)所示的三环二萜衍 生物为原料，经叔丁基二甲基氯硅烷保护得到化合物23和24,然后与碘甲烷反应生成化合 物25和26,再通过盐酸乙酸乙酯溶液脱除保护基，得到式（27)、（28)所示的三环二萜衍生 物；所述制备方法的反应路线如下：
5. -种三环二萜衍生物的制备方法，其特征在于，以式（5)所示的三环二萜衍生物为 原料，在DMAP、EDC?HC1、HOBt催化下，通过酰胺化反应得到化合物29,再通过盐酸乙酸乙 酯溶液脱除保护基，得到式（30)所示的三环二萜衍生物；所述制备方法的反应路线如下：
6. -种三环二萜衍生物的制备方法，其特征在于，以式（5)所示的三环二萜衍生物为 原料，在DMAP、EDC?HC1、HOBt催化下，通过酰胺化反应得到化合物31，再通过盐酸乙酸乙 酯溶液脱除保护基，得到式（32)所示的三环二萜衍生物；所述制备方法的反应路线如下：
7. 如权利要求1-6任一项所述的三环二萜衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
8. 如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述三环二萜衍生物抑制乳腺癌、前列腺 癌、结肠癌、白血病肿瘤细胞的增殖。
【专利摘要】本发明公开了一种式(I)所示三环二萜衍生物及其制备方法，将三环二萜先导物通过酰胺化、保护、脱保护等反应制备得到目的产物。本发明还提供了该类三环二萜衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
【IPC分类】C07C231-12, A61P35-02, C07C231-02, A61P35-00, C07C235-66
【公开号】CN104557602
【申请号】CN201510007322
【发明人】仇文卫, 汪滢滢, 贺源, 易正芳, 刘明耀
【申请人】华东师范大学
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2015年1月7日