吡仑帕奈倍半水合物化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及化仑帕奈倍半水合物及其制备方法，本发明 还涉及使用该种水合物的组合物治疗神经精神领域疾病的应用。
【背景技术】
[0002] 癒痛是一种由于神经元异常放电所致的反复发作的慢性综合征，为常见疾病，全 球患病率约为5%。~10%。，每年每万人中约有20~70个新发病例。除部分患者能通过 手术等方式针对病因进行治疗外，大部分患者需要长期服用抗癒痛药物（Antiepileptic Drugs, AE化）。虽然目前世界上批准上市的AE化超过20种，但现有AE化单药或联合 治疗后，仍有约1/3的患者呈现药物抵抗，为难治性癒痛，因此药品研发人员一直在致力 于开发新的抗癒痛药。2012年10月美国FDA批准了一种新型口服抗癒痛药化仑帕奈 (perampanel)。
[000引化仑帕奈由日本卫材巧isai)公司研发上市，英文名为perampanel,商品名为 巧compa，抑A此次批准的适应证为>12岁患者癒痛部分性发作的辅助治疗。化仑帕奈是 一种 a -氨基-3-羟基-5 甲基-4-异哇丙酸（a -amino-3-hy化ox}f-5-methy；L-4-isoxa-z 01巧-propionate acid, AMPA)受体枯抗剂，它通过抑制突触后AMPA受体谷氨酸活性，减 少神经元过度兴奋。该是抑A批准的首个具有该作用机制的抗癒痛药物。上市的剂型为片 齐[|，有2111肖，41]巧，6111肖，8111肖，1〇111肖，和12111肖等多种规格。
[0004] 谷氨酸是中枢神经系统主要的兴奋性递质，涉及一系列过度兴奋的神经系统疾 病"谷氨酸受体分为两类：一类为离子型受体，包括：N-甲基-D-天冬氨酸 受体（NMDAR)、海人藻酸受体（KAR)和a -氨基-3羟基-5甲基-4异恶哇受体（AMPAR) ，它们与离子通道偶联，形成受体通道复合物，介导快信号传递；另一类属于代谢型受体 (mGluRs)，它与膜内G-蛋白偶联，该些受体被激活后通过G-蛋白效应酶、脑内第二信使 等组成的信号转导系统起作用，产生较缓慢的生理反应。
[0005] 化仑帕奈是非竞争性AMPA型谷氨酸受体枯抗药。通过抑制谷氨酸活性，减少神 经元的过度兴奋而起作用。用于辅助治疗癒痛部分发作，伴或不伴继发的全身性发作。
[0006] 化仑帕奈是一种新型的抗癒痛药，与其他抗癒痛药合用可显著降低部分发作癒 痛患者的发作频率，不良反应患者可W耐受，可作为治疗癒痛的辅助用药。我公司研究 人员经过反复的实验，筛选出最优的制剂辅料，在成本降低的基础上还保证了品质，不仅具 有与进口药品相当的疗效，同时价格合理，尤其适合需长期用药的患者，在满足市场需求的 同时也造福了广大患者。
[0007] 化仑帕奈在有效性和安全性上具有极大的优势，但是在实际生产过程中，申请人 发现，化仑帕奈制备工艺中存在提纯困难、杂质含量较高、晶型受专利保护和有一定的吸湿 增重等问题。
[0008] 本发明人在大量实验的基础上得到的化仑帕奈倍半水合物晶体，具有的优点：纯 度高，最大杂质小于1%。；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。
[0009] 让人梅奇的是，相同的处方和工艺，等剂量川比仑帕奈倍半水合物折合为化仑帕 奈）的化仑帕奈倍半水合物片剂和化仑帕奈片剂，对治疗相关疾病的效果在动物实验中显 示效果更佳。
【发明内容】
[0010] 本发明的一个目的，公开了一种化仑帕奈倍半水合物。
[0011] 本发明的另一个目的，公开了化仑帕奈倍半水合物的制备方法。
[0012] 本发明的又一个目的，公开了包含化仑帕奈倍半水合物的药物组合物。
[0013] 本发明还公开了化仑帕奈倍半水合物在制备治疗应用。
[0014] 现结合本发明的目的对本
【发明内容】
进行具体描述。
[0015] 本发明提供了一种化仑帕奈倍半水合物(式I所示)，
【主权项】
1. 式I所示吡仑帕奈的倍半水合物，
用热重法测定，所述水合物含有重量百分比7. 90% - 8. 10%的水分； 所述吡仑帕奈倍半水合物的晶体，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具 有下列2 Θ衍射角，晶面间距（d值）和相对强度（I/U， 2 Θ衍射角的误差为±0. 2。
2. 权利要求1所述吡仑帕奈倍半水合物晶体的制备方法，通过将吡仑帕奈在正己醇一 呋喃一水溶液中加热溶解，自然冷却至室温，再保温一段时间得到。
3. 按照权利要求2的方法，其特征在于包括下列步骤：吡仑帕奈半水合物加入7-9倍 (重量一体积比）正己醇一呋喃一水=3. 1-4. 8 :0. 4-0. 8 :4-9的混合液中，加热至溶解，滤液 自然冷却至25°C -30°C，再静置保温3-5小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。
4. 一种含有权利要求1所述的吡仑帕奈倍半水合物晶体与一种或多种药学上可接受 的载体组成吡仑帕奈倍半水合物的组合物。
5. 权利要求4所述的吡仑帕奈倍半水合物的组合物，其特征在于该组合物用于制备口 服制剂。
6. 权利要求1所述吡仑帕奈倍半水合物在制造治疗神经精神系统疾病的药物中的应 用。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，具体涉及吡仑帕奈倍半水合物及其制备方法，本发明得到的吡仑帕奈倍半水合物，含有一个半结晶水，具有的优点：纯度高；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显；对AMPA受体谷氨酸活性的抑制作用，吡仑帕奈倍半水合物提高近20％。本发明还涉及使用这种水合物的组合物治疗神经精神类疾病的应用。
【IPC分类】A61K31-444, C07D213-57, C07D213-127, A61P25-08
【公开号】CN104649962
【申请号】CN201310600780
【发明人】严洁, 李轩
【申请人】天津市汉康医药生物技术有限公司
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2013年11月25日