基于非贵金属催化的C—H/C—H氧化偶联反应高效制备β-(杂)芳基丙氨酸衍生物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种基于非贵金属催化的c一H/C-H氧化偶联反应高效制备e-(杂） 芳基丙氨酸衍生物的方法。
【背景技术】
[0002] 近年来，随着基因组学与蛋白质工程的迅速发展，天然或非天然氨基酸得到了越 来越广泛的研宄，对于天然或非天然氨基酸的合成需要也越来越迫切。0_(杂）芳基丙 氨酸衍生物作为一类重要的氨基酸衍生物，广泛存在于天然产物、多肽、糖肽、蛋白质以及 药物化学中，同时也是重要的有机合成中间体(如下）。[参见：（a)Hughes,A.B. (Ed.) Amino Acids, Peptides and Proteins in Organic Chemistry: Origins and Synthesis of Amino Acid.Wiley-VCHVerlagGmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany. (2009) ; (b) Greenspan,P.D. ;Clark,K.L;Tommasi,R.A. ;Cowen,S.D. ;McQuire，LW.; Farley,D.L;vanDuzer,J.H. ;Goldberg,R.L;Zhou,H. ;Du,Z. ;Fitt，J.J.; Coppa，D.E. ;Fang,Z. ;Macchia，W. ;Zhu，L;Capparelli，M.P. ;Goldstein,R.; Wigg,A.M.;Doughty,J.R.;Bohacek,R.S.;Knap,A.K.J. Med. Chem.2001,44, 4524 - 4534; (c)Boyle,S. ;Guard,S. ;Hodgson,J. ;Horwell,D.C. ;Howson,W.; Hughes,J. ;McKnight，A. ;Martin,K. ;Pritchard,M.C. ;WatlingK.J. ;Woodruff, G.N.Bioorg. Med. Chem.1994,2, 101-113; (d)Wildemann,D. ;Erdmann,F.; HernandezAlvarez,B. ;Stoller，G. ;Zhou,X.Z. ;Fanghanel,J. ;Schutkowski,M.;Lu,K.P. ;Fischer,G.J. Med. Chem.2006,49,2147-2150; (e)Jayashankar,L.; Sundar,B.S. ;Awasthi,S. ;Madhulika;B.Internet Electron. J. Mol. Des.2009， 8,29-41; (f)Tanneeru,K. ;Sahu,I. ;Guruprasad,L.Med. Chem. Res.2013,22, 4401 - 4409.]寻找简洁高效的方法来构建0 -(杂）芳基丙氨酸衍生物成为合成领域的一 大热点。
【主权项】
1. 一种基于非贵金属催化的c-H/c-H氧化偶联反应高效制备e-(杂）芳基丙氨酸 衍生物的方法，其特征在于使用a-氨基酸衍生物与（杂）芳基甲烧衍生物在非贵金属催 化下直接反应，经脱保护基操作后获得0 -(杂）芳基丙氨酸衍生物；
其中Ri为氨、烷基、取代芳基、取代杂芳基、酷基、烷基酷胺、烷基離、烧硫基、醋基、烷基 氨基、締基或诀基中的一种；R2为烷基、取代芳基、取代杂芳基、烷基離或締基中的一种；R3 为氨、烷基、取代芳基、取代杂芳基、烷氧基或締基中的一种；Ar为取代芳基或取代杂芳基； PG为己酷基、苯甲酯基、苯横酷基、化晚甲酯基、喀晚甲酯基、嗟咐甲酯基或苯并唾挫甲酯基 中的一种；上述所有取代芳基和取代杂芳基中的取代基团为面素、烷基、烷氧基、烧硫基、烧 基氨基、芳基、杂芳基或離链中的一种或一种W上；上述所有烷基、烷基酷胺、烷基氨基或烧 硫基中的碳链为碳个数为0~40的直链或支链。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于具体步骤如下： 步骤（1);将a-氨基酸衍生物、（杂）芳基甲烧衍生物、催化剂、氧化剂和溶剂加入反 应容器，在氮气或者空气条件下，在一40~160 °C下反应0. 1~720小时后；回复至室温，加入 二氯甲烧，过滤，浓缩滤液后经纯化得到含保护基的0-(杂）芳基丙氨酸衍生物； 步骤（2);将得到的含保护基的0-(杂）芳基丙氨酸衍生物与=氣化棚己離溶液、己醇 混合，加热到140 °C，反应32小时，脱保护基得到0-(杂）芳基丙氨酸衍生物。
3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤（1)所述的催化剂为二氯双（= 苯基麟）镶、己酷丙酬镶、醋酸镶、氯化镶、舰化镶、漠化镶、硫酸镶、双-1，5-环辛二締镶、氨 氧化镶、一水合醋酸铜、二水合氯化铜、氯化亚铜、漠化铜、漠化亚铜、碳酸铜、硫酸铜、六水 合氯化铁、四水合氯化亚铁、九水合硫酸铁、二茂铁、四水合醋酸钻、二水合氯化钻、六水合 硝酸钻中的一种或一种W上。
4. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤（1)所述氧化剂为过氧叔了醇、过 氧叔了離、过氧化氨、过氧化苯甲酯、过氧化苯甲酸叔了醋、过氧化二异丙苯、醋酸舰苯、苯 酿、二氯二氯苯酿中的一种或一种W上。
5. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤（1)所述的溶剂为二氯甲烧、=氯 甲烧、己離、二甲基亚讽、苯、二氯苯、氯苯、甲苯、己苯、二甲苯、S甲苯、四氨蒙、四氨快喃、 环己烧、石油離、甲醇、己醇、叔戊醇、1，4-二氧六环、1，2-二氯己烧、处二甲基甲酯胺、 处^二甲基己酷胺中的一种或一种W上。
6. 权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤（1)所述的a-氨基酸衍生物： (杂）芳基甲烧衍生物：催化剂：氧化剂的摩尔比为1: (0.01~100): (0.0001~10): (0.0001~1000)。
7. 根据权利要求2所述的制备方法，特征在于步骤（1)所述a-氨基酸衍生物的反应 浓度为 0. 0001~10mol/L。
【专利摘要】本发明涉及一种基于非贵金属催化的C—H/C—H氧化偶联反应高效制备β-(杂)芳基丙氨酸衍生物的方法。本发明针对现有技术的不足，提供一种较传统方法更简洁、高效、环境友好的β-(杂)芳基丙氨酸衍生物的制备方法，使用非贵金属催化，使用α-氨基酸衍生物与(杂)芳基甲烷衍生物作为起始原料，采用温和的有机氧化剂，避免使用贵金属盐与强碱，从而可以大大降低成本，减少合成步骤，降低操作难度，减少毒害废弃物，减轻设备腐蚀，具有很好的工业生产前景。
【IPC分类】C07C227-20, C07C271-22, C07C269-00, C07C229-36
【公开号】CN104788331
【申请号】CN201510189661
【发明人】游劲松, 李开治, 吴迪, 郭强, 兰静波, 高戈
【申请人】四川大学
【公开日】2015年7月22日
【申请日】2015年4月21日