一种减压超声耦合提取制备氢溴酸高乌甲素的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种制备氢溴酸高乌甲素的方法，具体涉及一种减压超声耦合提取制备氢溴酸高乌甲素的方法。
【背景技术】
[0002]氢溴酸高乌甲素(lappaconite hydrobromide，LH)，是从毛莨科植物高乌头中提取总碱，经化学分离获得的二旗类单体刺乌头碱的氢溴酸盐，是国内首创的非成瘾性中枢神经系统镇痛药，其分子式C32H44O8N2.H20.HBr,分子量683.64，CAS登记号97792_45_5。
[0003]经药理临床研宄表明，LH具有较强的镇痛及消肿、解热、局麻作用，对恶性肿瘤疼痛及其他顽固性疼痛的疗效尤为显著。其镇痛作用为解热镇痛药氨基比林的7倍，与哌替啶镇痛效果相当，维持时间较长，是一种优良的非成瘾性镇痛药，无致畸胎致突变作用，也不会发生蓄积中毒。同时，LH又具有明显的抗心律失常作用。
[0004]研宄发现，乌头中很多生物碱都具有镇痛活性，如N-脱乙酰刺乌头碱(DLA)、高乌甲素(LA)、3-乙酰乌头碱、滇西嘟拉碱甲等。其中N-脱乙酰刺乌头碱(DLA)和高乌甲素(LA)的结构非常相似。DLA在乌头碱型结构骨架4位上是邻胺基苯甲酸，而LA为邻乙酰胺基苯甲酸。临床表明，脱乙酰基后，DLA仍保留LA的多种药理活性，LA可能通过其外周代谢产物DLA在中枢发挥镇痛作用。
[0005]N-脱乙酰基高乌甲素，英文名N-deacetyllappaconitine，分子式C3tlH42N2O7,分子量 542.67，CAS 登录号 11033-64-0。
[0006]很多含有高乌甲素的植物中同时也含有N-脱乙酰基高乌甲素，例如高乌头、赣皖乌头、白喉乌头、紫花高乌头等。在提取高乌甲素时，会同时将N-脱乙酰基高乌甲素提取出来。
[0007]关于从高乌头中提取制备氢溴酸高乌甲素方法的研宄与开发已有相关文献报道，其中，专利CN 1706831A公开了一种“氢溴酸高乌甲素的制备方法”，所述的制备方法为，高乌头粉经乙醇浸泡渗漉后，进行浓缩，将浓缩液经酸化、碱化后，使用氯仿萃取，萃取液经乙醇静置得高乌甲素结晶，最后经氢溴酸化制备得到氢溴酸高乌加素。该方法使用了毒性大且成本高的有机溶剂氯仿，制备的氢溴酸高乌甲素得率最高可达0.64%，其工艺流程较复杂，所需药品较多且不易回收再利用，不宜工业化生产。专利CN103360311 A公开了一种“氢溴酸高乌甲素制备新工艺”，所述的制备新工艺是，高乌头根粉用氢氧化钠碱化，加入甲醇乙醇的混合溶剂进行热回流动态提取得粗提物，再对其进行酸化、碱化分离、结晶、重结晶精制、氢溴酸反应成盐而得成品。此工艺虽然生产的产品纯度高、工艺周期短，但其氢溴酸高乌甲素的收率一般，且酸化碱化流程过程中易造成环境的污染、增加成本，无法实现利润的最大化。专利CN1817865 A公开了一种“高乌甲素及其氢溴酸盐的制备工艺”，所述的制备工艺包括:高乌头块根切断或粉碎，用乙醇回流提取法或酸水渗漉提取法或乙醇浸渍法提取、浓缩成稀浸膏，得高乌头粗提物；再将高乌头粗提物用酸酸化至1-5，制得酸化液；并将酸化液过阳离子交换树脂或大孔吸附树脂或氧化铝吸附，先用水洗脱、再用氯仿或/和乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩成浸膏，再将浸膏溶解于乙醇，放置过夜，结晶，乙醇洗涤，即得高乌甲素碱，再将其与氢溴酸加热反应，结晶，制备得氢溴酸高乌甲素。此工艺制备的氢溴酸高乌甲素含量为99%以上，但其产品的收率不高，纯化步骤较繁琐，且周期较长，并采用了毒性较大的氯仿来进行纯化；其中树脂的应用，加大的工艺的成本，无法实现工业化生产。专利CN100417646 C公开了一种“拉巴乌头碱氢溴酸盐的制备方法”，所述的制备方法是将高乌头根粉碎，用酸性乙醇渗漉法、酸水渗漉法提取。酸性乙醇渗漉液减压浓缩至流浸膏，冷却，静置，过滤，用碱化剂调PH9-9.8，用三氯甲烷萃取；酸水渗漉液加碱化剂调ρΗΙΟ-ΙΟ.9，静置，分离，上清液弃去，沉淀物用三氯甲烷萃取或用1-2倍于沉淀物量的三氯甲烷溶解后过大孔树脂柱，再用乙醇-三氯甲烷洗脱。收集萃取液或洗脱液，吸附杂质，过滤，浓缩，得含结晶的溶液，将此溶液用乙醇稀释、静置、分离，得生物总碱，将生物总碱用乙醇重结晶制得拉巴乌头碱精制品，此精制品与氢溴酸合成即得拉巴乌头碱氢溴酸盐。此制备方法制备的拉巴乌头碱氢溴酸盐纯度在98%以上(高效液相色谱法测定)，但其制备方法需进行多次调PH，并使用三氯甲烷萃取，步骤较繁琐，成本较高，且毒性较大，易造成目标产物的损失，降低产品收率，不宜产业化生产。
[0008]本发明是针对上述生产工艺的缺陷，着重解决了高乌甲素及其氢溴酸盐收率偏低且易降解的问题，再结合简便且有效地纯化工艺，快速高效制备氢溴酸高乌甲素的新工艺，其生产周期短，产品收率高，分离纯化工艺简便，可实现绿色、环保，降低生产成本，提高产品的得率和质量，易于产业化生产。
【发明内容】
[0009]本发明首次提出了将超声波的空化作用和次级效应与减压技术相结合，采用专属提取液，通过简单快捷的分离纯化工艺，制备高纯度的氢溴酸高乌甲素。该技术可实现高乌甲素提取与制备同时进行，提高最终产品收率的同时，亦能提高其纯度，具有操作简单、高效环保、成本低廉、易于工业化生产等特点。
[0010]I)原料预处理
将高乌头根经洗净、晒干后，粉碎，过80目筛，得到高乌头粉，备用；
2)减压超声提取
将高乌头粉与专属提取剂按质量体积比I g:20-30 mL浸泡12-24小时，在真空度0.08-0.1 MPa，功率200-240 W，温度40-50的条件下，减压超声提取30-40分钟，提取两次；抽滤得到滤液。
[0011]3)萃取-反萃取
将步骤2)所得到的提取液减压浓缩至波美度在10-20之间，用乙酸乙酯萃取(3-4次)，合并萃取液，减压浓缩至波美度在20-30之间，先用蒸馏水混匀、静置分层，除去水溶性的杂质，再用酸水溶液对萃取液进行反萃取，再用氢氧化钠或氨水调节PH 9-10，静置过滤，烘干，得高乌甲素粗品；
4)结晶
将步骤3)所得到的高乌甲素粗品用无水乙醇热溶，静置，析出结晶，过滤，用冷却的无水乙醇洗涤结晶，得到高乌甲素。滤液回收，可用于下次结晶，确保高乌甲素的损失降到最低。
[0012]具体地，步骤2)中所述专属提取剂为乙醇与冰乙酸按体积比20-30:1的混合溶液。
[0013]具体地，步骤2)中所述抽滤的条件为:真空度0.07-0.09 MPa。
[0014]具体地，步骤3)中所述减压浓缩的条件为:真空度0.07-0.09MPa，温度为40-50。。。
[0015]具体地，步骤3)中所述浓缩液与乙酸乙酯的总体积比为1:15-20。
[0016]具体地，步骤3)中所述乙酸乙酯萃取液与蒸馏水混匀的体积比为1:1-2，静置分层时间为1_2小时。
[0017]具体地，步骤3)中所述酸水为PH在0.5-1之间的盐酸水溶液，且反萃的体积比为乙酸乙酯:酸水=1:5-10。
[0018]具体地，步骤3)中所述静置过滤时间为0.5-1小时，烘干温度控制在40-50 V。