一种制备天然核苷水粉蕈素的新方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学与医药学领域，具体而言，涉及天然核苷水粉蕈素的制备方法。 技术背景
[0002] 水粉蕈素，又叫烟云杯伞素，英文名nebularine，是从蘑菇中分离出来的一种核苷 类化合物，后期活性测试发现，具有抗真菌等功效。水粉蕈素还可以合成多种非天然核苷类 化合物。
[0003] 水粉蕈素现有的方法有：
[0004] (1)以腺苷为原料，经过基团保护后发生重氮化-脱氨反应，继而脱除保护基，得 到目标产物；参考文献：夏然，等，GreenChem. 2014, 16, 1077-1081;Iwamura;Hashiizume; JournalofOrganicChemistry，1968,33,1796〇
[0005] (2)卤代嘌呤核苷在金属催化下将卤原子还原，得到目标产物；参考文献： Gupta,P.K. ；Bhakuni,D.S.；IndianJournalofChemistry,SectionB:Organic ChemistryIncludingMedicinalChemistry，1981，20,534_537〇
[0006] 方法（1)重氮化步骤容易引起爆炸，且原料腺苷价格较高。方法（2)不仅需要重 金属催化剂，如钯、镍等，而且需要提前合成6-卤代嘌呤核苷，步骤多，操作繁琐。
[0007] 随着近年来对核苷类化合物的研宄的不断深入，对水粉蕈素的需求也在不断增 加，高效、便捷、廉价的合成方法对于活性研宄和基础研宄具有重要意义。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于提供一种水粉蕈素的制备新方法，该方法原料为肌苷，来源广 泛，价格低廉，不需要金属催化，操作简便，避免了现存方法中的问题。
[0009] 上述目的通过以下技术方法得以实现，一种水粉蕈素的制备新方法，包括以下三 个步骤：
[0010] 步骤 1:
[0011] 使用肌苷为原料，在醋酐中加热，保护肌苷糖环上的羟基；
[0012] 其中步骤1的反应温度为50-100°C，优选反应温度为80°C;反应时间为1-5小时， 优选为2小时，反应完毕后，真空浓缩除去溶剂，并加低沸点醇类物质共沸带出残留的溶 剂，优选的低沸点醇类物质为乙醇。
[0013]步骤2:
[0014] 得到的三乙酰肌苷和五硫化二磷反应，得到6位硫代的三乙酰肌苷；
[0015] 步骤2中的反应溶剂为不含活泼氢质子的有机溶剂，优选为苯、甲苯、二氯乙烷、 二甲苯、吡啶中的一种或几种，进一步优选为甲苯。反应温度为5--100°C，优选为80°C。反 应时间为2-8小时，优选为2小时。反应完毕后，真空除去溶剂，用乙醇带残留的吡啶，用无 水乙醇重结晶得到产物。
[0016]步骤3:
[0017] 6位硫代的三乙酰肌苷在硝酸中脱除硫代羰基，同时脱除糖环上的乙酰基，得到目 标产物水粉蕈素。
[0018]步骤3中使用的硝酸浓度为40-69%，优选为50%。反应温度为25-80°C，优选为 50°C。反应时间为0.5-5小时，优选为1小时。中和使用的碱，优选为无机碱，进一步优选 为Na2C03。反应完毕后，真空除去溶剂，加入乙醇，加热到50°C，趁热过滤以除去生成的硝酸 钠，母液经常常规处理得到目标产物水粉蕈素。
[0019] 所述步骤3中使用的硝酸浓度为40-69%;反应温度为25-80°C;反应时间为0. 5-5 小时；中和使用的碱为无机碱；反应完毕后，真空除去溶剂，加入乙醇，加热到50°C，趁热过 滤以除去生成的硝酸钠，母液经常规处理得到目标产物水粉蕈素。
[0020] 这一反应过程的合成路线为：
[0021]
【主权项】
1. 一种制备天然核苷水粉蕈素的新方法，其特征在于，包括以下步骤： 步骤1:使用肌苷为原料，在醋酐中加热，保护肌苷糖环上的羟基； 步骤2 :得到的三乙酰肌苷和五硫化二磷反应，得到6位硫代的三乙酰肌苷； 步骤3 :6位硫代的三乙酰肌苷在硝酸中脱除硫代羰基，同时脱除糖环上的乙酰基，得 到目标产物水粉蕈素。
2. 根据权利要求1所述的一种制备天然核苷水粉蕈素的新方法，其特征在于，步骤3中 硝酸的浓度为50%。
3. 根据权利要求1所述的一种制备天然核苷水粉蕈素的新方法，其特征在于，步骤3中 6位硫代的三乙酰肌苷在硝酸中脱除硫代羰基反应的温度为50°C，反应时间为1小时。
4. 根据权利要求1所述的一种制备天然核苷水粉蕈素的新方法，其特征在于，所述步 骤3中使用的硝酸浓度为40-69% ;反应温度为25-80°C;反应时间为0. 5-5小时；中和使 用的碱为无机碱；反应完毕后，真空除去溶剂，加入乙醇，加热到50°C，趁热过滤以除去生 成的硝酸钠，母液经常规处理得到目标产物水粉蕈素。
【专利摘要】本发明公开了一种制备天然核苷水粉蕈素的新方法。本发明公开的制备方法以廉价的肌苷为原料，经酰基保护、硫代和脱硫三步反应，得到目标产物水粉蕈素。在脱硫步骤中用50％的硝酸为脱硫剂，避免了目前合成方法中易爆炸的重氮化等反应条件，不使用重金属催化剂，全程不需要柱层析，易于扩大规模合成，适合于药物活性的研究及进一步的大规模制备。
【IPC分类】C07H1-00, C07H19-167
【公开号】CN104844673
【申请号】CN201510306789
【发明人】夏然, 孙莉萍, 陈改荣, 王艳博
【申请人】新乡学院
【公开日】2015年8月19日
【申请日】2015年6月4日