光敏性羧酸分子、制备其在药物缓释中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及羧酸分子的制备方法，特别涉及一种光敏型羧酸分子及其制备方法、 应用。
【背景技术】
[0002] 含有光敏单元分子的制备在分子开关、智能载药以及新型材料的设计与制备 中均有着重要的应用价值。人们尝试着将各种光响应单元通过不同类型的化学键引 入到不同结构的有机分子中，来构建具有光响应能力的反应单元。由于羧酸较强的结 构修饰性和良好的生物相容性，人们制备了多种含有光敏单元的羧酸，但是在羧酸中 引入光可降解单元的报道还非常少见，而且已报道的光可降解羧酸中，合成步骤较繁 琐，结构可扩展性均不强，如[l]Aur6lien Blanc and Christian G. Bochet, J. Org. Chem. , 2002, 67, 5567 - 5577. [2] Funing Yan, Liaohai Chen1Qiling Tang, and Rong Wang. Bioconjugate. Chem. , 2004, 15, 1030 - 1036. [3]Mary Wilcox, Randall ff. Viola, Katherine ff. Johnson, Andrew P.Billington, Barry K.Carpenter, James A.McCray, Anthony P. Guzikowski and George P. Hess, J. Org. Chem. , 1990, 55, 1585 - 1589. [4]Youyong Xu, Yosuke Hoshi and Christopher K. Ober, J. Mater. Chem.，2011，21，13789 - 13892. 〇
【发明内容】
[0003] 本发明针对现有技术中的不足，设计并合成了一类在脂肪链中含有光可降解单元 的脂肪酸，实现了光敏型羧酸分子的制备，并公开了其在药物缓释中的应用。
[0004] 本发明的技术方案是：
[0005] 一种光敏型羧酸分子，所述光敏型羧酸分子的通式为
[0006]
[0007] 其中，η = 4-12 ;m = 2 或 3。
【主权项】
1. 一种光敏型羧酸分子，其特征在于，所述光敏型羧酸分子的通式为
其中，η = 4-12 ;m = 2 或 3。
2. -种权利要求1所述的光敏型羧酸分子的制备方法，其特征在于，所述的制备方法 包括如下步骤： 步骤1 :以5-羟基-2-硝基苯甲醛为起始原料，和含有偶数碳原子碳4-12个的正构溴 代烷烃进行醚化反应，得到5-烷氧基取代的2-硝基苯甲醛； 步骤2 :再以硼氢化钠将所述的2-硝基苯甲醛还原为2-硝基苯甲醇，五元或六元环酸 酐作为酯化试剂，在有机碱的存在下进行酯化反应，得到含有邻硝基苄基类光敏单元的脂 肪酸分子； 步骤3 :以步骤2所得的含有邻硝基苄基类光敏单元的脂肪酸分子为原料，制备了光敏 型磷脂分子。
3. 根据权利要求2所述的光敏性羧酸的制备方法，其特征在于，所述的制备方法的合 成路线如下：
其中，a.正构溴代烃，无水碳酸钾，N，N-二甲基甲酰胺，85°C;b.硼氢化钠，四氢呋喃， 20°C ;c. 丁二酸酐/戊二酸酐，三乙胺，乙腈，25°C。
4. 根据权利要求2和3所述的光敏性羧酸的制备方法，其特征在于，所述的制备方法的 具体步骤为： 步骤I 正构溴代径，IOmmol 5-羟基-2-硝基苯甲醛，50mmol无水碳酸钾溶于 60mL N，N-二甲基甲酰胺中，氮气保护下于85°C搅拌12hr ; 步骤2 :将上述反应液冷至室温，滤除不溶物，旋转蒸发出去有机溶剂，残余物溶于 50mL四氢呋喃中，冰水浴冷至20°C下，加入12mmoL硼氢化钠，搅拌2hr ;滴加5%盐酸淬灭 反应，加入饱和食盐水萃取，有机相无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后得到黄色油状产物； 步骤3 :将步骤2得到的产物溶于50mL乙腈中，加入15mmoL的环状酸酐，和15mmoL的 三乙胺，反应25°C搅拌24hr ;反应结束后旋转蒸发除去有机溶剂，残余物溶解在40mL乙醚 中，加入50mL5%盐酸萃取，有机相无水硫酸钠干燥；粗产物经IOmL乙醚-乙酸乙酯混合溶 剂结晶，得到黄色针状晶体。
5. -种利用权利要求1所述的光敏型羧酸分子制备光可降解磷脂分子的方法，其特征 在于，所述的制备方法的合成路线如下：
其中，a. 2, 3-二羟基-1-[4, 4-二甲氧基苯基苯甲醚]，二环己基碳二酰亚胺，二氯甲 烧；5%二氟乙酸；b. 2-氯_2_氧-1，3, 2-二氧磷杂环戊烧。
6. 根据权利要求5所述的制备光可降解磷脂分子的方法，其特征在于，所述的制备方 法包括如下步骤： 步骤1 :化合物4, 2, 3-二羟基-1-[4, 4-二甲氧基苯基苯甲醚]溶于二氯甲烷中，加入 二环己基碳二酰亚胺，搅拌2hr ;滴加三氟乙酸二氯甲烷溶液淬灭反应，加入饱和碳酸氢钠 水溶液淬灭多余酸，有机相无水硫酸钠干燥；柱层析纯化； 步骤b :将化合物11溶于无水四氢呋喃中，加入2-氯-2-氧-1，3, 2-二氧磷杂环戊 烷，和无水三乙胺，反应25°C搅拌lhr，滤除不溶物，旋转蒸发除去有机溶剂，残余物溶解在 乙腈中，加入液体三甲胺，于密闭体系中搅拌加热24hr，最终产物化合物12柱层析纯化。
7. -种利用权利要求5所述的磷脂分子制备载药光敏囊泡的方法，其特征在于，包括 如下步骤： 步骤1 :将所述的磷脂分子置于三氯甲烷和甲醇的混合溶剂中溶解，缓慢旋除溶剂，使 磷脂分子在烧瓶内壁形成一层均匀的磷脂薄膜； 步骤2 :将附着有均匀所述磷脂薄膜的烧瓶置于真空排上，避光情况下抽除残留的有 机溶剂；向烧瓶中加入HEPES缓冲液，在70°C水浴下轻轻振荡，待所述的磷脂薄膜都从烧瓶 内壁上剥离后，将悬浊液转移至具塞离心管中； 步骤3 :将所述具塞离心管交替置于液氮-170°C和70°C水浴锅中，每次时间8分钟；循 环4次，得到具有丁达尔现象的囊泡悬浊液； 步骤4 :将步骤3所得的囊泡悬浊液吸入囊泡挤出仪的玻璃注射器中，排空注射器中的 气泡，缓慢将注射器推进到底，重复25-30次，直到溶液变得半透明，即可得到粒径在IOOnm 的均一尺寸囊泡。
8. -种根据权利要求1所述的光敏性羧酸分子在药物缓释中的应用。
【专利摘要】本发明涉及羧酸分子的制备方法，特别涉及一种光敏型羧酸分子及其制备方法、应用。本发明提出以5-羟基-2-硝基苯甲醛为起始原料，通过简单的单元合成来制备含有邻硝基苄基的脂肪酸。通过简单的醚化、还原和酯化等标准的有机单元反应来制备含有光可降解单元的羧酸，该方法原料成本低，合成工艺简单，可以较低的成本制备具有不同结构的光敏型羧酸分子。所得到的目标产物可以达到百克级别，通过简单结晶即可实现98%以上的纯度。此外，本发明还公开了在药物缓释中的应用，由光可降解羧酸合成的光敏磷脂囊泡的载药和光控释放能力，证明了其良好的光响应性。
【IPC分类】C07C201-12, C07C205-34, A61K47-24, C07F9-10, A61K9-127
【公开号】CN104860827
【申请号】CN201510163606
【发明人】孙亚伟, 徐海, 闫永凤, 于海燕, 曹美文, 王继乾
【申请人】中国石油大学(华东)
【公开日】2015年8月26日
【申请日】2015年4月8日