作为溶酶体贮积症的修复剂的生育酚和生育酚衍生物的制作方法
【专利说明】
[0001] 优先权数据
[0002] 本申请要求2012年11月16日提交的第61/727, 296号美国临时申请的权益，该 临时申请的全部公开通过援引加入本文。
[0003] 相关申请数据
[0004] 本文中所引用的每个申请和专利以及每个所述申请和专利中引用的每个文档或 参考文献（包括每个授权专利的审查期间的"申请引用的文档"），和对应于任何这些申请 和专利和/或要求任何申请和专利的优先权的每个PCT和外国申请，以及每个申请引用的 文档中引用或提及的每个文档都明确地通过援引加入本文，并且可以用于本发明的实施。 更一般地，本文中引用的文档或参考文献或者在权利要求之前的参考文献列表中，或者在 正文自身中；这些文档或参考文献（"本文引用的参考文献"）中的每一个，以及在每个本文 引用的参考文献中引用的每个文档或参考文献（包括任何制造商的说明书、指南等）在此 明确地通过援引加入本文。
[0005] 政府权益的声曰月
[0006] 本申请在政府的资助下进行，政府享有本发明的某些权利。
技术领域
[0007] 本申请涉及新的生育醌衍生物和生育酚衍生物，其具有改善的体内药代动力学， 并且在一些实施方案中，能够用于治疗溶酶体贮积症、治疗线粒体功能障碍引起的疾病、恢 复正常的线粒体ATP产生、调节细胞内钙离子浓度以及用于其他治疗或疗法。
【背景技术】
[0008] "溶酶体贮积症"或"LSD"是溶酶体功能由于溶酶体酶促功能失效而被破坏的 病症。大约有50种LSD，并且所有的LSD都是罕见的遗传病，其中溶酶体蛋白的基因 已经发生突变。分别地，每种LSD的频率小于1:100, 000,但是总体上而言，频率为约 1:5, 000-1:10, 000。缺陷的酶可以导致脂质、糖蛋白和粘多糖在溶酶体中的积累。LSD包 括但不限于C型尼曼-皮克病（NPC)、Wolman病、A型尼曼-皮克病、泰-萨克斯病、粘多糖 IIIB(MSIIIB)病和三肽基-肽酶I(CLN2或Batten)病。
[0009] LSD在出生的数月或数年内通常是致死的。症状包括发育延滞、运动障碍、异常的 骨生长、肺和心脏问题、肝肿大、脾肿大、痴呆、癫痫、失明和/或耳聋。
[0010] 细胞内囊泡运输是溶酶体和核内体操作的组成部分。未降解底物的积累影响溶 酶体和核内体功能。溶酶体参与许多细胞过程：吞噬作用、胞吐作用、自体吞噬、免疫性、 受体循环、神经传递、细胞内信号传导、骨生物学和色素沉着。这些过程中任何一个的破坏 都可能具有严重并且通常致死的后果（Parkinson_Lawrence，E.etal. (2010)Physiology 25:102)〇
[0011] LSD及其相关临床表型的综述已经提供了关于这些表型的总结：1)每种病症表现 出一系列的症状，所述症状依赖于遗传突变的影响；2)交叉症状，取决于受影响的组织以 及所积累的底物的相似性，可以存在表型相似性；以及3)还可以存在区分不同病症的症状 (Parkinson-Lawrenceetal.,上文）。
[0012] LSD无法治愈。然而，目前为止有一些疗法在消除症状方面显示有限的结果。特 别地，酶替代疗法（ERT)和/或造血干细胞移植可以用于延缓某些类型的LSD的进展（van Gelder，CMetal.(2012)Expert0pin.Pharmacother.l3(16):2281-99)。此外，还以提出 底物减少疗法和小分子伴侣蛋白用于治疗一些LSD。
[0013] 生育酚传统上接受的功能是脂质抗氧化剂。由于其物理性质和脂溶性，生育酚大 部分位于膜中，充当自由基猝灭剂，例如避免不饱和磷脂的氧化。膜脂质组分和稳态的维持 对于合适的功能、转运和蛋白停靠是至关重要的。在食品工业中，生育酚用于避免油变味。
[0014] 泛醌或Q10是在线粒体电子传递链中发现的脂溶性电子传递辅酶。泛醌是一种可 循环地从氧化形式变为还原形式的醌。生育醌充当不良的线粒体解偶联剂，因为其与泛醌 竞争，从而抑制电子在复合物III和复合物I及复合物II之间的电子传递。a生育醌在人 临床实验中用于治疗线粒体病症弗立特里希氏共济失调（Friedreich'sataxia)，并且具 有改善神经系统功能的积极结果。
[0015] Bascunan.-Castilloetal."TamoxifenandvitaminEtreatmentsdelay symptomsinthemousemodelofNiemann-PickC，"J.Appl.Genet. 45(4):461-7(2004) 描述了在给药a-生育酚后，NPC1小鼠的寿命和运动机能的改善。Narashimaet al. "Niemann-PickCl-likelmediatesalpha-tocopheroltransport"Mol. Pharmacol. 74(1) :42_9(2008)描述的研宄证实了a-生育酷在肠中经由Niemann-Pick Q-样KNPQL1)转运蛋白而被吸收。
[0016] Koyamaetal."SynthesisoffluorineanalogsofvitaminE.IV.Synthesis ofbis(trifluoromethyl)tocophe;rols"Chem.Pha;rm.Bull43(9):1466(1995)描述了 通过卤代的侧链或色原烷醇环来合成生育酚类似物。Koyamaetal. (1995)研宄氟化物 NMR的自旋弛豫时间（T2)作为类似物如何和在何处并入脂质体的标志。同样，Koyamaet al."SynthesisoffluorineanalogsofvitaminE.IIII.Synthesisof2-[4,8_di methyl-12- (trifluoromethyl)tridecyl]-2, 5, 7, 8-tetramethyl-6-chromanoland 2-[4, 12-dimemethyl-8-(trifluoromethyl)tridecyl]-2, 5, 7, 8-tetramethyl-6-chroman ol"Chem.Pharm.Bull42(10) :2154(1994)描述了具有卤代侧链的生育酚衍生物。
[0017] 了&1^§11吐16丨&1.，旧6,491，847描述的醌衍生物具有苯并醌核心和包含卤代侧 链的R基团。据发现，这些化合物由于其稳定和宽泛的碟形液晶相而可用作液晶化合物。
[0018] Gilleetal."Tocopherylquinonesandmitochondria, "Mol.Nutr. FoodRes. 54:601(2010)证实生育酚和a-生育醌可以通过抑制复合物III来改变线 粒体呼吸作用。MUllebneretal."Modulationofthemitochondrialcytochrome be1complexactivitybychromanolsandrelatedcompounds, "Chem.Res. Toxicol. 23 (1) : 193-202 (2010)也证实，生育醌可以抑制线粒体电子传递。Yuet al."AlteredcholesterolmetabolisminNiemann-PickTypeClmousebrainsaffects mitochondrialfunction, "J.Biol.Chem. 280 (12): 11731-39 (2005)教导了 当线粒体膜电 势降低时，ATP合成也降低。
[0019] 对于用环糊精处理LSD也进行了研宄。Rosenbaumetal.，"Endocytosis of-cyclodextrinsisresponsibleforcholesterolreductioninNiemann-Pick typeCmutantcells，''PNASEarlyEditionwww.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas. 0914309107(2010)描述的研究证实，用环糊精处理NPCT细胞导致胆固醇的内吞转运 的增强，以减少突变体细胞中胆固醇的积累^Davidsonetal."Chroniccyclodextrin treatmentofmurineNiemann-PickCdiseaseamelioratesneuronalcholesteroland glycosphingolipidstorageanddiseaseprogression，"PLoSONE4(9) :e6951 (2009) 描述了用环糊精长期处理NPC突变体小鼠导致延缓的临床疾病发作、延缓的神经降解以及 增加的寿命。
[0020] 因此，有研宄报导，a-生育酚、相关的化合物或环糊精能够改善LSD症状。然而， 仍然明显亟需开发用于治疗LSD的药物。
【发明内容】
[0021] 本申请提供新的生育酚衍生物和生育醌衍生物，其用于降低溶酶体底物积累、恢 复正常的溶酶体大小以及治疗溶酶体贮积症（LSD)以及与线粒体功能障碍相关、由其引起 或由其导致的疾病。在一实施方案中，所述新的衍生物