一种制备依普罗沙坦中间体杂质ep9a的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体涉及2-(2-噻吩）丙烷-1，1，3, 3-四羧酸四乙酯 (依普罗沙坦中间体杂质EP9A)的制备方法。
[0002] 发明背景 依普罗沙坦（英文名Eprosartan)，化学名为（E)-[[2-丁基-1-[(4-羟基苯基）甲 基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基]-2-噻吩丙酸，其结构式如下：
依普罗沙坦是史克必成公司开发的抗高血压药物。临床研宄表明对轻度、中度和严重 高血压病人在降低心脏收缩压与心脏舒张压两个方面均有疗效。
[0003] 由于其结构的特殊性，报道的制备依普罗沙坦的方法很少，如专利EP 970073中 公开的合成方法，尽管缩合反应需要在低压下进行，放大生产时，保持压力也不易维持较长 的时间，同时，反应的时间很长。但是，由于其对设备要求低，使用的原料较便宜，同时，未使 用较危险的试剂，因此，仍然不失为一条简洁有效的合成方法。其中EP9是该路线的关键中 间体，其结构式如下：
EP9A即是在我们合成依普罗沙坦中间体EP9的过程中，被发现的主要工艺杂质之一。 杂质EP9A含量较高的中间体EP9对于后续工序有明显的影响，在氢化工序中该杂质会导致 氢化不彻底，同时会导致依普罗沙坦粗品单杂超标，甚至造成成品质量不合格。我们通过 柱层析等手段进行了分离，并通过NMR，MS等分析方法最终确定了该杂质结构，其结构式如 下：
综上，杂质EP9A对依普罗沙坦中间体EP9的质量控制具有重要的影响。因此采用简便 的方式定向合成该杂质，建立该杂质的分析方法，对依普罗沙坦原料药的质量控制有着重 要意义。
【发明内容】
[0004] 本发明提供了一种操作简便，成本低廉的合成2-(2-噻吩）丙烷-1，1，3, 3-四羧 酸四乙酯（依普罗沙坦中间体杂质EP9A)的方法。其制备方法是以2-噻吩甲醛为起始原 料，在碱催化剂和酸催化剂的催化下，与丙二酸二乙酯反应得到杂质EP9A。合成路线见下 式：
上述反应溶剂为正己烷，正庚烷，正辛烷，环己烷，环庚烷，环辛烷中的一种或几种的混 合溶剂：反应溶剂质量用量（g)为反应物2-噻吩甲醛质量用量（g)的3-10倍，优选5-8倍。
[0005] 所述反应温度为30~80°C，较优的范围为40~70°C ;所述的碱催化剂为吗啉，N-甲 基吗啉，N-乙基吗啉，哌啶，四氢吡咯，N-甲基四氢吡咯。碱催化剂的用量与反应物2-噻吩 甲醛用量的摩尔比范围为〇. 05:1~0. 8:1，较优的范围为0. 1:1~0. 3:1。所述的酸催化剂为 苯甲酸，乙酸。酸催化剂的用量与反应物2-噻吩甲醛用量的摩尔比范围为0. 01:1~0. 05:1， 较优的范围为0. 02:1~0. 04:1。
[0006] 丙二酸二乙酯的用量与反应物2-噻吩甲醛用量的摩尔比范围为2. 4:1~10. 0:1， 较优的范围为3.0:1~5. 0:1。
[0007] 本发明提供了一种成本低廉的合成2-(2-噻吩）丙烷-1，1，3, 3-四羧酸四乙酯 (依普罗沙坦中间体杂质EP9A)的方法。本发明的合成方法可以直接采用2-噻吩甲醛作为 反应物，催化剂仅使用少量即有优秀的催化效果，同时，该反应不忌水，完全没有必要进行 特殊除水处理。因此，本文介绍的合成依普罗沙坦中间体杂质EP9A的方法具有起始物料简 单易得，工艺成本低廉，合成简单高效，对水分具有较高容忍性等诸多优点，同时具备条件 温和，反应时间短，副产物少，收率良好，能得到高纯度产物等优势。
【具体实施方式】
[0008] 下面结合实施例对本发明做进一步阐述，但是这些实例不对本发明构成任何限 制。
[0009] 实施例1 : 2-(2-噻吩）丙烷-1，1，3, 3-四羧酸四乙酯[杂质EP9A]的合成： 向500 mL的三口瓶中，依次加入5L 2 g (320 mmol)丙二酸二乙酯，IL 2 g (100 mmol) 2-噻吩甲醛，1.7 g (20 mmol)哌啶，60 g环己烧，再投入0.30 g (2.5 mmol)苯甲 酸。加热至70°C，反应12h。反应液通过减压浓缩，随后通过柱层析纯化，得油状液体33. 9 g，HPLC 纯度：96%，收率：82%。1H NMR (CDCl3) δ 1. 09 (t, J = 7. 3 Hz, 6H), I. 23 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 4.04-4.06 (m, 4H), 4.12-4.14 (m, 6H), 4.49 (t, J = 8. 3 Hz, 1H), 6.86-6.87 (m, 1H), 6.98 (d, J = 3. 4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 13.8, 13.9, 39.4, 55.3, 61.4, 61.7, 125.3, 126.1, 127.9, 138.9, 167.3，167.7; MS-ESI (m/z): [M+H]+ 415.1。
[0010] 实施例2 : 2-(2-噻吩）丙烷-1，1，3, 3-四羧酸四乙酯[杂质EP9A]的合成： 向500 mL的三口瓶中，依次加入5L 2 g (320 mmol)丙二酸二乙酯，IL 2 g (100 mmol) 2-噻吩甲醛，1.7 g (20 mmol)哌啶，30 g环己烧和30 g正己烧，再投入0.30 g (2. 5 mmol)苯甲酸。加热至70°C，反应12h。反应液通过减压浓缩，随后通过柱层析纯化，得 油状液体 34.4 g，HPLC 纯度：96%，收率：83%。1H NMR (CDCl3) δ 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.23 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 4.04-4.06 (m, 4H), 4.12-4.14 (m, 6H), 4.49 (t, J = 8. 3 Hz, 1H), 6. 86-6. 87 (m, 1H), 6. 98 (d, J = 3. 4 Hz, 1H), 7. 15 (d, J = 4. 8 Hz, 1H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 13.8， 13.9，39.4，55. 3，61.4，61. 7， 125. 3， 126. I, 127.9，138.9，167.3，167.7; MS-ESI (m/z): [M+H]+ 415.1。
[0011] 实施例3: 2-(2-噻吩）丙烷-1，1，3, 3-四羧酸四乙酯[杂质EP9A]的合成： 向500 mL的三口瓶中，依次加入5L 2 g (320 mmol)丙二酸二乙酯，IL 2 g (100 mmol) 2-噻吩甲醛，1.7 g (20 mmol)哌啶，80 g环己烧，再投入0.30 g (2.5 mmol)苯甲 酸。加热至70°C，反应12h。反应液通过减压浓缩，随后通过柱层析纯化，得油状液体34. 9 g，HPLC 纯度：95%，收率：84%。1H NMR (CDCl3) δ 1. 09 (t, J = 7. 3 Hz, 6H), I. 23 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 4.04-4.06 (m, 4H), 4.12-4.14 (m, 6H), 4.49 (t, J = 8. 3 Hz, 1H), 6.86-6.87 (m, 1H), 6.98 (d, J = 3. 4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 13.8, 13.9, 39.4, 55.3, 61.4, 61.7, 125.3, 126.1, 127.9, 138.9, 167.3，167.7; MS-ESI (m/z): [M+H]+ 415.1。
[0012] 实施例4: 2-(2-噻吩）丙烷-1，1，3, 3-四羧酸四乙酯[杂质EP9A]的合成： 向500 mL的三口瓶中，依次加入5L 2 g (320 mmol)丙二酸二乙酯，IL 2 g (100 mmol) 2-噻吩甲醛，1.7 g (20 mmol)哌啶，60 g环己烧，再投入0.30 g (2.5 mmol)苯甲 酸。加热至40°C，反应18h。反应液通过减压浓缩，随后通过柱层析纯化，得油状液体32. 3 g，HPLC 纯度：94%，收率：78%。1HNMR (CDCl3) δ 1.09 (t，J = 7.3 Hz, 6H), 1.23 (t， J = 6.8 Hz, 6H), 4.04-4.06 (m, 4H), 4.12-4.14 (m, 6H), 4.49 (t, J = 8. 3 Hz, 1H), 6.86-6.87 (m, 1H), 6.98 (d, J = 3. 4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 13.8, 13.9, 39.4, 55.3, 61.4, 61.7, 125.3, 126.1, 127.9, 138.9, 167.3，167.7; MS-ESI (m