性或负面效果不及于其 所带来的正面疗效。
[0043]术语"施用"或"给药"在本文中可互换使用，指将本发明合成肽或药物组合物提 供给个体，以预防和/或缓和皮肤老化的措施。根据本公开各实施方式，较佳的递送方式为 经皮递送。例如，将本发明合成肽或药物组合物局部施用至个体的皮肤上，并使该合成肽或 本发明的药物组合物到达目标部位（如，真皮），以预防和/或缓和皮肤老化。
[0044]本文所用术语"赋形剂"指可作为本公开所述合成的PEDF肽的媒剂/载体的任何 惰性物质（如粉末或液体）。赋形剂通常是安全、无毒的，且广义上可包括制药产业中用于 制备药物组合物的任何已知物质，如填充剂、稀释剂、凝结剂、黏合剂、润滑剂、助流剂、稳定 剂、着色剂、润湿剂、崩解剂等。
[0045]在本文中，"药学上可接受"的成分指其适用于人类和/或动物，且在合理的效益/ 风险比之下不会产生不当的副作用（如毒性、刺激与过敏反应）。此外，每一种赋形剂必须 和药学配方中的其它成分兼容，才是"可接受"的。载体可以是固体、半固体、液体稀释剂、 霜或胶囊的形式。
[0046]术语"个体"指可接受本发明的合成肽、组合物和/或方法来进行治疗的哺乳动物 (包括人类）。除非另有指明，术语"个体"包含雄性与雌性。
[0047]本文所用术语"经皮"指一活性制剂（如本发明合成肽或药物组合物）通过表皮 到达真皮。
[0048]色素上皮衍生因子（PEDF)是一种多功能的分泌性蛋白质，其具有抗血管新生、抗 肿瘤生成与神经滋养功能。人PEDF蛋白质（SEQIDN0:11)是一种大小约50kDa的分泌性 蛋白质，长418个氨基酸。已知PEDF的34-聚体片段（第44 - 77号残基）与44-聚体片 段（第78 - 121号残基；SEQIDNO: 10)分别具有抗血管新生与神经滋养性质。
[0049] 本公开至少部分是基于发现来自PEDF的44-聚体合成肽能够透过多种机制来保 护皮肤免受皮肤老化所致的损伤。本公开提供的实施例证明，所述合成肽可增加真皮中胶 原蛋白的水平，诱导真皮成纤维细胞增殖，以及降低MMP-1 (可被UVB诱发的胶原酶）的表 达。本发明的另一创新特征在于所述合成肽比全长PEDF短了许多（最多有39个氨基酸残 基）；因此，本发明克服了传统蛋白质药物在临床使用上经常面临的困境，诸如制造成本高 昂、生物利用率低与药物动力学表现不佳等。因此，这些合成肽可用以预防和/或缓和皮肤 老化。
[0050] 因此，一方面，本公开涉及一种用于预防和/或缓和个体皮肤老化的合成肽。
[0051] 根据本公开多个实施例，此合成肽有20 - 39个氨基酸残基，且其氨基酸序列与 SEQIDN0:1(LSVATALSALSLGAEQRTESIIHRALYYDLISSPDIHGT)有至少 80%的氨基酸序列相 同性。举例来说，此合成肽与SEQIDN0:1的氨基酸序列相同性可为约80、81、82、83、84、 85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99 或 100%。另外，此合成肽包含的至少 20个连续的氨基酸残基与SEQIDNO: 1第11-30个残基有至少90%的相同性。具体来说， 这20个连续氨基酸残基与SEQIDNO: 1第11 - 30个残基的氨基酸序列相同性可为约90、 91、92、93、94、95、96、97、98、99 或 100%。
[0052] 在一实施例中，所述的合成肽具有SEQIDN0:1所示的序列，其长39个氨基酸。下 文亦将此合成肽称为39-聚体。此种39-聚体肽对应于人PEDF的第83-121位残基，因此 是已知PEDF的44-聚体片段（PEDF第78 - 121号残基）的一种较短的变体。
[0053] 本发明人先前所做的实验（如待批美国专利申请第13/428996号，在此将该在先 申请的内容一并纳入为本说明书的一部分）与本文所提供的实验显示，其它数种来自此 39-聚体的短PEDF合成肽也能够用以预防和/或缓和皮肤老化。
[0054] 譬如，由下文与在先申请的实验可知，SEQIDN0:2(ALSALSLGAEQRTESIIHRALYYDL ISSPDIHGT)所示的34-聚体合成肽能够有效地预防和/或缓和个体的皮肤老化。此34-聚 体合成肽对应于人PEDF的第88 - 121号残基。根据上文所述的计算两条给定序列之间的 序列相同性百分比的方法，此34-聚体与39-聚体的氨基酸序列相同性为100%，且34-聚 体的第6 - 25号氨基酸残基与39-聚体的第11 - 30号氨基酸残基的氨基酸序列相同性也 是 100%〇
[0055]此外，下文多个实施例证明，SEQIDN0:3(SLGAEQRTESIIHRALYYDLISSPDIHGT)所 示的29-聚体合成肽能够有效预防和/或缓和个体的皮肤老化。此29-聚体合成肽对应 于人PEDF的第93 - 121号氨基酸残基；其与39-聚体的氨基酸序列相同性为100%。且此 29-聚体的第1 - 20号氨基酸残基与39-聚体的第11 - 30号氨基酸残基的氨基酸序列相同 性亦为100%。
[0056] -些实施例中，已证实24-聚体亦可有效预防和/或缓和个体的皮肤老化。此 24-聚体的序列如SEQ ID N0:5(SLGAEQRTESIIHRALYYDLISSP)所示，且对应于人PEDF第 93 - 116号氨基酸残基。此外，此24-聚体肽与39-聚体具有100%的氨基酸序列相同性， 其中其前20个氨基酸残基与所述39-聚体第11 - 30号氨基酸残基具有100%的氨基酸序 列相同性。
[0057] 在其它实施例中，已证实20-聚体亦可有效预防和/或缓和个体的皮肤老化。该 20-聚体具有SEQIDN0:6所示的序列（SLGAEQRTESIIHRALYYDL)。此20-聚体的序列对应 于人PEDF第93- 112号氨基酸残基，其与39-聚体的第11 -30号氨基酸残基完全相同（氨 基酸序列相同性：100% )且其相较于39-聚体的氨基酸序列相同性同样也是100%。
[0058] 本案与在先申请所揭载的实验亦显示，另外有两种衍生自小鼠PEDF的合成肽同 样也能够有效地预防和/或缓和个体的皮肤老化。第一种衍生自小鼠的肽在本公开中称 为Mo29-聚体，其序列如SEQIDN0:8(SLGAEHRTESVIHRALYYDLITNPDIHST)所示，此序列与 39-聚体的氨基酸序列相同性为83%，且其前20个氨基酸残基与39-聚体第11 - 30位残 基的氨基酸序列相同性为90%。另一种衍生自小鼠PEDF的合成肽称为Mo20-聚体，其序 列如SEQIDN0:9(SLGAEHRTESVIHRALYYDL)所示。Mo20-聚体与 39-聚体或 39-聚体的第 11 - 30号氨基酸残基的氨基酸序列相同性皆为90%。
[0059] 在可任选的实施例中，所述的合成肽中有至少四个连续的氨基酸与SEQIDNO: 1 的氨基酸残基11-14相同。据信SEQIDNO: 1所示序列的第11-14号氨基酸残基（即 SLGA)对于维持短PEDF合成肽的生物学功能扮演了重要的角色。举例来说，下文提出的多 个实施例显示，不具有此SLGA残基的18-聚体肽（EQRTESIIHRALYYDLIS;SEQIDN0:7)无 法保护个体对抗皮肤老化。此外，由本案与在先申请所载的实验可以发现，不含SLGA残基 的25-聚体肽（EQRTESIIHRALYYDLISSPDIHGT;SEQIDN0:4)也无法有效预防和/或缓和个 体的皮肤老化。
[0060] 可利用常用技术来合成本发明的合成肽，譬如使用t-B0C或FM0C来保护a-氨 基。这两种方法都采用了逐步合成法，由该肽的C端开始，每次加上一个氨基酸。亦可利用 已知的固态肽合成法来合成本发明的合成肽。
[0061] 本发明的范围亦涵盖了其它相较于39-聚体具有保守性突变的合成肽。本文所用 术语"保守性突变"指利用另一种在生物学上相似的残基来取代某一残基。保守性突变的 例示包括疏水性残基（如异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸与甲硫氨酸）彼此间的置换，或极性残 基（如精氨酸与赖氨酸；或谷氨酸与天冬氨酸，或谷氨酰胺与天冬酰胺）彼此间的置换等。 "保守性突变"在此亦指利用取代的氨基酸来取代未取代的原始氨基酸，只要针对该取代的 多肽产生的抗体也能与该未取代的多肽发生免疫反应即可。
[0062] 依据本发明多种实施例，所述的皮肤老化是由紫外线（特别是UVB)照射所引起 的。
[0063] 依据本公开多种实施例，所述的个体可以是归类为哺乳动物的任何动物，包括人。
[0064] 亦可将上述实施方式所述的各种合成肽配制成一药物组合物，用以预防和/或缓 和个体皮肤老化；此种药物组合物即属于本发明另一方面之范围。
[0065] 根据本公开一实施方式，上述药物组合物包含任一根据本发明上述方面/实施例 的合成肽，且此合成肽的含量足以预防和/或缓和该个体的皮肤老化。此药物组合物亦包 含可用以携带该合成肽的药学上可接受的赋形剂。
[0066] 可根据既有的药学程序来制备上述药物组合物，譬如《雷明顿制药科学》 (Remington'sPharmaceuticalSciences)(第 17 版，AlfonosoR.Gennaro编，麦克出版 公司（MackPublishingCompany)，伊斯顿，宾夕法尼亚（1985)) -书中有详细的记载。 [0067] 在选择适用于投递合成肽的赋形剂时，主要需考虑此药物组合物的给药方式。根 据本发明的可任选实施例，该药物组合物或含于其中的该合成肽可经皮递送至个体的真 皮；因而，此处可使用任何适用于此途径的赋形剂。可使用皮肤学上可接受的各种惰性赋形 剂。典型的惰性赋形剂可以是例如水、乙醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、矿物油、硬脂醇、及可 形成胶状物的材料。
[0068] 于可任选的实施例中，可先将合成肽包埋在可形成微泡的载体中，如脂质体、微球 体或纳米体（nanosome)，而后再配制成所欲的剂型。这些可形成微泡的载体可促进本发明 合成肽的经皮递送效率。此外，它们可作为缓释剂型，以确保该治疗可提供较长效的治疗作 用。
[0069] 在一替代性或可并用的方案中，此药物组合物还可包含一种可任选的穿透促 进剂，其能够促进合成肽或药物组合物的经皮递送效率。举例来说，穿透促进剂能够 打乱原本规则排列的角质层脂质、和细胞间蛋白质相互作用，或提升药物、共同促进剂 (co-enhancer)或载体进入角质层的比例（partition)。穿透促进剂的例子包括但不限 于：亚砜化合物如：二甲亚砜（DMS0)与二甲基甲酰胺（DMF);氮酮化合物，如：1_正十二 烷基氮杂环庚烷-2-酮；吡咯烷酮，如：N-甲基-2吡咯烷酮；油，如：萜油与L-薄荷醇；恶 唑烷酮，如：4_癸基恶唑烷-2-酮；脂肪酸，如：月桂酸、肉豆蔻酸与癸酸；乙二醇，如：二甘 醇与四甘醇；表面活性剂，如：聚氧乙烯-2-十八烯基醚与聚氧乙烯-2-硬脂醚；穿孔肽 (pore-formingpeptides)，如：爪蟾抗菌肽；以及细胞穿透肽，如：转运素（transportan) 与穿透肽（penetratin)。
[0070] 同样可任选地，本发明的药物组合物亦可包含所属技术领域中具有通常知识者所 熟知的药学上（尤其是皮肤学上）可接受的一或多种添加剂。上述添加剂包括但不限于： 干燥剂、抗痒剂、