Pedf衍生的多肽在治疗脱发和/或毛发脱色中的用图
【专利说明】PEDF衍生的多肽在治疗脱发和/或毛发脱色中的用途
[0001] 发明背景 1、技术领域
[0002] 本公开涉及脱发和/或毛发脱色的治疗。具体而言，所公开的发明涉及使用衍生 自PEDF的多肽来治疗脱发和/或毛发脱色。
[0003] 2、相关技术的描述
[0004]脱发指毛发自头部或身体脱落。脱发可分为瘢痕性脱发以及非瘢痕性脱发。患瘢 痕性脱发的患者中，毛囊被破坏并被疤痕组织取代，而患非瘢痕性脱发的患者则没有这种 不可逆的损伤。虽然脱发不会影响患者的生命，但却影响个人外表，且因而影响个人的社交 互动、自尊与心理健康。
[0005] 非瘢痕性脱发包含生长期脱发、休止期脱发、雄激素性脱发和斑秃，各自由不同生 物学缺陷引起。取决于患者所患的脱发类型，其对毛囊所造成的影响也不相同。
[0006] 生长期脱发通常指当毛囊仍处于生长期时，毛发基质细胞的有丝分裂突然终止， 因而使得毛囊无法制造毛发或只能制造出易于断裂脱落的狭窄的缺陷毛鞘。生长期脱发常 见于接受化疗或放疗的患者身上。一般来说，一旦引起生长期脱发的因素停止存在后，毛囊 会恢复原本的生长周期，而大多数情况下治疗结束后毛发开始重新生长。但新生头发的颜 色与质地可能会与原来的毛发不同。
[0007] 休止期脱发是指处于循环的毛囊提早进入毛囊周期中的休止期，因而导致毛发过 分脱落的情形。有多种与压力相关的因素可能导致休止期脱发，包括饮食不均衡、药物（如 0肾上腺阻断剂、钙离子通道阻断剂、抗抑郁剂、非留体抗炎药等）、生产、高烧、重大手术、 甲状腺机能失调，严重的感染、严重的慢性疾病与严重的心理压力等。通常，在经历任意这 些因素后3至4个月，对象开始出现落发；而大约在6至12个月内，毛发会渐渐地恢复生 长。
[0008] 雄激素性脱发（又称为雄性秃）是最常见的雄性脱发，会发生于男性与女性身上， 不过女性患者的落发情形通常较男性患者来得轻微。造成雄性秃的真正机制仍未完全明 朗。普遍认为，毛囊对于雄性激素衍生物一二氢睪酮过于敏感与男性雄激素性脱发的发生 相关。这种过于敏感会使得毛囊萎缩、毛囊细胞生长期缩短，进而导致形成最终从毛囊脱落 的杵状毛。
[0009] 目前有两种药物经过美国食品暨卫生管理局FDA)核准用以治疗雄性秃，分别 是局部用药的米诺地尔（minoxidil;商品名为R〇GAINEK )以及口服用药的非那司提 (finasteride;商品名为PROPEC:丨AK )。米诺地尔是一种钾离子通道激动剂，可藉由延长 毛囊的生长期、促使毛囊由休止期转而生长以及促使毛囊增大来影响毛囊。米诺地尔亦可 用于治疗斑秃以及化疗所导致的生长期脱发。非那司提是将睪酮转变为二氢睪酮（DHT)的 II型5a-还原酶的竞争性抑制剂。这两种药物虽然都能刺激部分患者的毛发再生，它们仅 在药物处理期间有效，因此患者被建议持续使用该药物。此外，偶尔发现米诺地尔或非那司 提会产生一些副作用。米诺地尔的可能副作用包括头皮瘙痒或发瘆；性欲降低；心跳速率 提高；呼吸困难；体重增加；和与多毛症。非那司提的可能副作用包括皮瘆、乳房增大或压 痛、睪丸疼痛、性欲降低、精液减少与阳瘘。
[0010] 毛发颜色是毛发着色的结果。当来自黑素细胞的色素（即黑色素）供应量降低时， 新长成的毛发就失去其原有颜色，而呈现较淡的颜色甚至白色；此现象即称为毛发脱色。包 括老化、压力、疾病（如斑驳病）等因素都可能使得毛发脱色。此外，先前接受化疗或放疗 的患者重新长出的毛发也经常会出现脱色。目前并没有有效的医学方法诱导脱色毛发重新 获得其先前的颜色。因此大多数毛发脱色患者只能接受他们的外表，或是藉由染发或使用 假发来遮盖脱色的毛发。
[0011] 有鉴于此，本领域急需有效治疗各种类型的脱发和/或毛发脱色的手段。
【发明内容】
[0012] 下文提供本公开的简化摘要，以使阅读者对本揭示内容具备基本的理解。此发明 内容并非本公开的完整概述，且其未指出本发明的重要/关键组件或界定本发明的范围。 本部分内容的目的仅是以简化形式阐明一些概念，更详细的内容将在后文予以呈现。
[0013] 本发明至少是部分基于发现色素上皮衍生因子（PEDF)衍生的合成肽能够保护毛 囊，且因而能够有效预防和/或缓和对象毛发脱落和/或毛发脱色。具体来说，本说明书提 出的实施例显示，有多种PEDF衍生的合成肽能够抑制毛囊萎缩与毛囊细胞凋亡，和/或防 止毛囊中的黑素细胞干细胞（MSC)提早分化。因而，本发明的PEDF衍生合成肽能够用作预 防和/或缓和毛发脱落和/或毛发脱色的制剂或药物。
[0014] 因此，一方面，本公开涉及用于治疗对象脱发和/或毛发脱色的合成肽。
[0015] 根据本公开的多个实施例，所述的合成肽长度为20 - 44个氨基酸残基，且其序列 至少80%与SEQIDNO:10相同。此外，上述氨基酸序列包含至少20个连续氨基酸残基， 其序列至少90%与SEQIDNO:10的氨基酸残基16 - 35相同，而使得此合成肽可用于治疗 对象脱发和/或毛发脱色。
[0016] 在本公开可任选的实施例中，上述合成肽中有至少四个连续的氨基酸与SEQID NO:10的氨基酸残基16 - 19 (即，SLGA残基）相同。此种合成肽的非限制性例子包括具有 SEQIDN0:10(44-聚体）、SEQIDN0:l(39-聚体）、SEQIDN0:2(34-聚体）、SEQIDNO: 3 (29-聚体）、SEQIDNO:5 (24-聚体）、SEQIDNO:6 (20-聚体）、SEQIDNO:8(MO29-聚 体）与SEQIDNO:9(M0 20-聚体）所示的氨基酸序列的合成肽。根据本公开某些实施例， 上述合成肽的氨基酸序列为SEQIDN0:10(44-聚体）、SEQIDN0:3(29-聚体）、SEQID NO:5 (24-聚体）或SEQIDNO:6 (20-聚体）。
[0017] 依据本公开多种实施例，所述的脱发可以为生长期脱发（如，由化疗或放疗所导 致的脱发）、休止期脱发（如由压力、饮食不均衡、药物或感染所导致的脱发）或雄性秃。
[0018] 在一些实施例中，所述的毛发脱色是指由化疗或放疗所导致的毛发脱色。在另一 些实施例中，所述的毛发脱色是指由压力或老化所致的毛发脱色。
[0019] 根据本公开多个实施例，所述的对象可以是任何哺乳动物，包括人类。
[0020] 另一方面，本公开涉及用于治疗对象的脱发和/或毛发脱色的局部施用的药物组 合物。所述的对象可以是任何哺乳动物，包括人类。
[0021] 根据本公开的一实施例，上述局部施用的药物组合物包含上述任一方面/实施例 的合成肽，且该合成肽的含量足以治疗该对象的脱发和/或毛发脱色。该药物组合物亦包 含该合成肽的药学上可接受的赋形剂。
[0022] 依据本公开多种实施例，所述的局部施用的药物组合物可以是以下任一种剂型： 溶液、喷剂、气雾剂、泡沫、霜剂、洗剂、软膏、凝胶或敷料。
[0023] 根据本公开的可任选实施例，此药物组合物中所述合成肽的含量为约0. 1_
[0024] 又一方面，本发明涉及一种治疗对象脱发和/或毛发脱色的方法。所述的对象可 以是任何哺乳动物，包括人类。
[0025] 在一实施例中，所述方法包含给予该对象有效量的根据上述任一方面/实施例的 合成肽。根据本公开多种实施例，上述合成肽可局部给药或全身给药；较佳为局部给药。
[0026] 根据可任选实施例，可将上述合成肽配制为根据本公开上述方面/实施例所述的 局部施用的药物组合物。在一实施例中，可将此局部施用的药物组合物施用于该对象的头 皮上。
[0027] 在参阅下文详细描述，并结合附图后，本公开许多附带的特征和优点将更易于理 解。
[0028] 附图简述
[0029] 本专利或申请文件包含至少一幅彩图。在提出请求并缴纳所需费用后，专利局将 提供带有彩图的此专利或专利申请出版物的副本。
[0030] 结合附图及下文详述，本说明书将更易于理解。
[0031] 图1提供呈现CYP注射后第0、7与36天各实验条件下脱毛小鼠的外观的代表性 照片，还提供了对应于方框标记处的高倍率显微照片。
[0032] 图2显示呈现TUNNEL阳性的凋亡角质形成细胞（绿色）的代表性免疫染色照片， 细胞核经Hoechst33258对比染色（蓝色），原始倍率：X1000。
[0033] 图3显示经酪氨酸酶（绿色）和c-kit(红色）双重免疫荧光染色检测的毛囊样 品的代表性照片，细胞核经Hoechst33258对比染色（蓝色），原始倍率：X1000。
[0034] 图4显示呈现皮下H202注射后第0与22天各实验条件下小鼠的外观的代表性照 片。
[0035] 图5显示经苏木精和曙红（H&E)染色的小鼠触须样品的生长期中期毛囊的代表性 照片；0RS:外根鞘；IRS:内根鞘；DP:皮突；HM:毛基质；；上方照片原始倍率：X100,下方 照片原始倍率：X400。
[0036]图6显示经H&E染色的小鼠背部皮肤的代表性照片，原始倍率：X100。
[0037] 图7显示呈现脱毛后第0与18天各实验条件下毛发再生的代表性照片，以及经苏 木精和曙红（H&E)染色后背部皮肤样品的代表性照片；原始倍率：X100。
[0038] 详述
[0039] 下文结合附图详细描述的内容仅仅是对本实施例的描述，并非是实施或运用本发 明具体实施例的唯一形式。此部分公开了实施例的功能以及用于建构与操作这些具体实施 例的步骤的顺序。然而，亦可利用其它具体实施例来达成相同或等同的功能与顺序。
[0040]出于方便，本申请（包括说明书、实施例和权利要求书）所用的某些术语汇集于 此。除非本说明书另有定义，本公开所用的科学与技术词汇的含义与本发明所属技术领域 中具有通常知识者所理解与惯用的意义相同。除非另有说明，应理解的是，所用的单数名词 涵盖该名词的复数型；而所用的复数名词时亦涵盖该名词的单数型。具体而言，如本文及权 利要求书所用，除非另有说明，单数形式"一"包括其复数形式。
[0041] 虽然用以界定本发明较广范围的数值范围与参数界是约略的数值，具体实施例的 相关数值已尽可能精确地呈现。然而，任何数值本质上不可避免地含有因个别测试方法所 致的标准偏差而导致的误差。同时，本文中，"约"通常指实际数值在一给定数值或范围的正 负10%、5%、1%或0.5%之内。或者是，"约"代表实际数值落在平均值的可接受标准误差 之内，视本发明所属技术领域中具有通常知识者的考虑而定。除了实施例之外，或除非另有 明确的说明，当可理解本文所用的所有数值范围、数量、数值与百分比（例如用以描述材料 用量、时间长短、温度、操作条件、数量比例等）均经过"约"的修饰。因此，除非另有相反的 说明，本公开与权利要求书所涉及的数值参数皆为约略的数值，且可视需求而更改。至少应 将这些数值参数理解为所指出的有效位数与套用一般进位法所得到的数值。
[0042] 本文中，术语"肽"指氨基酸残基的多聚物。本文中，术语"合成肽"指未包含存在 于自然界的完整蛋白质分子的肽。此种肽是"合成的"，因为其由人类利用技术手段所得，譬 如化学合成、重组遗传技术或将整个蛋白切段等。于本公开中，任何指定氨基酸残基于一肽 中的位置系由该肽的N端起算。
[0043] 本文所用术语"干细胞"指在某些条件下保有能够增殖而不实质分化，且亦能够在 某些条件下分化成更专一或分化的表型的能力的细胞。
[0044] 本文所用"增殖"指细胞群中细胞数目通过细胞分裂而增加。
[0045] 本文针对合成多肽序列所述的"氨基酸序列相同性百分比（％ )"系指该候选合 成肽的氨基酸残基与参考多肽的氨基酸残基完全相同的百分比。进行上述比对时，可将该 候选合成肽与该参考多肽并排，并于必要时引入间隙（gap)，以使两条序列形成最高的序列 相同性，且在计算相同性时，并未将保守性取代的氨基酸残基纳入考虑。可采用