Pedf衍生的多肽在治疗骨关节炎中的用图
【专利说明】PEDF衍生的多肽在治疗骨关节炎中的用途
[0001] 发明背景 1、技术领域
[0002] 本公开涉及关于骨关节炎治疗。具体而言，所公开的发明涉及使用PEDF衍生的多 肽来治疗骨关节炎。
[0003] 2、相关技术的描述
[0004] 骨关节炎（osteoarthritis)是一种退行性关节疾病，其主要影响软骨；软骨是一 种可滑动的组织，覆盖于骨头末端和另一骨头相接形成关节的部位。健康的软骨使得骨头 可相对于另一骨头而滑动，并可吸收物理运动时带来的冲击能量。在骨关节炎中，软骨的表 层破裂并受到耗损，因而位于受损软骨下方的骨头会彼此摩擦，导致疼痛、肿胀并失去运动 能力。骨关节炎老化有关，最容易影响到常年持续承受压力的关节，譬如膝盖、臀部、手指与 下脊椎。
[0005] 骨关节炎是迄今为止最常见的关节炎类型。在2008年时，25岁以上的美国人当中 约有2千7百万人患有骨关节炎。至于在全球60岁以上的人口中，据估计约有9. 6%的男 性与18.0%的女性具有骨关节炎相关症状。世界卫生组织（WHO)的调查显示，骨关节炎的 患者中，80 %的患者行动受到限制，25 %的患者无法进行主要的日常活动。
[0006]目前无法治愈骨关节炎。现有的疾病管理主要着重于控制关节疼痛和僵硬，和维 持患者日常活动能力。通常会建议进行物理治疗，因为其有助于强化肌肉与骨骼、增加肌肉 挠曲性，从而可减少疼痛。用于骨关节炎的药物主要是缓解疼痛。镇痛药和局部解痛药能 够舒缓不适，但无法治疗发炎。口服或注射用的皮质留类可控制发炎，但不适合频繁、长期 使用。非固醇类抗发炎药物（NSAID)可用以减少疼痛、肿胀与发炎；然而它们会导致胃部不 适与溃疡，且可能增加某些人心脏病发作的风险。对于严重受损的关节，可考虑外科手术， 如关节镜手术乃至于全关节造型术。
[0007] 有鉴于上述问题，相关领域亟需能够有效治疗骨关节炎的措施。
【发明内容】
[0008] 下文提供本公开的简化摘要，以使阅读者对本揭示内容具备基本的理解。此发明 内容并非本公开的完整概述，且其未指出本发明的重要/关键组件或界定本发明的范围。 本部分内容的目的仅是以简化形式阐明一些概念，更详细的内容将在后文予以呈现。
[0009] 本发明至少部分是基于发现衍生自色素上皮衍生因子（PEDF)的合成肽能够刺激 软骨细胞增殖、促进软骨再生，并诱导间充质干细胞的软骨形成；因而它们能够有效治疗个 体的骨关节炎。因此，本发明PEDF衍生合成肽能够用在治疗骨关节炎的药物。
[0010] 有鉴于此，一方面，本公开涉及使用合成肽治疗个体骨关节炎。
[0011] 根据本公开多个实施例，所述的合成肽长20 - 39个氨基酸残基，且其序列至少 80%与SEQIDNO:1相同。此外，上述氨基酸序列包含至少20个连续氨基酸残基，其序列 至少90%与SEQIDNO:1的残基11 - 30相同，而使得此合成肽可用于治疗个体的骨关节 炎。
[0012] 在本公开可任选的实施例中，上述合成肽中有至少四个连续的氨基酸，其与SEQ IDNO:1的残基11-14相同。此种合成肽的非限制性例子包括分别具有SEQIDNO: 1(39-聚体）、SEQIDNO:2 (34-聚体）、SEQIDNO:3 (29-聚体）、SEQIDNO:5 (24-聚 体）、SEQIDN0:6(20-聚体）、SEQIDN0:8(M0 29-聚体）与SEQIDN0:9(M0 20-聚体） 的氨基酸序列的合成肽。根据本公开某些实施例，上述合成肽的氨基酸序列为SEQIDNO: 3 (29-聚体）、SEQIDNO:5 (24-聚体）或SEQIDNO:6 (20-聚体）。
[0013] 根据本公开多个实施例，所述个体可以是归类为哺乳动物的任何动物，包括人。 [0014]另一方面，本公开涉及用以治疗个体骨关节炎的药物组合物。所述个体可以是归 类为哺乳动物的任何动物，包括人。
[0015] 根据本公开一实施方式，上述药物组合物包含根据上述任一方面/实施例的合成 肽，且此合成肽以足以治疗该个体的骨关节炎的有效量存在。此药物组合物亦包含可用以 携带该合成肽的药学上可接受赋形剂。
[0016] 于可任选的实施例中，所述药物组合物还包含糖胺聚糖，譬如透明质酸或透明质 酸钠。
[0017] 根据本公开多个实施例，可将所述药物组合物制成可注射的剂型。
[0018] 本发明的又一方面涉及一种治疗具有至少一处患有骨关节炎的病灶的个体的骨 关节炎的方法。所述个体可以是归类为哺乳动物的任何动物，包括人。
[0019] 于一实施例中，上述方法包含给予该个体有效量的根据上述任一方面/实施例的 合成肽。据具体而言，以使得此合成肽到达该个体的滑液腔（synovialcavity)内，进而治 疗骨关节炎的方式给予所述合成肽。
[0020] 于可任选的实施例中，可将合成肽配制成根据本公开上述方面/实施例所述的组 合物。
[0021] 于某些实施例中，可利用关节内注射（intra-articularinjection)的方式将所 述合成肽或药物组合物注射至该个体的滑液腔。
[0022] 在参阅下文详细描述，并结合附图后，本公开许多附带的特征和优点将更易于理 解。
[0023] 附图简要说明
[0024] 本专利或申请文件包含至少一幅彩图。在提出请求并缴纳所需费用后，专利局将 提供带有彩图的此专利或专利申请出版物的副本。
[0025] 结合附图及下文详述，本说明书将更易于理解。
[0026] 图1提供本公开一具体实施例中经H&E染色的膝关节样品的代表性切片（F:股骨 髁；T:腔骨髁；M:半月板）；
[0027] 图2为图1实施例所示的膝关节组织切片的代表性显微照片（原始倍率：400 倍）；
[0028]图3提供本公开另一具体实施例经免疫染色的膝关节样品的代表性照片（原始倍 率：1〇〇〇 倍）；
[0029]图4A提供本公开另一具体实施例中关节软骨衍生的集落形态的代表性照片和显 示该集落身份的免疫染色照片；和
[0030] 图4B提供图4A具体实施例所示的来自大鼠关节软骨的细胞的代表性免疫染色照 片（原始倍率：1000倍）。
[0031] 描述
[0032] 下文结合附图详细描述的内容仅仅是对本实施例的描述，并非是实施或运用本发 明具体实施例的唯一形式。此部分公开了实施例的功能以及用于建构与操作这些具体实施 例的步骤的顺序。然而，亦可利用其它具体实施例来达成相同或等同的功能与顺序。
[0033] 出于方便，本申请（包括说明书、实施例和权利要求书）所用的某些术语汇集于 此。除非本说明书另有定义，本公开所用的科学与技术词汇的含义与本发明所属技术领域 中具有通常知识者所理解与惯用的意义相同。除非另有说明，应理解的是，所用的单数名词 涵盖该名词的复数型；而所用的复数名词时亦涵盖该名词的单数型。具体而言，如本文及权 利要求书所用，除非另有说明，单数形式"一"包括其复数形式。
[0034] 虽然用以界定本发明较广范围的数值范围与参数界是约略的数值，具体实施例的 相关数值已尽可能精确地呈现。然而，任何数值本质上不可避免地含有因个别测试方法所 致的标准偏差而导致的误差。同时，本文中，"约"通常指实际数值在一给定数值或范围的正 负10%、5%、1%或0.5%之内。或者是，"约"代表实际数值落在平均值的可接受标准误差 之内，视本发明所属技术领域中具有通常知识者的考虑而定。除了实施例之外，或除非另有 明确的说明，当可理解本文所用的所有数值范围、数量、数值与百分比（例如用以描述材料 用量、时间长短、温度、操作条件、数量比例等）均经过"约"的修饰。因此，除非另有相反的 说明，本公开与权利要求书所涉及的数值参数皆为约略的数值，且可视需求而更改。至少应 将这些数值参数理解为所指出的有效位数与套用一般进位法所得到的数值。
[0035] 本文中，术语"肽"指氨基酸残基的多聚物。本文中，术语"合成肽"指未包含存在 于自然界的完整蛋白质分子的肽。此种肽是"合成的"，因为其由人类利用技术手段所得，譬 如化学合成、重组遗传技术或将整个蛋白切段等。于本公开中，任何指定氨基酸残基于一肽 中的位置系由该肽的N端起算。
[0036] 本文所用"增殖"指族群中的细胞数目通过细胞分裂而增加。
[0037] 本文针对合成多肽序列所述的"氨基酸序列相同性百分比（％ )"系指该候选合 成肽的氨基酸残基与参考多肽的氨基酸残基完全相同的百分比。进行上述比对时，可将该 候选合成肽与该参考多肽并排，并于必要时引入间隙（gap)，以使两条序列形成最高的序列 相同性，且在计算相同性时，并未将保守性取代的氨基酸残基纳入考虑。可采用本领域已 有的多种方法进行上述比对，以确定序列相同性百分比，譬如可使用可公开取得的软件如 BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign(DNASTAR)。本领域技术人员可确定比对时的适当参 数，包括需要在对比序列的整个长度上获得最大比对所需的各种算法。为了本文的目的，二 氨基酸序列间