，所述结合蛋白包含多肽，其中所述多肽包含所述第一和第二锚 蛋白重复序列结构域，并且其中所述多肽与选自SEQ ID NO:83至98、102、103、122、123和 136至141的多肽具有至少70%氨基酸序列一致性。
[0155] 优选地，所述多肽包含与选自SEQ ID NO: 83至98、102、103、122、123和136至141 的多肽具有至少 70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、 91、92、93、94、95、96、97、98、99,或100%氨基酸序列一致性的氨基酸序列。
[0156] 同样优选地，所述多肽选自 SEQ ID N0:84、85、86、87、90、91、92、98、102、103、 122and 123,更优选 SEQ ID N0:85、86、87、90、91、92、102、103、122和123，甚至更优选SEQ ID NO: 86、87、91 和 92,并且最优选 SEQ ID NO: 86 和 87。
[0157] 根据其它优选实施例，所述第一和第二锚蛋白重复序列结构域的锚蛋白重复序列 模块的一个或更多个氨基酸残基被在锚蛋白重复序列单元的比对上相应位置处的氨基酸 残基替换。
[0158] 本发明的另一实施例提供核酸分子，该核酸分子编码上文所述的至少一个结合蛋 白或特别的锚蛋白重复序列结构域。此外，考虑包含所述核酸分子的载体。
[0159] 并非所有根据本发明的结合组合物都包含多肽或蛋白。后面的实施例仅涉及那些 包含多肽或蛋白的结合组合物。对于这些组合物，申请人没有在此公开能够对它们进行编 码的所有核酸分子，这是因为，由于遗传密码的简并性，许多核酸分子能够对一个和相同的 多肽或蛋白进行编码。
[0160] 但是，它可以明确地并且毫不含糊地确定给定的核酸是否编码给定的多肽或蛋 白。因此，对技术人员来说，本实施例是清楚的，并且其范围是易于确定的。
[0161] 本发明的另一实施例是提供根据上文所述的结合蛋白抑制以下至少一种的用 途：
[0162] HER2受体二聚化，
[0163] HER2/HER3 异源二聚化，
[0164] HER2受体自身磷酸化，
[0165] HER受体介导的信号传导，
[0166] HER3受体配体诱导的磷酸化，和/或
[0167] HER3受体介导的信号传导。
[0168] HER2受体二聚化（也称为"同源二聚化"）发生在独立于配体之外使HER2过度表 达的组织中。所述同源二聚化导致胞内自身磷酸化，这可以最终导致，例如，增加细胞增殖。
[0169] 因为HER3缺乏内在的激酶活性，HER2/HER3异源二聚体形成之后，在HER2过度表 达的乳腺癌中HER3被磷酸化，其可以最终导致，例如，抑制细胞凋亡。
[0170] 所述用途可以发生在体外或体内。如上所述，所有这些方法可以导致致病结果， 艮P，通过激活各自的信号转导通路。通过HER2二聚化和/或HER2/HER3异源二聚体激活的 信号转导通路包括丝裂原活化蛋白激酶（MPK)，磷酸肌醇3-激酶（PI3K/Akt)，磷脂酶Cy， 蛋白激酶C(PKC)，信号转导和转录激活因子（STAT)，Ras-Map激酶通路和mTOR通路。
[0171] 例如，磷酸肌醇3-激酶（PI3K/Akt)通路被认为是通过阻断凋亡使细胞维持存活 的关键通路之一。其病理激活，例如，通过HER2/HER3异源二聚体，可能引发恶性增殖（例 如，参见实施例）。
[0172] HER2的病理结合，例如，通过HER2同源二聚化，可能引发细胞恶性迀移、入侵或增 殖（例如，参见实施例、Hynes NE.和 Lane HA.，Nat. Rev. Cancer.，5, 341-54, 2005) 〇
[0173] 本发明的另一实施例，提供包含根据上述公布的结合蛋白或组合物的药物制剂， 以及可选地提供可接受药物的载体和/或稀释剂。
[0174] 可接受药物的载体和/或稀释剂对本领域技术人员来说是已知的并且在下文有 更详细的说明。甚至进一步地，考虑包含一种或更多种上文所述的重组结合蛋白，特别是包 含重复序列结构域的结合蛋白的用于诊断的组合物。
[0175] 药物制剂包含上述的重组结合蛋白和可接收药物的载体、赋形剂或稳定剂，例如， 如在 Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. [1980] -文中所 述。本领域技术人员已知的合适的载体、赋形剂或稳定剂为生理盐水、林格氏溶液、葡萄糖 溶液、汉克（Hank's)溶液、固定油、油酸乙酯、在盐水中的5%葡萄糖、增强等渗性和化学稳 定性的物质、缓冲剂和防腐剂。其它合适的载体包括本身不诱导对接受所述组合物的个体 有害的抗体的产生的任何载体，例如，蛋白质、多糖、聚乳酸、聚乙醇酸、聚合氨基酸和氨基 酸共聚物。
[0176] 用于体内服用的制剂必须是消过毒的或无菌的。这经由无菌滤膜过滤轻易实现。 该药物制剂可通过在本领域技术人员知识范围内的任何合适的方法来服用。
[0177] 此外，在本发明的另一实施例中提供根据上文公布的至少一种结合蛋白、组合物 或药物制剂作为药剂的用途。同样地，提供包括使患者服用上述的结合蛋白、组合物或药物 制剂的方法。在这两种情况下，优选，待治疗的疾病是肿瘤疾病，优选癌症。
[0178] 在每种情况下，优选使患者服用有效量的上述的结合蛋白、组合物或药物制剂以 治疗疾病。
[0179] 在此使用的术语"肿瘤性疾病"是指细胞或组织的异常状态或情况，特征在于迅速 增殖的细胞生长或肿瘤。在更具体的意义上，该术语涉及癌变过程，例如，瘤和/或白血病。
[0180] 根据本发明的结合蛋白显示出凋亡和抗增殖作用（参见实施例部分）。由于肿瘤 疾病的特征通常为由凋亡受抑制和/或增殖增强，从这些实施例中合理推断出根据本发明 的结合蛋白可以用于肿瘤疾病的治疗。
[0181] 优选地，所述肿瘤疾病为具有选自以下的至少一个特征的疾病：
[0182] HER2编码基因的扩增，
[0183] HER2编码基因的过度表达，
[0184] HER2编码基因的突变形式的表达，和/或
[0185] 在抗曲妥珠单抗的肿瘤中HER3编码基因的过度表达。
[0186] 人HER2由ERBB2基因编码。上述选项可以归因于ERBB2基因突变，这可以通过现 代分子诊断来检测，如目前市场上的现代分子诊断。
[0187] 在此使用的术语"HER2表面具有的表达"涉及表达HER2受体蛋白的细胞、组织或 器官，例如，通过免疫组织化学法（IHC)检测出。在此使用的术语"HER2编码基因的扩增或 过度表达"涉及与在正常细胞、组织或器官中的表达水平比较，指示在细胞、组织或器官中 HER2受体蛋白的异常表达水平，例如，通过免疫组织化学法（IHC)检测出。
[0188] 本领域已知这样的IHC检测试验，包括临床试验测定（CTA)，市售LabCorp4D5测验 和市售DAKOHercepTest? (DAKO,卡平特里亚，加利福尼亚州）。后面的试验使用0至 3+(0是正常表达，3+表示最强阳性表达）细胞染色的特定得分范围，以识别HER2蛋白过度 表达的癌症。因此，HER2蛋白的过度表达在1+、2+或3+，优选2+或3+，更优选3+的范围 特征的癌症患者将受益于本发明的治疗方法。
[0189] 可代替地，也可以通过原位杂交法（ISH)、RT-PC和其它方法检测HER2表达和/或 过度表达的得数。
[0190] 根据特别优选的实施例，所述肿瘤疾病为选自以下疾病中的至少一种：
[0191] ?乳腺癌，
[0192] ?卵巢癌，
[0193] ?胃肿瘤（gastric cancer)，
[0194] ?胃癌（stomach cancer)，和 / 或
[0195] ?子宫癌，
[0196] ?结肠直肠癌。
[0197] 此外，优选通过服用选自以下的至少一种活性物质以协作方式补充所述用途：
[0198] ?抗肿瘤试剂
[0199] ?内分泌药物，
[0200] ?肿瘤疫苗，
[0201] ?免疫疗法，和/或
[0202] ?细胞疗法。
[0203] 在此使用的术语"以协作方式补充"应该指的是共同服用，其在给定方案的情况下 进行。这包括同步服用不同化合物，以及时移服用不同化合物（例如，化合物A给药一次并 且在此之后化合物B给药几次，或反之亦然，或这两种化合物同步给药并且在稍后阶段两 者之一也给药）。
[0204] 在此使用的术语"抗肿瘤试剂"涉及具有抗肿瘤或抗癌作用的药物，或药物的组 合。这首先适用于化疗剂，其通过消弱有丝分裂，有效地靶向快速分裂的细胞或者通过使细 胞进行凋亡而起作用。大多数化疗药物可分为烷化剂、抗代谢物、蒽环类药物、植物生物碱、 拓扑异构酶抑制剂，和其它抗肿瘤试剂。
[0205] 优选的抗肿瘤试剂是5-氟尿嘧啶、放线菌素、阿霉素、安吖啶、蒽环类药物、硫唑 嘌呤、苯达莫司汀、博莱霉素、卡铂、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、柔红霉素、多西紫杉醇、阿 霉素、表柔比星、依托泊苷、伊达比星、异环磷酰胺、伊立替康、氮芥、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、丝 裂霉素、奥沙利铂、紫杉醇、普卡霉素、鬼白毒素、替尼泊苷、托泊替康、戊柔比星、长春碱、长 春新碱、长春新碱、长春地辛，和/或长春瑞滨。
[0206] 免疫治疗涉及从癌细胞分离蛋白质并且随后使癌症患者对这些蛋白质免疫，以期 刺激免疫反应，杀死癌细胞。另一种治疗性抗癌疫苗接种方法是在患者体内的原位产生免 疫应答。这增强对肿瘤抗原的抗肿瘤免疫应答，随后释放裂解性病毒复制体，结果在原位产 生患者特异性抗肿瘤疫苗。另一种方法是使患者对在癌症发生中起生理作用的化合物免 疫，从而使人体消除所述化合物。
[0207] 靶向药物是通过干扰致癌和肿瘤生长所需的特异靶向分子，而不是简单干扰快速 分裂的细胞（例如，传统的化疗），阻断癌细胞的生长的一类药剂。靶向治疗的主要种类是 小分子和单克隆抗体。
[0208] 落入此定义的小分子包括，但不限于，拉帕替尼、来那替尼、阿法替尼、伊马替尼、 吉非替尼、埃罗替尼、硼替佐米、Bcl-2抑制剂（例如，奥巴克拉、ABT-263、和棉酚）、PARP抑 制剂（例如，Iniparib、奥拉帕尼）、Janus激酶抑制剂、PI3K抑制剂、阿帕替尼、mTOR抑制剂 (依维莫司）、AN-152、AKT抑制剂、HDAC抑制剂、蛋白酶体抑制剂、连接至[D-Lys (6) ]-LHRH 的多柔比星、哌加他尼、舒尼替尼、索拉非尼、Tivozanib和帕唑帕尼。落入此定义的单克隆 抗体包括，但不限于，利妥昔单抗、曲妥珠单抗、曲妥珠单抗-TDM1、帕妥珠单抗、西妥昔单抗 和贝伐珠单抗。
[0209] 在此使用的内分泌药物是对激素或激素受体有拮抗作用并因此干扰生长需要激 素的癌症类型的药物。这样的内分泌药物的一个例子是它莫西芬，其为乳房组织中的雌激 素受体的拮抗剂。
[0210] 在此使用的术语"细胞治疗"，应涉及基于细胞的疗法，如修饰，或未经修饰的，细 胞毒性淋巴细胞或树突状细胞的过继转移。
[0211] 在此使用的术语"肿瘤疫苗"是指如下的疫苗a)防止感染致癌病毒（作用模式类 似于其它抗病毒感染的疫苗），b)治疗现有癌症（治疗性癌症疫苗），或c)防止癌症发展， 或减轻其影响（预防癌症疫苗）。
[0212] 另外或可代替地，优选通过以下的至少一种其它治疗以协作方式补充所述用途：
[0213] ?放射治疗
[0214] ?手术，和/或
[0215] ?激光消融。
[0216] 此外，提供了治疗人或动物受试者的方法，该方法包括根据上述公开的用途。优选 地，所述治疗方法涉及上文所述的指示。该方法包括使有需要的人或动物服用治疗有效量 的本发明的重组结合蛋白。
[0217] 可通过比如噬菌体（W0 1990/002809, WO 2007/006665)、或细菌细胞（W0 1993/010214)表面展示、核糖体展示（WO 1998/048008)，质粒展示（WO 1993/008278)几种 方法，或通过利用共价RNA重复序列蛋白杂交构建体（W0 2000/032823)，或胞内表达和选 择/筛选比如蛋白互补试验（W0 1998/341120)获得和/或进一步形成根据本发明的重组 结合蛋白或锚蛋白重复序列结构域。本领域技术人员知晓这些方法。
[0218] 可以根据本领域技术人员已知的方案获得用于根据本发明的重组结合 蛋白或锚蛋白重复序列结构域的选择/筛选的锚蛋白重复序列蛋白的文库（W0 2002/020565, Binz, Η. K.，等人，J. Mol. Biol.，332, 489-503, 2003 和 Binz 等人，2004，同 上）。实施例1举例说明了这些文库在选择对HER2胞外区具有特异性的锚蛋白重复序列 结构域上的用途。此外，可以利用标准的重组DNA技术（例如，W02002/020565，Binz等人， 2003,同上和Binz等人，2004,同上）由根据本发明的锚蛋白重复序列模块和合适的加帽模 块或加帽重复序列模块化地组装（(Forrer，P.等人，FEBS letters 539, 2-6, 2003)本发明 的锚蛋白重复序列结构域。
[0219] 本发明并不限于在实施例中描述的特定实施例。也可以使用其它资源，并用下面 概括的方法进行处理。
[0220] 定义
[0221] 术语"蛋白"是指多肽，其中至少部分所述多肽具有或能够通过在其多肽链内和/ 或之间形成二级、三级或四级结获得确定的三维排列。如果蛋白包含两条或更多条多肽，该 单独的多肽链可以非共价地或共价地连接，例如，通过两条多肽之间的二硫键连接。通过 形成二级或三级结构单独具有，或能够获得确定的三维排列的蛋白部分被称为"蛋白结构 域"。本领域技术从事者周知这样的蛋白质结构域。
[0222] 在重组蛋白、重组蛋白结构域、重组结合蛋白等等中使用的术语"重组"是指通过 利用相关领域从事者周知的重组DNA技术产生所述多肽。例如，可以将编码多肽的重组DNA 分子（例如，通过基因合成产生）克隆到细菌表达质粒（例如，PQE30, Qiagen)、酵母表达 质粒或哺乳动物表达质粒中。例如，当将这样构建的重组细菌表达质粒插入到合适的细菌 (例如，大肠杆菌）时，该细菌可产生由该重组DNA编码的多肽。相应产生的多肽被称为重 组多肽
[0223] 在本文，术语"多肽"涉及由例如，通过肽键连接的多个，即，2个或更多个氨基酸的 一条或多条链组成的分子。优选地，多肽由通过肽键连接的八个以上的氨基酸组成。
[0224] 术语"多肽标签"指的是连接至多肽/蛋白质的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列 用于所述多肽/蛋白质的纯化、检测或靶向，或其中所述氨基酸序列能够改善所述多肽/蛋 白质的物理化学行为，或其中所述氨基酸序列具有效应子功能。单独的多肽标签，结合蛋白 的部分和/或结构域可直接或通过多肽接头彼此连接。这些多肽标签在本领域中都是周知 的，并且对本领域技术人员来说完全是可以获得的。多肽标签的例子为小多肽序列，例如， 组氨酸（His)(例如，SEQ ID NO :6的组氨酸标签）、myc、FLAG、Str印标签或部分，例如，酶 (例如，碱性磷酸酶），其能对所述多肽/蛋白质，或可用于靶向（如免疫球蛋白或其片段） 和/或作为效应分子的部分或进行检测。
[0225] 术语"多肽接头"是指氨基酸序列，其能够连接，例如两个蛋白结构域，多肽标签和 蛋白结构域，蛋白结构域和非多肽部分，例如，聚乙二醇或两个序列标签。相关领域技术人 员已知这些结构域、标签、非多肽部分和接头。在申请号为W02002/020565的专利申请的描 述中提供了上述例子的列表。此类接头的具体例子为长度可变的甘氨酸-丝氨酸连接子及 脯氨酸-苏氨酸接头，优选地，所述接头的长度在2和24个氨基酸之间；更优选地，所述接 头的长度在2和16个氨基酸之间。SEQ ID N0:7至10提供甘氨酸-丝氨酸接头的例子标 签SEQ ID NO :11和12提供脯氨酸-苏氨酸接头的例子。优选地，SEQ ID NO :11的脯氨 酸-苏氨酸接头之前有GS和/或之后有GS。
[0226] 术语"聚合物部分"指的是蛋白质的聚合物部分或非蛋白质的聚合物部分。"蛋 白质的聚合物部分"优选为不形成稳定的三级结构的多肽。蛋白质的聚合物部分的例子是 XTEN? (Amunix的注册商标；WO 2007/103515)多肽，或如WO 2008/155134所述包含脯 氨酸、丙氨酸和丝氨酸残基的多肽。通过利用标准DNA克隆技术产生基因融合多肽，随后通 过标准的表达和纯化，蛋白质的聚合物部分可以共价连接至，例如，本发明的重复序列结构 域。"非蛋白质的聚合物部分"是并非由多肽构成的聚合物部分。非蛋白质的聚合物部分的 例子是羟乙基淀粉（HES)、聚乙二醇（PEG)、聚丙二醇，或聚氧化烯。术语"聚乙二醇化"是指 PEG部分共价连接至，例如，本发明的多肽。本发明的聚合物部分的分子量可以广泛变化。 优选地，所述聚合物部分由多肽接头连接至重复序列结构域。
[0227] 在特定的实施例中，PEG部分或任何其它非蛋白质的聚合物可以，例如，通过马来 酰亚胺接头连接到半胱氨酸巯基，并且半胱氨酸通过肽接头连接至在此所述的重复序列结 构域的N或C端。
[0228] 术语"结合蛋白"是指包含一个或多个结合结构域，一种或多种生物活性化合物和 如下面进一步解释的一种或多种聚合物部分的蛋白质。优选地，所述结合蛋白包含高达四 个结合结构域。此外，任何此类结合蛋白可以包含并非为结合结构域的另外的蛋白结构域、 多聚化部分、多肽标签、多肽接头和/或单个Cys残基。
[0229] "多聚化部分"的例子是免疫球蛋白重链恒定区，其成对提供功能性免疫球蛋白Fc 结构域，和亮氨酸拉链或包含游离巯基（在2条这样的多肽之间形成分子间二硫键）的多 肽。单个Cys残基可用于，例如，通过利用本领域技术人员周知的马来酰亚胺化学作用使其 它部分结合至多肽。优选地，所述结合蛋白为重组结合蛋白。还优选地，结合蛋白的结合结 构域具有不同的靶特异性。
[0230] 术语"竞争结合"表示本发明的两个不同的结合结构域都能单独地结合相同的靶， 而不能同时结合至相同的靶。因此，这样的两个结合结构域竞争结合至所述靶。优选地，所 述两个竞争的结合结构域结合至在所述靶上的重叠或相同的结合表位。本领域技术人员周 知确定两个结合结构域是否竞争结合至靶的方法，如竞争酶联免疫吸附法（ELISA)或竞争 SPR测定（例如，通过使用来自BioRad公司的Proteon仪）。
[0231] 术语"多特异性结合蛋白"是指针对位于相同靶蛋白上的两个或多个不同表位的 结合蛋白。例如，靶向HER2的多特异性结合蛋白包含至少一个靶向HER2上的第一表位的 第一结合结构域、靶向HER2上的不同的第二表位的第二结合结构域，以及任选地包含靶向 HER2上的另外的表位的另外的结合结构域。
[0232] 术语"双特异性结合蛋白"是指针对位于相同靶蛋白上的两个不同表位的结合蛋 白。例如，靶向HER2的双特异性结合蛋白包含至少一个靶向HER2第一表位的第一结合结 构域和靶向HER2上的不同的第二表位的第二结合结构域。相应地，"双特异性结合蛋白"包 含针对第一表位的第一结合结构域和针对相同靶分子上的不同的第二表位的第二结合结 构域。
[0233] 术语"生物活性化合物"指的是当适用于具有所述疾病的哺乳动物时，减轻疾病的 化合物。生物活性化合物可以具有拮抗或激动性质，并且可以是蛋白质的生物活性化合物 或非蛋白质的生物活性化合物。这种蛋白质的生物活性化合物通过使用标准DNA克隆技术 产生基因融合多肽，随后通过标准的表达和纯化可以共价连接至，例如，本发明的结合结构 域。这种非蛋白质的生物活性化合物通过化学方法可以共价连接至，例如，本发明的结合 结构域，例如，通过由马来酰亚胺接头连接至半胱氨酸硫基并且半胱氨酸由肽接头连接至 在此所述的结合结构域的N或C端。蛋白质的生物活性化合物的例子是具有不同靶特异性 (例如，通过与生长因子结合使其无效）的结合结构域、细胞因子（如白介素）、生长因子 (例如，人生长激素）、抗体及其片段、激素（例如，GLP-1)和任何可能的蛋白质药物。非蛋 白质的生物活性化合物的例子是毒素（例如，ImmunoGen的DM1)、靶向GPCR的小分子、抗生 素和任何可能的非蛋白质药物。
[0234] 术语"结合结构域"是指蛋白质支架表现出相同的"折叠"（三维排列）并且具有 下文定义的预定形状的蛋白质结构域。这样的结合结构域可以通过合理的，或最常见的是， 组合蛋白质工程技术获得，这是本领域已知的技术（Binz等人，2005,同上）。例如，可以通 过包括如下步骤的方法获得具有预定性质的结合结构域：(a)提供蛋白质支架展示系统折 叠的蛋白质结构域的各种集合；和（b)筛选所述各种集合和/或从所述各种集合中选择，以 获得至少一种具有所述预定性质的蛋白质结构域。根据使用的筛选和/或选择系统，可以 通过几种方法提供蛋白质结构域的各种集合，并且可以包括利用本领域技术人员已知的方 法，比如，噬菌体展示或核糖体展示。优选地，所述结合域是重组结合结构域。还优选地，所 述结合结构域是重复序列蛋白或设计的重复序列蛋白。
[0235] 因此，在此使用的术语"结合"涉及识别并结合给定的靶，但基本上不识别或结合 其它靶的结合结构域。优选地，具有本发明意义的结合结构域资格的候选者要求解离常数 在PBS中小于KTl
[0236] 术语"Kd"涉及解离常数，其为测量较大的对象可逆地分离（离解）为较小成分的 性质（如当复合物分开成其组成分子时）的特定类型的平衡常数。本领域技术人员周知确 定蛋白质-蛋白质相互作用的解离常数的方法，比如，基于表面等离子体共振（SPR)的技术 (例如，SPR平衡分析）或等温滴定量热法（ITC)。如果在不同的条件（例如，盐浓度，pH 值）下测量，那么特定的蛋白质-蛋白质相互作用的测得的Kd值可以不同。因此，优选用 标准化的蛋白溶液和标准化的缓冲液，例如PBS进行Kd值的测量。
[0237] 术语"PBS"意为含有137mM NaCl、10mM磷酸盐和2. 7mM KCl并且pH为7. 4的磷 酸盐缓冲水溶液。
[0238] 术语"蛋白质支架"是指具有可以高度容忍氨基酸插入、取代或缺失的暴露表面区 域的蛋白质。可以用来产生本发明的结合结构域的蛋白质支架的例子是抗体或其片段，比 如单链Fv或Fab片段、来自金黄色葡萄球菌的蛋白A、来自大菜粉蝶（Pieris brassicae) 的胆汁三烯结合蛋白或其它脂质运载蛋白、锚蛋白重复序列蛋白或其它重复序列蛋白，和 人纤连蛋白。本领域技术人员已知所述蛋白支架（Binz等人，2005,同上；Binz等人，2004， 同上）。
[0239] 术语"靶"指的是单独的分子，例如核酸分子、多肽或蛋白质、碳水化合物，或任何 其它天然存在的分子，包括这些单独分子的任何一部分，或两个或多个这些分子的复合物。 靶可以是整个细胞或组织样品，或其可以为任何非天然分子或部分。优选地，所述靶是天然 存在的或非天然多肽或含有化学修饰，例如，通过天然或非天然的磷酸化、乙酰化、或甲基 化修饰的多肽。在本发明的具体应用中，所述靶为HER2的胞外区域。
[0240] 术语"预定性质"是指性质，比如，结合至