奥普佐米(Oprozomib)的调节释放制剂的制作方法
【专利说明】奥普佐米（Oprozomib)的调节释放制剂
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2013年3月15日提交的美国临时申请序列号61/793, 087、2012年11 月1日提交的美国临时申请序列号61/721，244以及2012年10月24日提交的美国临时申 请序列号61/717, 975的优先权；这些临时申请中的每一者以其全文引用的方式并入。
技术领域
[0003] 本公开特征在于调节释放的药物制剂（例如，缓释药物制剂；例如固体剂型；例如 片剂），其适用于将奥普佐米（oprozomib)或其药学上可接受的盐经口施用于人类或动物 受试者，以及制备和使用所述制剂的方法。
[0004] 发明背景
[0005] 蛋白酶体已经被验证为治疗标靶，如以下所证实：FDA批准的硼替佐米 (bortezomib)，其为硼酸蛋白酶体抑制剂，用于治疗各种癌症适应症，包括多发性骨髓瘤； 以及最近的卡非佐米（carfilzomib)，其为含四肽环氧酮的蛋白酶体抑制剂，用于治疗难治 性多发性骨髓瘤。
[0006] 奥普佐米（化学结构如下所示；也称为0NX912)是口服生物可利用的（含环氧 酮）三肽不可逆蛋白酶体抑制剂，其在临床前模型中已经展示出临床前抗肿瘤活性和宽的 治疗窗口，并且当前正在I期临床试验中进行研宄。
发明概要
[0008] 本公开特征在于调节释放的药物制剂（例如，缓释药物制剂；例如固体剂型；例如 片剂），其适用于将奥普佐米或其药学上可接受的盐经口施用于人类或动物受试者，以及制 备和使用所述制剂的方法。
[0009] [I]
[0010] 恶心和呕吐（"NV"）是经口施用奥普佐米已经观测到的副作用，例如，当奥普佐米 被配制成溶液、悬浮液，以及呈胶囊和立即释放片剂形式时。体内动物研宄已经表明，奥普 佐米的NV作用是局部蛋白酶体抑制的结果，并且这种局部蛋白酶体抑制不是部位（胃或小 肠）特异性的。相反地，奥普佐米的NV作用似乎取决于可被胃肠（GI)道（例如，胃、十二 指肠和/或空肠区域-奥普佐米进入下GI道的肠道菌群之后，其倾向于易发生降解并且因 此不会在这些区域中被充分吸收）吸收的奥普佐米的环境浓度。这暗示着在GI道的胃、 十二指肠和/或空肠区域中出现高的局部奥普佐米浓度，这可能会在患者中触发某种程度 的NV，并且潜在地影响剂量的递增。
[0011]表 1.
[0014] 表1中所描述的制剂展现常规的立即释放曲线，在表2中所示的溶解条件下，超过 80%的奥普佐米在小于60分钟内释放（见图1):
[0015] 表 2
[0018] 追踪溶解的程度并且通过使用表3中叙述的检验条件进行HPLC来测定。
[0019] 表3
[0021] [II]
[0022] 本文所描述的奥普佐米的缓释药物制剂在下列溶解条件下提供奥普佐米的缓释 曲线，例如，等于或小于80%的奥普佐米或其药学上可接受的盐在2小时后，例如4小时后、 6小时后、8小时后或10小时后释放。
[0024] 本文所描述的奥普佐米的缓释药物制剂可以提供一个或多个以下优点。
[0025] 本文所描述的奥普佐米的缓释药物制剂可以最小化或有效地消除奥普佐米进入 例如GI道的胃、十二指肠以及空肠区域中的所谓的"剂量倾卸（dosedumping)"。这样的 话，本文所描述的制剂可以使一种或多种副作用（例如，NV)的发生率或严重程度降低。
[0026] 本文所描述的奥普佐米的缓释药物制剂可以提供奥普佐米的治疗有效的血浆暴 露以促成标靶组织的强力的蛋白酶体抑制，例如，有效治疗一种或多种本文所描述的病症 (例如，癌症、自体免疫疾病、移植物或移植相关病状、神经退化疾病、纤维化相关病状、缺血 相关病状、感染（病毒、寄生虫或原核生物）以及与骨质流失相关的疾病）。在一些实施方 案中，本文所描述的制剂可以递送的奥普佐米到达峰值血浆浓度的时间为55至124分钟 (例如，30分钟至180分钟），如在狗中所测定。这样的话，本文所描述的制剂可以有效地递 送奥普佐米，例如至胃以及小肠的近端部分，并且如此这样经过一段延长的时间，并且在一 些情况下，具有改善的生物可利用性、药物动力学（PK)和/或药效学（PD)参数，从而增加 在奥普佐米排泄和/或降解之前奥普佐米被这些组织吸收的可能性。综上，继而可以降低 奥普佐米的施用频率，其可以增加患者顺应给药方案的可能性。
[0027] 本文所描述的奥普佐米的缓释药物制剂可以被制备成适合于经口施用的形式，由 于经口施用一般对于患者是方便的并且可接受的，因此这种途径是施用药物的优选途径之 一。在某些实施方案中，本文所描述的制剂可以作为固体剂型（例如，片剂，例如基质片剂； 例如，基质团粒；例如，填充至胶囊中的微粒）经口施用。
[0028] [III]
[0029] [A]因此，在一个方面，本公开特征在于缓释药物制剂，其包括有效量的奥普佐米 或其药学上可接受的盐；其中等于或小于80%的奥普佐米或其药学上可接受的盐在4小时 后（例如，4至8小时后；例如，8小时后；例如，4至10小时后；例如，10小时后）释放，如 在下列溶解条件下通过HPLC所测定：
[0031]在某些实施方案中，制剂呈适合于经口施用的形式，例如，固体口服剂型，例如片 剂，例如基质片剂。
[0032] [B]在另一个方面，本公开特征在于缓释药物制剂，其包括有效量的奥普佐米或其 药学上可接受的盐；其中这些制剂使一种或多种副作用（例如，NV)的发生率或严重程度降 低。
[0033]在某些实施方案中，制剂呈适合于经口施用的形式，例如，固体口服剂型，例如片 剂，例如基质片剂。
[0034] [C]在另一个方面，本公开特征在于缓释药物制剂，其包括有效量的奥普佐米或其 药学上可接受的盐；其中这些制剂提供奥普佐米的治疗有效的血浆暴露以促成标靶组织的 接近完全的蛋白酶体抑制，例如，有效治疗一种或多种本文所描述的病症（例如，癌症、自 体免疫疾病、移植物或移植相关病状、神经退化疾病、纤维化相关病状、缺血相关病状、感染 (病毒、寄生虫或原核生物）以及与骨质流失相关的疾病）。在一些实施方案中，本文所描 述的制剂可以递送的奥普佐米到达峰值血浆浓度的时间为55至124分钟（例如，30分钟至 180分钟），如在狗中所测定。这样的话，本文所描述的制剂可以有效地递送奥普佐米，例如 至胃以及小肠的近端部分，并且如此这样经过一段延长的时间，并且在一些情况下，具有改 善的生物可利用性、药物动力学（PK)和/或药效学（PD)参数，从而增加在奥普佐米排泄和 /或降解之前奥普佐米被这些组织吸收的可能性。综上，继而可以降低奥普佐米的施用频 率，其可以增加患者顺应给药方案的可能性。
[0035] [D]在一个方面，本公开特征在于缓释药物制剂，其包括有效量的奥普佐米或其药 学上可接受的盐；其中：
[0036] (i)等于或小于80%的奥普佐米或其药学上可接受的盐在4小时后（例如，4至8 小时后；例如，8小时后；例如，4至10小时后；例如，10小时后）释放，如在下列溶解条件下 通过HPLC所测定：
[0038] 以及
[0039] (ii)这些制剂使一种或多种副作用（例如，NV)的发生率或严重程度降低。
[0040] 在某些实施方案中，制剂呈适合于经口施用的形式，例如，固体口服剂型，例如片 剂，例如基质片剂。
[0041] [E]在一个方面，本公开特征在于缓释药物制剂，其包括有效量的奥普佐米或其药 学上可接受的盐；其中：
[0042] (i)等于或小于80%的奥普佐米或其药学上可接受的盐在4小时后（例如，4至8 小时后；例如，8小时后；例如，4至10小时后；例如，10小时后）释放，如在下列溶解条件下 通过HPLC所测定：
[0044](ii)这些制剂使一种或多种副作用（例如，NV)的发生率或严重程度降低；以及[0045](iii)这些制剂提供奥普佐米的治疗有效的血浆暴露以促成标靶组织的接近完全 的蛋白酶体抑制，例如，有效治疗一种或多种本文所描述的病症（例如，癌症、自体免疫疾 病、移植物或移植相关病状、神经退化疾病、纤维化相关病状、缺血相关病状、感染（病毒、 寄生虫或原核生物）以及与骨质流失相关的疾病）；在一些实施方案中，本文所描述的制剂 可以递送的奥普佐米到达峰值血浆浓度的时间为55至124分钟（例如，30分钟至180分 钟），如在狗中所测定；这样的话，本文所描述的制剂可以有效地递送奥普佐米，例如至胃 以及小肠的近端部分，并且如此这样经过一段延长的时间，并且在一些情况下，具有改善的 生物可利用性、药物动力学（PK)和/或药效学（PD)参数，从而增加在奥普佐米排泄和/或 降解之前奥普佐米被这些组织吸收的可能性；综上，继而可以降低奥普佐米的施用频率，其 可以增加患者顺应给药方案的可能性。
[0046] 在某些实施方案中，制剂呈适合于经口施用的形式，例如，固体口服剂型，例如片 剂，例如基质片剂。
[0047] 奥普佐米或其药学上可接受的盐的"有效量"在不同受试者之间会不同，这取决于 受试者的物种、年龄以及一般状况、副作用或病症的严重程度、特定化合物之身份、施用模 式，等等。如本文所用的"有效量"指的是向所治疗的受试者赋予治疗作用（例如，控制、缓 解、改善、缓和或减缓进展）；或预防（例如，延迟发作或降低发展风险）疾病、病症或病状 或其症状的奥普佐米或其药学上可接受的盐的量。治疗作用可以是客观的（即，可通过某 种测试或标志测量）或主观的（即，受试者给予作用的指示或对作用的感觉）。
[0048] [F]
[0049] 在一个方面，特征在于治疗患者的癌症（例如，多发性骨髓瘤，例如复发的 和/或难治的多发性骨髓瘤；例如沃尔登斯特伦巨球蛋白血症（Waldenstrdirfs macroglobulinemia);例如骨髓增生异常综合征；例如慢性淋巴细胞性白血病；例如浆细 胞白血病；例如肝细胞癌；例如套细胞白血病）的方法，其包括向患者施用如本文中任何地 方所描述的制剂。
[0050] 在另一个方面，特征在于治疗患者的自体免疫疾病的方法，其包括向患者施用如 本文中任何地方所描述的制剂。
[0051] 在另一个方面，特征在于治疗患者的移植物或移植相关病状的方法，其包括向患 者施用如本文中任何地方所描述的制剂。
[0052] 在另一个方面，特征在于治疗患者的神经退化疾病的方法，其包括向患者施用如 本文中任何地方所描述的制剂。
[0053] 在另一个方面，特征在于治疗患者的纤维化相关病状的方法，其包括向患者施用 如本文中任何地方所描述的制剂。
[0054] 在另一个方面，特征在于治疗患者的缺血相关病状的方法，其包括向患者施用如 本文中任何地方所描述的制剂。
[0055] 在另一个方面，特征在于治疗患者的感染的方法，其包括向患者施用如本文中任 何地方所描述的制剂。
[0056] 在另一个方面，特征在于治疗患者的与骨质流失相关的疾病的方法，其包括向患 者施用如本文中任何地方所描述的制剂。
[0057] [G]
[0058] 在一个方面，特征在于制备本文所描述的制剂的方法，其包括在含水液体存在下， 粒化（i)奥普佐米或其药学上可接受的盐；（ii)聚合物；以及任选地（iii)选自一种或多 种粘合剂和一种或多种表面活性剂的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0059] 在另一个方面，特征在于通过本文所描述的方法制备的制剂，例如，通过制粒，例 如湿法制粒（例如，泡沫制粒、喷雾干燥、冻干）、直接压缩、干法制粒（例如，击碎、碾压）、 流化床制粒、挤出滚圆、热熔挤出、团粒化、药物分层、包覆包衣。
[0060] [IV]实施方案可以包括一个或多个以下特征。
[0061] 制剂可以使一种或多种副作用（例如，恶心/呕吐）的发生率或严重程度降低。
[0062] 制剂可以提供的奥普佐米到达峰值血浆浓度的时间为55至124分钟（例如，30分 钟至180分钟），如在狗中所测定。
[0063] 制剂可以呈适合于经口施用的形式。
[0064] 制剂还可包含一种或多种药学上可接受的聚合物。
[0065] 在一些实施方案中，一种或多种药学上可接受的聚合物中的至少一者是基质形成 聚合物（例如，亲水性基质形成聚合物，如羟丙基甲基纤维素）。在某些实施方案中，羟丙基 甲基纤维素可以具有大于120cP(2%水，在20°C下）的表观粘度。举例来说，羟丙基甲基纤 维素可以具有2500cP(2%水，在20°C下）至6000cP(2%水，在20°C下）的表观粘度。制剂 可以包括3. 00重量％至60. 00重量％的聚合物（例如，3. 00重量％至11. 00重量％的聚合 物；或13. 00重量％至22. 00重量％的聚合物）。
[0066] 制剂可以包括15. 00重量％至70. 00重量％的奥普佐米或其药学上可接受的盐 (例如，15. 00重量％至60. 00重量％的奥普佐米或其药学上可接受的盐、20. 00重量％至 30. 00重量％的奥普佐米或其药学上可接受的盐，诸如25. 00重量％的奥普佐米或其药学 上可接受的盐；例如，35. 00重量％至45. 00重量％的奥普佐米或其药学上可接受的盐，诸 如40. 00重量％的奥普佐米或其药学上可接受的盐）。
[0067] 制剂可以包括50. 00毫克的奥普佐米或其药学上可接受的盐；100. 00毫克的奥普 佐米或其药学上可接受的盐；或200. 00毫克的奥普佐米或其药学上可接受的盐。
[0068] 制剂可以包括20. 00重量％至30. 00重量％的奥普佐米或其药学上可接受的盐； 以及50. 00毫克的奥普佐米或其药学上可接受的盐，或100. 00毫克的奥普佐米或其药学上 可接受的盐。
[0069] 制剂可以包括35. 00重量％至45. 00重量％的奥普佐米或其药学上可接受的盐； 以及200. 00毫克的奥普佐米或其药学上可接受的盐。
[0070] 奥普佐米或其药学上可接受的盐可以是结晶固体。
[0071] 奥普佐米或其药学上可接受的盐可以是非晶形固体。
[0072] 制剂还可包含一种或多种填充剂。这一种或多种填充剂可以选自微晶纤维素、乳 糖单水合物、磷酸氢钙（"DCP")、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇以及山梨糖醇（例如，微晶纤维素 和乳糖单水合物）。
[0073] 制剂还可包含一种或多种润湿剂（例如月桂基硫酸钠）。润湿剂可以包括表面活 性剂或其它界面活性剂。
[0074] 制剂还可包含一种或多种润滑剂（例如，硬脂酸镁）。
[0075] 制剂可以包括：
[0077] 举例来说，制剂可以包括：
[0079] 制剂可以是固体剂型（例如，片剂）。
[0080] 片剂可以具有4. 80毫米至5. 10毫米的厚度。
[0081] 片剂可以具有10. 00至35.OOKp的硬度，例如10. 00至20.OOKp。
[0082] 小于80%的奥普佐米或其药学上可接受的盐在8小时后释放。
[0083] 小于80%的奥普佐米或其药学上可接受的盐在10小时后释放。
[0084] 小于20%的奥普佐米或其药学上可接受的盐在1小时后释放。
[0085] 小于30%的奥普佐米或其药学上可接受的盐在1小时后释放。
[0086] 给予狗的单一剂量的制剂对于含有100mg奥普佐米的制剂而言可以产生 15. 2±3. 3(ng/mLV(mg/kg)(平均值的平均标准误差）的奥普佐米的剂量标准化峰值血浆 浓度（C_/D)。
[0087] 向狗每日施用制剂可以产生0. 670±0. 110 (min*yg/mL) / (mg/kg)的奥普佐米至 最后时间点的剂量标准化浓度时间曲线下面积（AUC/D)。
[0088] 当在40°C/75%相对湿度下实际或模拟储存至少3个月时，制剂可以是稳定的。举 例来说，当在40°C/75%相对湿度下实际或模拟储存至少6个月时，制剂可以是稳定的。
[0089] 制剂可以通过湿法制粒或干法制粒来制备。
[0090] 本发明的一个或多个实施方案的细节在随附图式和以下的描述中阐述。制剂以及 其制备和使用方法的其它特征和优点将从描述和图式以及从权利要求书显而易见。
[0091] 附图简述
[0092] 图1是示出在小于60分钟内释放超过80%的奥普佐米的制剂（见表1)的释放曲 线的图。这些制剂展现常规的立即释放曲线。
[0093] 图2示出了例如US-2012-0077855中所描述的奥普佐米的结晶形态的X射线粉末 衍射（XRPD)图样。
[0094] 图3示出了例如US-2012-0077855中所描述的奥普佐米的结晶形态的差示扫描热 量分析（DSC)热谱图。
[0095] 图4示出了例如US-2012-0077855中所描述的奥普佐米的结晶形态的热重分析 (TG)热谱图。
[0096] 图5是示出用HPMC的Methoce励K100LVPremium-CR级制备的奥普佐米缓释 ("ER"）片剂制剂（100mg规格）的溶出曲线的图。
[0097] 图6是示出用HPMC的Methocel?K4M Premium-CR级制备的奥普佐米ER片剂制 剂（l〇〇mg规格）的溶出曲线的图。
[0098] 图7是示出具有200mg规格的奥普佐米ER片剂制剂的溶出曲线的图。
[0099]图8是示出Metliocel?:'特性的表格。
[0100]图9是示出以50mg和100mg规格制备的6004-22-ER5片剂的溶出度比较的溶出 曲线图。
[0101]图 10 是示出以 6008-15-ER8-100mg和 6004-34-HDER2-200mg规格制备的片剂的 溶出度比较的溶出曲线图。
[0102] 图11是示出API批次对HDER片剂制剂的溶出曲线的影响的溶出曲线图。
[0103] 图12是示出使用不同API批次制备的ER8制剂的批间变化性的溶出曲线图。
[0104] 图13是示出压缩力对来自ER2制剂的奥普佐米的溶出度的影响的溶出曲线图。
[0105] 图14是示出桨叶rpm对来自ER5片剂制剂的奥普佐米的溶出度的影响的溶出曲 线图。
[0106]图15示出了当施用于狗时胶囊和ER奥普佐米制剂中的两种产品所获得的药物动 力学数据。
[0107] 图16示出了当施用于狗时ER奥普佐米制剂所获得的药效学数据。
[0108] 第17A-B示出了在经口施用不同奥普佐米制剂之后的呕吐事件。
[0109] 图18包括表5至8,其提供了代表性制剂。
[0110] 图19包括表12至15,其提供了制剂的稳定性数据。
[0111] 图20包括表16至27,其提供了制剂的稳定性数据。
[0112] 图21图解了两种GRS-EFS制剂的溶出曲线。
[0113] 图22包括表29和30,其提供了代表性制剂。
[0114] 图23包括表32,其提供了多种评估的制剂的组成。
[0115] 图24图解了 270mgER9片剂的平均溶出曲线。
[0116] 发明详述
[0117] 本公开特征在于调节释放的药物