制剂（例如，缓释药物制剂；例如固体剂型；例如 片剂），其适用于将奥普佐米或其药学上可接受的盐经口施用于人类或动物受试者，以及制 备和使用所述制剂的方法。
[one]m制剂组分
[0119] [A]通常，本文所描述的制剂包括一种或多种组分，其调节奥普佐米从制剂释放至 体内的速率。这一种或多种组分可以存在于制剂的核心中和/或包围制剂的包衣中。
[0120] [1]
[0121] 在一些实施方案中，调节奥普佐米从制剂释放至体内的速率的一种或多种组分可 以是一种或多种药学上可接受的聚合物。
[0122] 在一些实施方案中，一种或多种药学上可接受的聚合物可以是任何基于亲水性或 亲脂性的控制释放聚合物以及来源于天然、合成和/或半合成来源的赋形剂。
[0123] 在某些实施方案中，一种或多种药学上可接受的聚合物可以是一种或多种基质形 成聚合物，例如，一种或多种亲水性基质形成聚合物。
[0124] 从基于亲水性基质的缓释制剂（例如固体剂型，例如片剂）的药物释放是动态控 制释放系统，据信其涉及聚合物润湿、聚合物水合、凝胶形成、膨胀以及聚合物溶解。同时， 其它可溶性赋形剂也将润湿、溶解并且从基质中扩散出，而不可溶物质将被保持于原位直 至周围的聚合物/赋形剂/药物复合物侵蚀或溶解掉。不希望受理论束缚，据信存在于整 个剂型（例如，片剂）中的水溶性聚合物在片剂外表面上水合以形成凝胶层。由于奥普佐 米可溶于水性溶剂，因此药物释放的速率是由通过凝胶的扩散率和剂型（例如，片剂）侵蚀 的速率决定。
[0125] 在某些实施方案中，一种或多种亲水性基质形成聚合物是羟丙基甲基纤维素 ("HPMC"）。
[0126] 在某些实施方案中，HPMC以其表观粘度为基础来选择。
[0127] 在某些实施方案中，HPMC的表观粘度等于或大于100厘泊（"cP"）（2%水，在20°C 下），例如，等于或大于120cP(2%水，在20°C下）。这种HPMC的非限制性实例是Methocel K100?(ColorconInc. ,USA) 〇
[0128] 在其它实施方案中，HPMC的表观粘度为2500cP(2%水，在20°C下）至6000cP(2% 水，在 20°C下）。这种HPMC的非限制性实例是MethocelK4M?(ColorconInc.，USA)。
[0129]HPMC的粘度与分子量或链长以及浓度成比例。这些产品的商业名称可以任选地由 根据A.S.T.M标准1347-72和D2363-72 (美国测试与材料协会（AmericanSocietyfor TestingandMaterials)，Philadelphia)使用粘度计在20。.下针对2%水溶液测得的 粘度值来确定。这种方法涉及使用乌氏管（Ubbelhodetube)，其仅需要小的测试样品，一种 类型用于低粘度并且另一种用于高粘度。将粘度计放置在20°C+.0. 1°C下的水浴下，并且 测量将索引标记之间的既定体积递送通过指定毛细管尺寸的管所需的时长。然后将以秒为 单位的时间转换为厘泊。
[0130] 在某些实施方案中，一种或多种药学上可接受的聚合物可以是一种或多种基质形 成聚合物（例如，一种或多种亲水性基质形成聚合物）与一种或多种不可溶聚合物（例如， 一种或多种季胺基甲基丙烯酸酯共聚物）的混合物。
[0131] 药物释放还可以基于制剂在胃中的滞留时间来调节。这些制剂可以被称作胃滞留 药物递送系统（GRS)。这些制剂可以适合于具有窄的吸收窗口并且主要在诸如胃、十二指肠 以及上空肠的上胃肠道中被吸收的药物，并且还适合于在结肠区中被降解或主动代谢的药 物。GRS制剂可以被配制成浮动系统（发泡和不发泡系统）、高密度下沉系统、可扩充系统、 粘膜粘附系统，或这些系统的组合。
[0132] 在一些实施方案中，药物可以被配制成发泡浮动系统（EFS)。可以包括各种发泡 组分，诸如碳酸氢钠、柠檬酸、硬脂酸以及其组合。在一些实施方案中，发泡组分是碳酸氢 钠。不受理论束缚，据认为片剂基质被配制为使得二氧化碳因胃中的胃内容物的酸度而释 放，并且被截留于产生剂型的上升运动的水性胶体基质中。释放的气体然后发挥功能以维 持剂型的浮力并保持片剂浮动。在一些实施方案中，可以开发制剂，其将浮动至胃液的顶部 并且被保留于胃中一段足够的时间以按控制方式释放药物。举例来说，制剂可以在进入胃 中1至60秒内浮动并且在移出胃中之前将保持浮动约8至16小时（例如，约12小时）。
[0133] 从基于亲水性基质的GRS-EFS制剂（例如，片剂、胶囊或呈多微粒剂型）的药物 释放是动态控制释放系统，其涉及发泡（二氧化碳释放）、聚合物润湿、聚合物水合、凝胶形 成、浮动、膨胀以及聚合物溶解。同时，其它可溶性赋形剂或药物也将润湿、溶解并且从基质 中扩散出，而不可溶物质将被保持于原位直至周围的聚合物/赋形剂/药物复合物侵蚀或 溶解掉。控制基质片剂中的药物释放的机制取决于许多变量。不受理论束缚，据信存在于 整个片剂中的水溶性聚合物在片剂外表面上水合以形成凝胶层。由于奥普佐米可溶于水性 溶剂，因此药物释放的速率是由通过凝胶的扩散率和片剂侵蚀的速率决定。
[0134] 在某些实施方案中，一种或多种亲水性基质形成聚合物是羟丙基甲基纤维素 ("HPMC"）。在一些实施方案中，一种或多种季胺基甲基丙烯酸酯共聚物是Eudragit。
[0135] 在一些实施方案中，本文所描述的制剂可以包括以下一者或多者：
[0136] 鲁非离子型可溶性纤维素醚，诸如具有多种程度的取代和粘度等级的羟丙基甲 基纤维素（HPMC，例如Methocel.?K100LV、K4M、K15M、K100M;Benecel?MP843、MP814、 MP844 ;Met〇l〇se? 1〇〇、4000、15000 以及 100000SR)、羟丙基纤维素（HPC，例如Klucel?GXF、MXF、HXF)、羟乙基纤维素（HEC，例如Natrosol? 25〇HHX、HX、M、G)
[0137] ?环氧乙烷的非离子型均聚物，诸如聚氧化乙烯（例如，PolyoxWSRN-12K、WSR N-60K、WSR-301、WSR-凝结剂、WSR-303、WSR-308)
[0138] 鲁天然来源的多糖的水溶性天然胶，诸如黄原胶、海藻酸盐以及刺槐豆胶
[0139] 鲁具有不同程度的交联或粒度的与聚烯基醇化学交联的丙烯酸的遇水膨胀但不 可溶的高分子量均聚物和共聚物（Carbopol?71GNF、971P、974P、934P)
[0140] ?聚乙酸乙稀醋与聚维酮（povidone)的混合物（KollidonSR)
[0141] ?交联高直链淀粉
[0142] ?离子型甲基丙稀酸醋共聚物（EudragitL30D、FS30D)
[0143] 鲁脂肪酸、脂肪酸醋、脂肪酸的单酸甘油醋、二酸甘油醋以及三酸甘油醋、脂肪醇、 具有不同熔点的天然和合成来源的蜡，例如硬脂酸、月桂醇、鲸蜡醇或鲸蜡硬脂醇、山嵛酸 甘油酯、巴西棕榈蜡、蜂蜡、小烛树腊、微晶蜡以及低分子量聚乙烯
[0144] ?不可溶聚合物包括季胺基甲基丙烯酸酯共聚物（:'liudragit?RL100，P0、RS100，P0、NE-30D、RL-30D、RS-30D、RLP0)、乙基纤维素 (Ethocel?、Surelease?、Aquacoat?ECD)、乙酸纤维素（CA-398-10)、乙酸丁酸纤 维素（CAB-381-20)、乙酸丙酸纤维素（CAP-482-20)、乙酸邻苯二甲酸纤维素（Aquacoat? CPD)、聚乙酸乙烯酯rKollicoat?:)
[0145] ?发泡组分包括碳酸氢钠、柠檬酸、硬脂酸以及其组合。
[0146] [2]
[0147]在一些实施方案中，制剂可以包括3. 00重量％至60. 00重量％ (例如，3. 00重 量％至50. 00重量％、3. 00重量％至45. 00重量％、3. 00重量％至40. 00重量％、3. 00重 量％至30. 00重量％、3. 00重量％至20. 00重量％、4. 00重量％至12. 00重量％、6. 00重 量％至10. 00重量％ )的一种或多种调节奥普佐米从制剂释放至体内的速率的组分（例 如，一种或多种聚合物，例如亲水性基质形成聚合物，例如HPMC)。
[0148] 在某些实施方案中，制剂可以包括3. 00重量％至11. 00重量％ (例如，7. 00重 量％或8. 55重量％ )的一种或多种调节奥普佐米从制剂释放至体内的速率的组分（例如， 一种或多种聚合物，例如亲水性基质形成聚合物，例如HPMC)。
[0149] 在某些实施方案中，制剂可以包括13. 00重量％至22. 00重量％ (例如，17. 50重 量％)的一种或多种调节奥普佐米从制剂释放至体内的速率的组分（例如，一种或多种聚 合物，例如亲水性基质形成聚合物，例如HPMC)。
[0150] [3]在一些实施方案中，整个章节[V] [A] [1]中所描述的任何一个或多个特征可 以与整个章节[V] [A] [2]中所描述的任何一个或多个特征组合。
[0151] 「B1奥普佐米
[0152] [1]
[0153] 奥普佐米可以例如根据实施例1中所叙述的合成途径和程序来制备。如本文所 用，没有如"药学上可接受的盐形式"的修饰语的"奥普佐米"意图指代游离碱形式的奥普 佐米。
[0154] [2]
[0155] 在一些实施方案中，制剂包括奥普佐米。
[0156] 在一些实施方案中，制剂包括药学上可接受的盐形式的奥普佐米。
[0157] 术语"药学上可接受的盐"指的是抑制剂的相对无毒的无机和有机酸加成盐。这些 盐可以在抑制剂的最终分离和纯化期间就地制备，或通过使游离碱形式的纯化的抑制剂与 适合的有机或无机酸独立地反应并分离由此形成的盐来制备。代表性盐包含氢溴酸盐、盐 酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月 桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、 酒石酸盐、萘酸盐（naphthylate)、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、月桂基磺酸盐以及氨 基酸盐，等等。（参看例如，Berge等（1977)"PharmaceuticalSalts"，J.Pharm.Sci. 66: 1-19〇 )
[0158] 在一些实施方案中，制剂包括奥普佐米与药学上可接受的盐形式的奥普佐米。
[0159] 在一些实施方案中，制剂包括奥普佐米。
[0160] 在某些实施方案中，制剂包括非晶形奥普佐米。
[0161] 在某些实施方案中，制剂包括奥普佐米的一种或多种结晶形态。奥普佐米的这种 结晶形态的一个实例描述于例如US-2012-0077855中，其以全文引用的方式并入本文中。 所述结晶形态可以包括任何一个或多个以下特征。
[0162] 奥普佐米的结晶形态可以具有X射线粉末衍射图样，其包括以度2 0表示的以下 特征峰之一 ：9. 4(或约 9. 4) ;24. 3(或约 24. 3) ;11. 1(或约 11. 1);或 15. 3(或约 15. 3)。
[0163] 奥普佐米的结晶形态可以具有X射线粉末衍射图样，其包括以下特征峰中的任何 两者、三者或四者：9. 4(或约9. 4)、11. 1(或约11. 1)、15. 3(或约15. 3)以及24. 3(或约 24.3)(各自以度2 0表示）。
[0164] 奥普佐米的结晶形态可以具有X射线粉末衍射图样，其包括以9. 4(或约9. 4)的 度2 0表示的特征峰，以及以下特征峰之一：（i)以24. 3 (或约24. 3)的度2 0表示的特征 峰；或（ii)以11. 1(或约11. 1)的度2 0表示的特征峰；或（iii)以15. 3 (或约15. 3)的 度2 0表示的特征峰。
[0165] 奥普佐米的结晶形态可以具有X射线粉末衍射图样，其包括以9. 4(或约9. 4)、 11. 1 (或约11. 1)以及24. 3 (或约24. 3)的度2 0表示的特征峰。
[0166] 奥普佐米的结晶形态可以具有X射线粉末衍射图样，其包括以9. 4(或约9. 4)、 11. 1(或约11. 1)、15. 3 (或约15. 3)以及24. 3 (或约24. 3)的度2 0表示的特征峰。
[0167] 奥普佐米的结晶形态的X射线粉末衍射图样还可以包括一个（或多个）较低强度 特征峰。这些额外峰的相对强度一般低于与上文所描述的四个特征峰相关的相对强度。
[0168] 奥普佐米的结晶形态可以具有X射线粉末衍射图样，其包括以9. 4(或约9. 4)、 11. 1(或约 11. 1)、15. 3 (或约 15. 3)、22. 3 (或约 22. 3)以及 24. 3 (或约 24. 3)的度 2 0 表 示的特征峰。
[0169] 奥普佐米的结晶形态可以具有X射线粉末衍射图样，其包括以9. 4(或约9. 4)、 11. 1(或约 11. 1)、12. 7(或约 12. 7)、15. 3(或约 15. 3)、22. 3(或约 22. 3)、24. 3(或约 24. 3) 以及28. 3 (或约28. 3)的度2 0表示的特征峰。
[0170] 奥普佐米的结晶形态可以具有X射线粉末衍射图样，其包括以9. 4(或约9. 4)、 11. 1(或约 11. 1)、12.7(或约 12.7)、15.3(或约 15.3)、20.9(或约 20.9)、21.8(或约 21. 8)、22. 3 (或约 22. 3)、24. 3 (或约 24. 3)、28. 3 (或约 28. 3)、29. 0 (或约 29. 0)、29. 7 (或 约29. 7)以及30. 5 (或约30. 5)的度2 0表示的特征峰。
[0171] 奥普佐米的结晶形态可以具有X射线粉末衍射图样，其包括以8. 9(或约8. 9)、 9. 4 (或约 9. 4)、9. 8 (或约 9. 8)、10.6 (或约 10. 6)、11. 1(或约 11. 1)、12.7 (或约 12.7)、 15. 3 (或约 15. 3)、17. 7 (或约 17. 7)、19. 0 (或约 19. 0)、20. 6 (或约 20. 6)、20. 9 (或约 20. 9)、21. 6(或约 21. 6)、21. 8(或约 21. 8)、22. 3(或约 22. 3)、22. 8(或约 22. 8)、24. 3(或约 24. 3)、24. 7 (或约 24. 7)、26. 0 (或约 26. 0)、26. 4 (或约 26. 4)、28. 3 (或约 28. 3)、29. 0 (或约 29. 0)、29. 7 (或约 29. 7)、30. 2 (或约 30. 2)、30. 5 (或约 30. 5)、30. 8 (或约 30. 8)、32. 1 (或约 32. 1)、33. 7 (或约 33. 7)、34. 5 (或约 34. 5)、35. 1 (或约 35. 1)、35. 3 (或约 35. 3)、37. 9 (或 约37. 9)以及38. 5 (或约38. 5)的度2 0表示的特征峰。
[0172] 奥普佐米的结晶形态可以具有X射线粉末衍射图样，其基本上与图2中示出（基 本上如所示）的图样相同。
[0173] 术语"约"当结合定义X射线粉末衍射图样中的特征峰位置使用时，意图表示规定 的度2 0值±0. 2度2 0。
[0174] 在一些实施方案中，特征峰的位置可以被表述至度2 0的最接近的十分之一 (0? 1) 〇
[0175] 奥普佐米的结晶形态还可以具有一个或多个以下特有特征。
[0176] 奥普佐米的结晶形态可以具有差示扫描热量分析图样，其包括约140°C的熔化起 点。
[0177] 奥普佐米的结晶形态可以具有差示扫描热量分析图样，其包括约147°C的尖锐的 吸热最大值。
[0178] 奥普佐米的结晶形态可以具有差示扫描热量分析图样，其包括约140°C的熔化起 点以及约147°C的尖锐的吸热最大值。
[0179] 奥普佐米的结晶形态可以具有差示扫描热量分析图样，其基本上与图3中示出 (基本上如所示）的图样相同。
[0180] 奥普佐米的结晶形态可以具有约140°C至约155°C(例如，约145°C至约150°C) 的熔点。
[0181] 具有式（II)的结晶化合物可以在25°C至125°C的温度范围内展现0.0%至0.3% 的重量损失。
[0182] 奥普佐米的结晶形态可以具有热重分析图样，其基本上与图4中示出（基本上如 所示）的图样相同。
[0183] 在某些实施方案中，制剂包括如本文任何地方所描述的非晶形奥普佐米与奥普佐 米的一种或多种结晶形态。
[0184] 在一些实施方案中，制剂包括药学上可接受的盐形式的奥普佐米。
[0185] 在某些实施方案中，制剂包括药学上可接受的盐形式的非晶形奥普佐米。
[0186] 在某些实施方案中，制剂包括药学上可接受的盐形式的奥普佐米的一种或多种结 晶形态。
[0187] 在一些实施方案中，制剂包括奥普佐米与药学上可接受的盐形式的奥普佐米。这 些实施方案可以包括非晶形奥普佐米、奥普佐米的一种或多种结晶形态、药学上可接受的 盐形式的非晶形奥普佐米、以及药学上可接受的盐形式的奥普佐米的一种或多种结晶形态 的任何组合，每一者如本文任何地方所描述。
[0188] [3]
[0189] 在一些实施方案中，制剂包括15. 00重量％至60. 00重量％ (例如，15. 00重量％ 至40. 00重量％、20. 00重量％至50. 00重量％、20. 00重量％至40. 00重量％、20. 00重量％ 至30. 00重量％、35. 00重量％至45. 00重量％ )的奥普佐米或其药学上可接受的盐。
[0190] 在某些实施方案中，制剂包括20. 00重量％至30. 00重量％的奥普佐米或其药学 上可接受的盐。举例来说，制剂可以包括25. 00重量％的奥普佐米或其药学上可接受的盐。
[0191] 在某些实施方案中，制剂包括35. 00重量％至45. 00重量％的奥普佐米或其药学 上可接受的盐。举例来说，制剂可以包括40. 00重量％的奥普佐米或其药学上可接受的盐。
[0192] 在一些实施方案中，制剂包括5.0毫克至500. 0毫克（例如，5.0毫克至300. 0毫 克、5. 0毫克至250. 0毫克、25. 0毫克至150. 0毫克、25. 0毫克至130. 0毫克、25. 0毫克至 125. 0毫克、30. 0毫克至70. 0毫克、55. 0毫克至125. 0毫克、55. 0毫克至65. 0毫克、80. 0 毫克至130. 0毫克、80. 0毫克至120. 0毫克、85. 0毫克至125. 0毫克、85. 0毫克至95. 0毫 克、115. 0毫克至125. 0毫克、175. 0毫克至225. 0毫克）的奥普佐米或其药学上可接受的 盐。
[0193] 在某些实施方案中，制剂可以包括5.0毫克至250. 0毫克（例如，25. 0毫克至 150. 0毫克、25. 0毫克至130. 0毫克、25. 0毫克至125. 0毫克、30. 0毫克至70. 0毫克、55. 0 毫克至125. 0毫克、55. 0毫克至65. 0毫克、80. 0毫克至130. 0毫克、80. 0毫克至120. 0毫 克、85. 0毫克