至125. 0毫克、85. 0毫克至95. 0毫克、115. 0毫克至125. 0毫克、175. 0毫克 至225.0毫克）的奥普佐米或其药学上可接受的盐。举例来说，制剂可以包括50. 00毫克 的奥普佐米或其药学上可接受的盐；60. 00毫克的奥普佐米或其药学上可接受的盐；90. 00 毫克的奥普佐米或其药学上可接受的盐；100. 〇〇毫克的奥普佐米或其药学上可接受的盐； 120. 00毫克的奥普佐米或其药学上可接受的盐；或200. 00毫克的奥普佐米或其药学上可 接受的盐。
[0194] 在某些实施方案中，制剂包括25. 0毫克至125. 0毫克（例如，30. 0毫克至70. 0毫 克、55. 0毫克至125. 0毫克、55. 0毫克至65. 0毫克、80. 0毫克至120. 0毫克、85. 0毫克至 125. 0毫克、85. 0毫克至95. 0毫克、115. 0毫克至125. 0毫克）的奥普佐米或其药学上可 接受的盐。举例来说，制剂可以包括50. 00毫克的奥普佐米或其药学上可接受的盐；60. 00 毫克的奥普佐米或其药学上可接受的盐；90. 00毫克的奥普佐米或其药学上可接受的盐； 100. 00毫克的奥普佐米或其药学上可接受的盐；或120. 00毫克的奥普佐米或其药学上可 接受的盐。
[0195] 在某些实施方案中，制剂包括55. 0毫克至125. 0毫克（例如，55. 0毫克至65. 0毫 克、85. 0毫克至125. 0毫克、85. 0毫克至95. 0毫克、115. 0毫克至125. 0毫克）的奥普佐米 或其药学上可接受的盐。举例来说，制剂可以包括60. 00毫克的奥普佐米或其药学上可接 受的盐；90. 00毫克的奥普佐米或其药学上可接受的盐；或120. 00毫克的奥普佐米或其药 学上可接受的盐。
[0196] 在某些实施方案中，制剂包括30. 0毫克至70. 0毫克的奥普佐米或其药学上可接 受的盐。举例来说，制剂可以包括50. 00毫克的奥普佐米或其药学上可接受的盐；或60. 00 毫克的奥普佐米或其药学上可接受的盐。
[0197] 在某些实施方案中，制剂包括80. 0毫克至130. 0毫克（例如，80. 0毫克至120. 0 毫克、85. 0毫克至125. 0毫克、85. 0毫克至95. 0毫克、115. 0毫克至125. 0毫克）的奥普佐 米或其药学上可接受的盐。举例来说，制剂可以包括90. 00毫克的奥普佐米或其药学上可 接受的盐；100. 〇〇毫克的奥普佐米或其药学上可接受的盐；或120. 00毫克的奥普佐米或其 药学上可接受的盐。
[0198] 在某些实施方案中，制剂包括175. 0毫克至225. 0毫克的奥普佐米或其药学上可 接受的盐。举例来说，制剂可以包括200. 00毫克的奥普佐米或其药学上可接受的盐。
[0199] 在一些实施方案中，制剂包括20.0重量％至30.0重量％ (例如，25. 00重量％ ) 的奥普佐米或其药学上可接受的盐；以及25. 0毫克至150. 0毫克（例如，25. 0毫克至130. 0 毫克、25. 0毫克至125. 0毫克、30. 0毫克至70. 0毫克、55. 0毫克至125. 0毫克、55. 0毫克 至65. 0毫克、80. 0毫克至130. 0毫克、80. 0毫克至120. 0毫克、85. 0毫克至125. 0毫克、 85. 0毫克至95. 0毫克、115. 0毫克至125. 0毫克、175. 0毫克至225. 0毫克，例如，50. 00毫 克、60. 00毫克、90. 00毫克、100. 00毫克或120. 00毫克）的奥普佐米或其药学上可接受的 盐。
[0200] 在一些实施方案中，制剂包括35. 00重量％至45. 00重量％ (例如，40. 00重量％) 的奥普佐米或其药学上可接受的盐；以及175. 0毫克至225. 0毫克（例如，200. 00毫克）的 奥普佐米或其药学上可接受的盐。
[0201] [4]在一些实施方案中，整个章节[V] [B] [2]中所描述的任何一个或多个特征可 以与整个章节[V] [B] [3]中所描述的任何一个或多个特征组合。
[0202] [C]
[0203] [1]在一些实施方案中，制剂还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。如适于 所需的特定剂型并且根据配方师的判断，药学上可接受的赋形剂包括任何和所有填充剂、 粘合剂、表面活性剂（润湿剂）、崩解剂、糖、抗氧化剂、增溶剂或悬浮剂、螯合剂、防腐剂、 缓冲剂和/或润滑剂，或其组合。Remingtor^sPharmaceuticalSciences，第十六版， E.W.Martin(MackPublishingCo.，Easton，Pa.，1980)公开了用于制备药学上可接受的制 剂的各种药学上可接受的赋形剂以及用于制备其的已知技术。一般来说，一种或多种药学 上可接受的赋形剂（例如，一种或多种填充剂）的重量百分比随着奥普佐米或其药学上可 接受的盐的重量百分比和/或规格或纯度而变化；并且，在一些情况下，随着奥普佐米或其 药学上可接受的盐的量和一种或多种其它制剂组分（例如，聚合物组分，例如HPMC)的量而 变化。
[0204] [2]在一些实施方案中，制剂包括一种或多种填充剂。如本文所用的术语"填充剂" 指的是当奥普佐米或其药学上可接受的盐的量（并且，在一些情况下是奥普佐米或其药学 上可接受的盐的量和一种或多种其它制剂组分（例如，聚合物组分，例如HPMC)的量）无法 提供片剂的体积时，形成这个体积的药学上可接受的物质（参看TheTheoryandPractice ofIndustrialPharmacy，第三片反，LeonLachman，HerbertLieberman以及JosephKanig 编，Lea&Febiger，Philadelphia. 1986,第 325 页）。
[0205] 填充剂的非限制性实例包括微晶纤维素、乳糖单水合物、磷酸氢钙（"DCP")、蔗糖、 葡萄糖、甘露糖醇以及山梨糖醇（例如，微晶纤维素和乳糖单水合物）。
[0206] 在一些实施方案中，制剂可以包括两种或更多种填充剂。举例来说，填充剂可以包 括微晶纤维素（例如，AvicelPH101或AvicelPH102)和乳糖单水合物（例如，乳糖312或 乳醣316)。
[0207] 在一些实施方案中，制剂可以包括35. 00重量％至75. 00重量％ (例如，40. 00重 量％至70. 00重量％、40. 00重量％至60. 00重量％、40. 00重量％至50. 00重量％、60. 00 重量％至70. 00重量％ )的一种或多种填充剂。举例来说，制剂可以包括约48. 5重量％的 一种或多种填充剂、或66. 50重量％的一种或多种填充剂、或64. 95重量％的一种或多种填 充剂。
[0208] 在一些实施方案中，一种或多种填充剂与奥普佐米或其药学上可接受的盐的重量 百分比比率可以是0. 9至3. 0。举例来说，一种或多种填充剂与奥普佐米或其药学上可接受 的盐的重量百分比比率可以是1. 2、1. 9或2. 7。
[0209] [3]在一些实施方案中，制剂包括一种或多种润湿剂。如本文所用的术语"润湿 剂"指的是具有亲水和疏水区段的药学上可接受的表面活性剂（surfaceactiveagent/ surfactant)，其当添加至水或溶剂中时降低溶解其的介质的表面张力。
[0210] 润湿剂的非限制性实例包括烷基硫酸盐（例如，月桂基硫酸钠，有时称作十二 烷基硫酸盐）；烷基醚硫酸盐（例如，月桂基醚硫酸钠）；磺基琥珀酸钠（例如，多库酯钠 (docusatesodium)，有时称作二辛基磺基琥I自酸钠）；烷基苯磺酸盐（例如，直链烷基苯磺 酸盐）；a烯烃磺酸盐；或磷酸酯。示例性润湿剂是月桂基硫酸钠。
[0211] 在一些实施方案中，制剂包括约0.50重量％至约5. 00重量％ (例如，约0.50重 量％至约3. 00重量％、约0. 50重量％至约1. 50重量％，例如1. 00重量％ )的一种或多种 润湿剂。
[0212] [4]在一些实施方案中，制剂包括一种或多种润滑剂。如本文所用的术语"润滑 剂"指的是减小片剂壁与用于形成片剂的空腔壁之间的与片剂推出相关的摩擦的药学上 可接受的物质（参看TheTheoryandPracticeofIndustrialPharmacy，第三版，Leon Lachman，HerbertLieberman以及JosephKanig编，Lea&Febiger，Philadelphia. 1986,第 328 页）。
[0213] 适合的润滑剂包括硬脂酸镁、金属硬脂酸盐、山嵛酸甘油酯、硬脂酰富马酸钠、氢 化植物油或脂肪酸。示例性润滑剂是硬脂酸镁。
[0214] 在一些实施方案中，制剂可以包括约0. 10重量％至约3. 00重量％ (例如，0. 10重 量％至约2. 00重量％、0. 10重量％至约1. 00重量％，例如0. 5重量％ )的润滑剂。
[0215] 在一些实施方案中，制剂包括经过润滑（可以充当润滑剂）并且可以充当填充剂 (例如，硅化MCC)的材料。这些材料可以按如上文和/或章节[V][C][2]中所描述的量存 在。
[0216] [5]在一些实施方案中，整个章节[V] [C] [1]中所描述的任何一个或多个特征可 以与整个章节[V] [C] [2]或[V] [C] [3]或[V] [C] [4]中所描述的任何一个或多个特征组 合。
[0217] 在一些实施方案中，整个章节[V] [C] [1]中所描述的任何一个或多个特征可以与 整个章节[V] [C] [2]和[V] [C] [3]或[V] [C] [4]中所描述的任何一个或多个特征组合。
[0218] 在一些实施方案中，整个章节[V] [C] [1]中所描述的任何一个或多个特征可以与 整个章节[V] [C] [2]、[V] [C] [3]以及[V] [C] [4]中所描述的任何一个或多个特征组合。
[0219] 「D1制剂组分的非限制件组合
[0220] [1]
[0221] 在一些实施方案中，制剂包括：
[0222] (i)奥普佐米或其药学上可接受的盐；以及
[0223] (ii)-种或多种调节奥普佐米从制剂释放至体内的速率的组分（例如，一种或多 种聚合物，例如亲水性基质形成聚合物，例如HPMC)。
[0224] 在某些实施方案中，上文所描述的制剂可以包括整个章节[V] [A] [1]和/或[V]
[A] [2]和/或[V] [A] [3]中所描述的任何一个或多个特征。
[0225] 在某些实施方案中，上文所描述的制剂可以包括整个章节[V] [B] [2]和/或[V]
[B] [3]和/或[V] [B] [4]中所描述的任何一个或多个特征。
[0226] 在某些实施方案中，上文所描述的制剂可以包括：
[0227] ⑴整个章节[V] [A] [1]和/或[V] [A] [2]和/或[V] [A] [3]中所描述的任何一 个或多个特征；以及
[0228] (ii)整个章节[V] [B] [2]和/或[V] [B] [3]和/或[V] [B] [4]中所描述的任何一 个或多个特征。
[0229] [2]
[0230] 在一些实施方案中，上文所描述的制剂包括：
[0231] (i)奥普佐米或其药学上可接受的盐；
[0232] (ii) -种或多种调节奥普佐米从制剂释放至体内的速率的组分（例如，一种或多 种聚合物，例如亲水性基质形成聚合物，例如HPMC、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物以及其混合 物）；以及
[0233] (iii)-种或多种药学上可接受的赋形剂（例如，一种或多种填充剂和/或一种或 多种润湿剂和/或一种或多种润滑剂）。
[0234] 举例来说，上文所描述的制剂可以包括：
[0235]表 4
[0238] 在某些实施方案中，上文所描述的制剂可以包括整个章节[V] [A] [1]和/或[V]
[A] [2]和/或[V] [A] [3]中所描述的任何一个或多个特征。
[0239] 在某些实施方案中，上文所描述的制剂可以包括整个章节[V] [B] [2]和/或[V]
[B] [3]和/或[V] [B] [4]中所描述的任何一个或多个特征。
[0240] 在某些实施方案中，上文所描述的制剂可以包括整个章节[V] [C] [1]和/或[V]
[C] [2]和/或[V] [C] [3]和/或[V] [C] [4]和/或[V] [C] [5]中所描述的任何一个或多个 特征。
[0241] 在某些实施方案中，上文所描述的制剂可以包括：
[0242] ⑴整个章节[V] [A] [1]和/或[V] [A] [2]和/或[V] [A] [3]中所描述的任何一 个或多个特征；
[0243] (ii)整个章节[V] [B] [2]和/或[V] [B] [3]和/或[V] [B] [4]中所描述的任何一 个或多个特征；以及
[0244] (iii)整个章节[V] [C] [1]和 / 或[V] [C] [2]和 / 或[V] [C] [3]和 / 或[V] [C] [4] 和/或[V] [C] [5]中所描述的任何一个或多个特征。
[0245] 代表性制剂提供于表5至表8、表29以及表30中（见图18和22)。
[0246] 在一些实施方案中，上述整个章节[V]中所描述的任何一个或多个特征可以与上 述整个章节[III]和/或[IV]中所描述的任何一个或多个特征组合。
[0247]「VII剂型
[0248] -般来说，制剂的经口施用是优选的，并且制剂可以呈适合于经口施用的任何形 式（例如，任何常规的口服剂型，包括（但不限于）固体剂型，诸如片剂、丸剂、硬或软胶囊、 糖衣丸、含片、扁囊剂、药袋、粉末（例如，可分散粉末）、颗粒；以及液体制剂，诸如糖浆、膏 剂、凝胶、团粒、微粒、酏剂、乳液和水性悬浮液、分散体、溶液和浓缩滴剂，或合理地适于经 口施用的任何其它形式）。
[0249] 在一些实施方案中，制剂可以呈不连续的固体口服剂量单位（例如，胶囊、片剂或 糖衣丸）的形式，其含有预定量的本文所描述（例如，如整个章节[V]中所描述）的任何一 种或多种组分。
[0250] 在一些实施方案中，制剂可以呈片剂的形式。必要时，所述形式可以被定形和定尺 寸。在某些实施方案中，制剂可以呈胶囊形片剂的形式。在一些实施方案中，片剂可以是经 过调节的胶囊形核心片剂。在某些实施方案中，制剂可以呈厚度为2. 0至12. 0毫米（_) (例如，2. 0至6. 0毫米、4. 0至6. 0毫米、4. 80毫米至5. 10毫米）的片剂的形式。
[0251] 在某些实施方案中，制剂可以呈"压缩片剂"的形式，其如本文所用，指的是用 于口服摄取的普通的未包衣片剂。压缩片剂通常是通过单一压缩或通过预压实叩出 (pre-compactiontapping)继之以最终压缩（例如，使用卡弗压机（Carverpress)、旋转 式压机、单冲压片机）来制备。片剂可以用所需的标识标记刻痕、印刷和/或凹刻或浮雕。 在一些实施方案中，片剂可以具有10. 〇kp至35. 0kp(例如，10.Okp至25. 0kp、ll.Okp至 18. 0kp、12.Okp至 15.Okp)的硬度。
[0252] 在某些实施方案中，片剂可以是包衣片剂。作为另一个实例，片剂还可以被常规的 包衣材料包覆，诸如Opadry?白色85F18422(或另一种颜色）。在一些实施方案中，包衣按 核心片剂的1. 00至5. 00重量％存在。举例来说，包衣可以按3. 00重量％存在。
[0253] 在某些实施方案中，片剂的重量可以是5毫克至1，500毫克（例如，5毫克至1，000 晕克；5晕克至600晕克；例如，50晕克、100晕克、200晕克、400晕克或500晕克）。
[0254]一般来说，制剂可以通过本领域中已知的任何适合和常规的药剂学方法来制备， 其包括使本文所描述（例如，如整个章节[V]中所描述）的任何一种或多种组分缔合的步 骤。制备方法可以包括以下方法之一或其组合，包括：（1)干法混合，（2)直接压缩，（3)研 磨，⑷干法或非水性制粒，（5)湿法制粒，或（6)融合。参看例如，Lachman等，TheTheory andPracticeofIndustrialPharmacy(1986)〇
[0255] 在一些实施方案中，制剂可以例如通过进行一个或多个以下步骤来获得：⑴组 合（例如，均匀地并紧密地混合以使活性成分均匀分散于整个组合物中，例如，以有助于制 剂细分成单位剂型）活性成分、表面活性剂以及本文所描述的任何其它组分以提供混合 物；（ii)筛选、筛分、磨碎和/或研磨所得混合物；（iii)必要时，在添加适合的助剂之后加 工颗粒的混合物；（iv)将产品定形并且任选地包覆包衣以获得片剂或糖衣丸核心；或（V) 将经过加工的制剂添加至适合于经口施用的容器中，诸如胶囊。
[0256] 在某些实施方案中，制剂可以使用本领域中已知的湿法制粒技术来制备，其可以 包括成分的研磨和筛分、干粉混合、湿法集结、制粒以及最终磨碎的步骤。在一些实施方案 中，湿法制粒技术，诸如高剪切制粒、流化床制粒、挤出滚圆等，可以更好地适应微粉化的活 性成分，并且可以使制剂具有增强的粉末流动性（用于囊封）和溶解特性。
[0257] 在某些实施方案中，压缩片剂可以通过在适合的机器中压缩自由流动形式的制剂 (诸如粉末或颗粒）来制备。模制片剂可以通过在适合的机器中模制用惰性液体稀释剂湿 润的粉末状制剂来制成。
[0258]实施例部分提供了制备本文所描述的制剂的更具体的方法。
[0259] 「VIII制剂的非限制件特件
[0260]本文所描述的制剂可以具有一种或多种以下特性。
[0261] [A]
[0262]在一些实施方案中，小于80%的奥普佐米或其药学上可接受的盐在2小时后，例 如，4小时后、6小时后、8小时后或10小时后释放。
[0263]在一些实施方案中，小于20%的奥普佐米或其药学上可接受的盐在1小时后释 放。
[0264]在一些实施方案中，小于30%的奥普佐米或其药学上可接受的盐在1小时后释 放。
[0265]在一些实施方案中，制剂可以展现下表9中所叙述的任何一种、两种、三种、四种、 五种和/或六种释放曲线特性。
[0266] 表9.
[0268] [B]在一些实施方案中，制剂使一种或多种副作用（例如，NV)的发生率或严重程 度降低。
[0269] [C]在一些实施方案中，制剂提供奥普佐米的治疗有效的血浆暴露以促成标靶组 织的接近完全的蛋白酶体抑制，例如，有效治疗一种或多种本文所描述的病症（例如，癌 症、自体免疫疾病、移植物或移植相关病状、神经退化疾病、纤维化相关病状、缺血相关病 状、感染（病毒、寄生虫或原核生物）以及与骨质流失相关的疾病）。在一些实施方案中， 本文所描述的制剂可以递送的奥普佐米到达峰值血浆浓度的时间为55至124分钟（例如， 30分钟至180分钟），如在狗中所测定。这样的话，本文所描述的制剂可以有效地递送奥普 佐米，例如至胃以及小肠的近端部分，并且如此这样经过一段延长的时间，并且在一些情况 下，具有改善的生物可利用性、药物动力学（PK)和/或药效学（PD)参数，从而增加在奥普 佐米排泄和/或降解之前奥普佐米被这些