、HBTU(1. 5当量）、 H0BT(1.5当量）以及DMF(8L/kg化合物（G))添加至干燥的烧瓶中，并且在23°C下搅拌混 合物以完全溶解。然后，将反应物冷却至-5°C与0°C之间，并且经过15分钟添加二异丙基 乙胺（diisopropylethylamine) (2. 1当量），同时维持内部反应温度低于0°C。然后，在0°C 下搅拌反应混合物3小时。
[0347] 通过添加预先冷却的饱和碳酸氢钠（94L/kg化合物（G))淬灭反应混合物，同时 维持内部温度低于10°c。然后，将内容物转移到分液漏斗中。用乙酸乙酯（24L/kg化合物 (G))萃取混合物，并且用饱和碳酸氢钠（12L/kg化合物（G))和饱和氯化钠（12L/kg化合物 (G))洗涤有机层。
[0348]在减压下于低于30°C的浴温下将有机层浓缩至15L/kg化合物（G)，接下来与乙酸 异丙酯（2X24L/kgPR-022)共蒸馏。用乙酸异丙酯将最终体积调整至82L/kg化合物（G)， 随后加热至60°C，获得澄清溶液。将澄清溶液混合物冷却至50°C，随后添加晶种。将溶液 冷却至20°C，这时已经发生化合物1的大量结晶。在0°C下搅拌悬浮液12小时，随后过滤 并且用乙酸异丙酯（2L/kg化合物1)冲洗。在20°C下于真空下将化合物1干燥12小时至 恒重。化合物1的产率为48 %，HPLC纯度为97. 4 %。
[0349] 实施例2.奥普佐米片剂的制各和分析
[0350] 下面是制备片剂颗粒和压缩片剂所遵循的一般程序。
[0351] 湿法制粒
[0352] 〇将API和除了硬脂酸镁之外的所有赋形剂称重，并且按预定顺序添加至高剪切 制粒钵中并预先混合直至获得均匀掺合物。
[0353]〇喷射制粒液体（无菌的注射用水或纯化水），同时在制粒钵中使用切碎器与叶 轮混合颗粒。
[0354] 〇完全添加制粒液体之后，继续湿法集结至少30秒或更长时间。
[0355] 〇使用盘式干燥器通过在65°C的设定温度下干燥过夜来干燥所获得的湿颗粒或 使用流化床干燥器干燥。
[0356] 〇使干燥的颗粒通过共磨机（co-mil)或适当的研磨设备。
[0357] 〇计算筛分的颗粒状制剂的总产率，并且计算并称重硬脂酸镁的成比例的量。
[0358] 〇在v型掺合器或适合的掺合器中掺合最终干燥并研磨的颗粒五分钟。将润滑剂 (硬脂酸镁）添加至掺合的颗粒中，并且再继续掺合2分钟。
[0359]〇将最终掺合的颗粒转移至压片机中以供压缩。
[0360] 片剂压缩和包衣
[0361] 〇使用卡弗压机或单冲压片机或旋转式压片机，分别以圆形标准凹面9/32"、 13/32"或 15/32"来压缩具有 50mg、100mg以及 200mg载药量的重 200mg、240mg、360mg、 400mg、480mg或 500mg的片剂。
[0362] 〇在预定压力下压缩片剂并且评估厚度和硬度。
[0363] 〇记录片剂特征和工艺参数。
[0364] 〇将所制备的片剂储存于室温下直至进一步加工或使用。
[0365] 〇使用具有OpadryII85F18422的带孔锅包衣器将片剂包膜，其为以 Colorcoiv?销售的立即释放包衣聚合物制剂。
[0366] 片剂表征
[0367] 〇表征所制备的片剂的厚度、硬度、脆度以及溶出度特征。表征片剂颗粒的可压缩 性指数和粒度分布。
[0368] 〇使用VWR电子数字卡尺测量厚度。
[0369] 〇使用CalevaTHT-15硬度测试器测量硬度。
[0370] 〇使用AgilentVK700溶出度装置和VK8000溶出度取样站，用USPII型桨式装 置在75rpm下在pH5. 5缓冲液中进行溶解。
[0371] 〇使用具有Agilent1200自动取样器和DAD检测器的Agilentl260Infinity HPLC系统分析溶出度样品。
[0372] 实施例3.统计分析
[0373] 需要时，使用GraphPad?Prism软件进行司徒顿t检验（studentt-test)或 AN0VA用于数据的统计分析。还计算相似因子（f2)以比较溶出曲线。
[0374] 实施例4.制剂释放曲线
[0375] [1]表5至表8叙述了具有50mg、100mg以及200mg规格的多种缓释片剂制剂。由 于所有片剂制剂都是人工地使用卡弗压机用手制造，因此通过测量所有片剂的厚度和重量 并且测量少数片剂的硬度来监测所制备的片剂的均匀性（表10)。如数字卡尺所测量，规定 所需的片剂厚度在4. 80至5. 10mm的范围中。排除在所需厚度范围外的片剂。片剂硬度与 厚度成反比（对于当前的工作范围来说），并且片剂的厚度和硬度具有良好的相关性。所需 的平均片剂硬度强度介于12. 00至15.OOKp之间。
[0376]表 10
[0378] [2]使用Methoce膽K100LV制备的er片剂与使用Methocel?K4M制备的制 剂相比在相同的药物与聚合物比下具有更快的释放速率（图5和图6)。这个结果与制造 商（Colorcon)的指导一致，这是因为Methocel?K4M相较于Methocel?K100LV具有 更大的表观粘度（2%，于水中，在20°C下）。类似地，对于HDER制剂来说，具有更高粘度的 Methoee膽等级具有更慢的释放速率（图7)。图8列出了多种Methocel?_等级和其对 应的粘度。
[0379] 以50mg和lOOmg的规格制备ER5制剂，并且释放速率（图9)是相似的，并且如司 徒顿t检验和相似因子所测定，差异在统计上不显著(2)。类似地，还比较制剂ER8与HDER2 的释放曲线（图10)，这是因为这两者除了药物与聚合物比以外具有相同的聚合物等级和 百分比，但发现释放曲线非常相似而没有显著差异。还研宄了API批次（图11)和批间变 化性（图12)的影响，并且没有观测到显著差异。发现通过以三种不同的压缩力压缩的片 剂研宄的药物的释放速率是相似的（图13)。在溶解期间75rpm和lOOrpm的桨叶旋转速度 并不显著影响释放速率（图14)。这些研宄指示所制备的制剂的稳固性以及释放曲线的可 再现性。
[0380] 为了进一步分析释放数据，使用诸如零阶、一阶、希古契（Higuchi)、科斯迈耶-派 普斯（Korsmeyer-Peppas)以及希克森-克罗韦尔（Hixson-Crowell)模型的各种动力学模 型来描述释放动力学。表11列出了所开发的所有ER制剂的释放参数。发现制剂ER5(100mg) 和ER8 (100mg)具有所需的释放曲线和一阶释放动力学。ER5与ER8制剂还与希古契氏、科斯 迈耶-派普斯以及希克森-克罗韦尔氏模型具有良好的相关性，从而指示扩散作为释放的 机制以及制剂的表面积和直径与基质的逐渐溶解随时间的变化。这些结果与Methocel? 聚合物的API溶出度特性（约0. 5mg/mL，于水中）和亲水性基质特性一致M。
[0381]表11
[0382]
[0384] 实施例5.稳宙件研究
[0385] 针对试样和杂质来评估制备并储存于室温下超过2个月的奥普佐米ER5片剂的稳 定性，并且发现是可接受的而没有任何异常的峰，从而暗示在室温下的稳定性。稳定性数据 提供于表12至15中（见图19)。
[0386] 实施例6.PK研究
[0387] 狗体内数据显示，使用ER制剂施用奥普佐米相对于PIC制剂减少了恶心和呕吐， 同时维持PK/ro活性（图15和图16)。向母狗施用单一剂量的于PIC、立即释放或ER制 剂中的10或20mg/kg奥普佐米。给药前至给药后24小时收集血液样品用于血浆PK参数 测定以及蛋白酶体抑制的血液ro分析。直至给药后48小时记录呕吐事件。至最后时间点 的血浆浓度曲线下面积（AUClast)和最大浓度（Cmax)暴露相对于PIC是类似的，而ER3除外 (图15)。ER3的Cmax降低63%，但其在统计上不显著（p> 0. 05)。ER制剂到达峰值血浆 浓度的时间为55至124分钟。对于ER制剂观测到蛋白酶体活性的快速强效抑制（给药前 的20% )(图16)。ER制剂在单一的10mg/kg剂量之后相对于PIC具有呕吐事件的统计上 显著降低（p< 0.05)(图17)。ER制剂相比立即释放制剂引起较少的呕吐事件（图17)。 在10mg/kg剂量之后，立即释放制剂F1和F2以及缓释制剂ER5和ER8引起类似数目的呕 吐事件。但是，在20mg/kg剂量之后，ER5和ER8相比F1与F2具有较少的呕吐事件。
[0388] 实施例7.奥普佐米给药方案
[0389] 根据QDx5治疗时程或QDx2每周治疗时程向患者施用以片剂形式配制的奥普佐 米。如本文所用的"QDx5"意味着在14天治疗时程的第1天至第5天，患者每天接受奥普 佐米片剂一次。如本文所用的"QDx2"意味着在14天治疗时程的第1天、第2天、第8天以 及第9天，患者每天接受奥普佐米片剂一次。可以向患者施用以片剂配制的奥普佐米，其中 在7天治疗时程的第1天至第5天患者接受奥普佐米。
[0390] 实施例8.稳宙件研究
[0391]在国际协调会议（InternationalConferenceonHarmonisation;ICH)的条件下 对包装于高密度聚乙烯（HDPE)瓶中的奥普佐米片剂进行长期和加速稳定性研宄。进行稳 定性研宄的批次和可用稳定性数据的总结提供于表33中。详细的稳定性数据提供于表16 至表21中（见图20)。表中示出的验收标准适用于产生数据时的结果。
[0392] 表33 :进行稳定性研宄的批次的可用稳定性数据
[0394]实施例9.GRS-EFS制剂
[0395] 使用直接压缩技术制备下表28中示出的奥普佐米GRS-EFS片剂制剂，并且其溶出 曲线示于图21中。
[0396]表 28.
[0397]
[0398] 实施例10?制备奥普佐米片剂（ER9制剂）
[0399] 表 31.
[0401] 工艺发展
[0402] 主要采用高剪切湿法制粒（HSWG)、片剂压缩以及片剂包膜来开发ER9片剂。工艺 涉及将赋形剂掺合物与API在高剪切制粒机中预先混合，接下来以预定的喷射速率湿法制 粒，并且将制剂湿法集结以获得颗粒状材料。然后通过共磨机研磨湿法制粒的材料，在流化 床干燥器中干燥至小于2%的含水量，并且再次研磨以获得最终颗粒的所需粒度分布。将 颗粒进一步掺合，润滑，并且压缩成经过调节的胶囊形核心片剂。将核心包膜以获得最终产 品。
[0403] 实施例11.制剂筛选研宄
[0404] 90mgER5CTM片剂的平均溶出曲线被选为ER9优化的目标溶出曲线。进行优化赋 形剂水平的方法的实验设计（D0E)以鉴别具有所需溶出曲线的制剂。在lkg规模下执行优 化D0E，其中将0PZ、月桂基硫酸钠（SLS)以及硬脂酸镁的水平保持恒定，同时改变羟丙基甲 基纤维素（HPMC)、微晶纤维素（MCC)、乳糖以及制粒用水的水平。为了最小化实验的数目，MCC与乳糖的比用作研宄中的单因子，替代MCC和乳糖作为两个独立的因子。基于先前的知 识，评估HPMC介于5 %至15 %w/w之间，MCC:乳糖比在0. 33与3. 00之间变化，而评估实现 制粒所需的水量介于30%至40%之间。使用相同的包覆工艺，用相同的包衣（Opaclry? II85F18422)包覆来自所有制剂的270mg0PZ片剂（1080mg总重量）。使用两阶段溶解法 测试所有片剂。研宄中评估的每种制剂的细节呈现于图23中。270mgER9片剂的溶出曲线 呈现于图24中。
[0405] 等效物
[0406] 本领域的技术人员应认识到，或能够仅仅使用常规实验来确认本文所描述的化合 物和其使用方法的众多等效物。所述等效物被视为处于以上权利要求书所涵盖的本发明的 范围内。因此，其它实施方案处于以上权利要求书的范围内。
[0407] 所有上文所引用的参考文献和出版物特此以引用的方式并入。
【主权项】
1. 一种缓释制剂，其包含有效量的奥普佐米或其药学上可接受的盐；其中等于或小于 80%的奥普佐米或其药学上可接受的盐在下列溶解条件下在10小时后释放，如通过HPLC所 测定：2. 如权利要求1所述的制剂，其中所述制剂使一种或多种副作用的发生率或严重程 度降低。3. 如权利要求1或2所述的制剂，其中所述制剂提供的奥普佐米到达峰值血浆浓度的 时间为55至124分钟（例如，30分钟至180分钟）。4. 如权利要求1至3中任一项所述的制剂，其中所述制剂呈适合于经口施用的形式。5. 如权利要求1至4中任一项所述的制剂，其中所述制剂还包含一种或多种药学上可 接受的聚合物。6. 如权利要求5所述的制剂，其中所述一种或多种药学上可接受的聚合物中的至少 一者是基质形成聚合物。7. 如权利要求6所述的制剂，其中所述基质形成聚合物是亲水性基质形成聚合物。8. 如权利要求7所述的制剂，其中所述亲水性基质形成聚合物是羟丙基甲基纤维素。9. 如权利要求8所述的制剂，其中所述羟丙基甲基纤维素具有大于120cP(2%水，在 20°C下）的表观粘度。10. 如权利要求8所述的制剂，其中所述羟丙基甲基纤维素具有2500cP(2%水，在 20°C下）至6000cP(2%水，在20°C下）的表观粘度。11. 如权利要求5至10中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含3. 00重量％至60. 00 重量％的所述聚合物。12. 如权利要求11所述的制剂，其中所述制剂包含3. 00重量％至11. 00重量％的所 述聚合物。13. 如权利要求11所述的制剂，其中所述制剂包含13. 00重量％至22. 00重量％的所 述聚合物。14. 如权利要求1至13中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含15. 00重量％至70. 00 重量％的奥普佐米或其药学上可接受的盐。15. 如权利要求1至14中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含20. 00重量％至30. 00 重量％的奥普佐米或其药学上可接受的盐。16. 如权利要求15所述的制剂，其中所述制剂包含25. 00重量％的奥普佐米或其药学 上可接受的盐。17. 如权利要求1至14中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含35. 00重量％至45. 00 重量％的奥普佐米或其药学上可接受的盐。18. 如权利要求15所述的制剂，其中所述制剂包含40. 00重量％的奥普佐米或其药学 上可接受的盐。19. 如权利要求1至18中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含50.OO毫克的奥普佐 米或其药学上可接受的盐；100. 〇〇毫克的奥普佐米或其药学上可接受的盐；或200. 00毫克 的奥普佐米或其药学上可接受的盐。20. 如权利要求1至16中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含20. 00重量％至30. 00 重量％的奥普佐米或其药学上可接受的盐；以及50. 00毫克的奥普佐米或其药学上可接受 的盐，或100. 00毫克的奥普佐米或其药学上可接受的盐。21. 如权利要求1至14中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含35. 00重量％至45. 00 重量％的奥普佐米或其药学上可接受的盐；以及200. 00毫克的奥普佐米或其药学上可接受 的盐。22. 如权利要求1至21中任一项所述的制剂，其中所述奥普佐米或其药学上可接受的 盐是结晶固体。23. 如权利要求1至21中任一项所述的制剂，其中所述奥普佐米或其药学上可接受的 盐是非晶形固体。24. 如权利要求1至23中任一项所述的制剂，其中所述制剂还包含一种或多种填充 剂。25. 如权利要求27所述的制剂，其中所述一种或多种填充剂选自微晶纤维素、乳糖单 水合物、磷酸氢钙（"DCP"）、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇以及山梨糖醇。26. 如权利要求1至25中任一项所述的制剂，其中所述制剂还包含一种或多种润湿 剂。27. 如权利要求26所述的制剂，其中所述一种或多种润湿剂是月桂基硫酸钠。28. 如权利要求1至27中任一项所述的制剂，其中所述制剂还包含一种或多种润滑 剂。29. 如权利要求28所述的制剂，其中所述一种或多种润滑剂是硬脂酸镁。36. 如权利要求1至35中任一项所述的制剂，其中所述制剂是固体剂型。37. 如权利要求36所述的制剂，其中所述固体剂型是片剂。38. 如权利要求37所述的制剂，其中所述片剂是包衣的。39. 如权利要求37所述的制剂，其中所述片剂具有4. 80毫米至5. 10毫米的厚度。40. 如权利要求37所述的制剂，其中所述片剂具有10. 00至20. 00Kp的硬度。41. 如权利要求1至40中任一项所述的制剂，其中小于80%的所述奥普佐米或其药学 上可接受的盐在10小时后释放。42. 如权利要求1至40中任一项所述的制剂，其中小于20%的所述奥普佐米或其药学 上可接受的盐在1小时后释放。43. 如权利要求1至40中任一项所述的制剂，其中小于30%的所述奥普佐米或其药学 上可接受的盐在1小时后释放。44. 如权利要求1至43中任一项所述的制剂，给予狗的单一剂量的所述制剂对于含有 10〇1^奥普佐米的制剂而言产生15.2±3.3(1^/1^)八11^/1^)(平均值的平均标准误 差）的奥普佐米的剂量标准化峰值血浆浓度（C_/D)。45. 如权利要求1至44中任一项所述的制剂，其中向狗每日施用所述制剂产生0. 670 ± 0.110 (min*yg/mL)/(mg/kg)的奥普佐米至最后时间点的剂量标准化浓度时间曲线下 面积（AUC/D)。46. 如权利要求1至45中任一项所述的制剂，其中当在40°C/75%相对湿度下实际或 模拟储存至少3个月时，所述制剂是稳定的。47. 如权利要求1至46中任一项所述的制剂，其中所述制剂使恶心/呕吐的发生率或 严重程度降低。48. 如权利要求1至47中任一项所述的制剂，其中所述制剂是通过湿法制粒来制备。49. 一种制备如权利要求1至47中任一项所述的制剂的方法，其包括在含水液体存 在下，粒化（i)奥普佐米或其药学上可接受的盐；（ii) 一种或多种缓释赋形剂；以及任选地 (iii)选自一种或多种粘合剂和一种或多种表面活性剂的一种或多种药学上可接受的赋形 剂。50. -种治疗选自由癌症、自体免疫疾病、移植物或移植相关病状、神经退化疾病、纤 维化相关病状、缺血相关病状、感染（病毒、寄生虫或原核生物）以及与骨质流失相关的疾 病组成的组的疾病或病状的方法，所述方法包括施用如权利要求1至47中任一项所述的制 剂。51. 如权利要求50所述的方法，其中所述疾病或病状是癌症。52. 如权利要求51所述的方法，其中所述癌症选自多发性骨髓瘤、沃尔登斯特伦巨球 蛋白血症、慢性淋巴细胞性白血病以及骨髓增生异常综合征。
【专利摘要】本公开特征在于调节释放的药物制剂(例如，缓释药物制剂；例如固体剂型，例如片剂)，其适用于将奥普佐米或其药学上可接受的盐经口施用于人类或动物受试者；以及制备和使用所述制剂的方法。
【IPC分类】A61K38/06, C07D277/00
【公开号】CN104968650
【申请号】CN201380067772
【发明人】默罕奈德.裘马, 东尼.木查米尔, 奈文.拜裘甘, 汪汉森, 克里斯多福.J.科克, R.V.曼克, S.莎马
【申请人】欧尼斯治疗公司
【公开日】2015年10月7日
【申请日】2013年10月24日
【公告号】CA2888039A1, EP2912025A1, US20140113855, WO2014066681A1