金霉素甲磺酸盐及其生产方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学合成技术领域，具体涉及金霉素甲磺酸盐及其生产方法。
【背景技术】
[0002] 金霉素（Chlortetracyclir^CTC)，为四环素类抗生素，在化学结构上与四环素仅 在C-7位上以Cl取代了H，所以金霉素又称为7-氯四环素。盐酸金霉素为金黄色或者黄色 的结晶，无臭，味苦，在水和乙醇溶液中微溶，在丙酮、乙醚、或三氯甲烷中几乎不溶，但会溶 解于碱性氢氧化物和碳酸盐溶液中。金霉素和盐酸金霉素能特异性地与细菌核糖体30S亚 基的A位置结合，抑制肽链的增长和影响细菌蛋白质的合成，对革兰氏阳性菌和阴性菌、衣 原体、立克氏体等有着很好的抑制作用。金霉素结构的四个六元环中，由于4-二甲胺基的 存在使得其与酸可以形成盐。
[0003]专利CA877949《PROCESSFORPREPARINGCHLORTETRACYCLINEBISULFATE》和 专利GB1223962《頂PROVEMENTSINORRELATINGTOCRYSTALLINECHLORTETRACYCLINE BISULFATE》公开了一种金霉素硫酸氢盐的制备工艺，S卩：金霉素碱溶于四氢呋喃，并向其中 加入硫酸的四氢呋喃混合液，过滤少量不溶物，滤液冷却结晶、过滤、洗涤、干燥得金霉素硫 酸氢盐；对于母液可以提高异丙醇的加入获得更多的结晶。专利US2871265《PROCESSFOR PREPARINGCHLORTETRACYCLINESULFATE》公开了一种金霉素硫酸盐的制备工艺，S卩：在金 霉素碱的2-乙氧基乙醇悬浮液中添加硫酸的2-乙氧基乙醇混合液，过滤去除少量不溶物， 溶液中添加正丁醇或甲醇，冷却析晶、过滤、洗涤、干燥得金霉素硫酸盐。专利CN103739514A 《一种金霉素硫酸氢盐的生产方法》公开了一种金霉素硫酸氢盐的生产方法，其在金霉素 碱、乙醇悬浮液中，滴加配置好的硫酸/乙醇混合液使金霉素碱溶解，过滤后再用乙醇养 晶、过滤，再经乙醇洗涤、过滤，最后真空干燥得到金霉素硫酸氢盐。
[0004] 上述专利涉及的目标产物都是金霉素硫酸氢盐，是直接从金霉素碱作为起始原料 完成制备。
【发明内容】
[0005] 本发明要解决的技术问题是对金霉素的结构进行修饰。
[0006] 本发明的技术方案是金霉素甲磺酸盐，其结构如式如下：
[0007]
[0008] 本发明还提供了金霉素甲磺酸盐的生产方法，包括如下步骤：
[0009] a、配制甲磺酸：将甲磺酸溶于有机溶剂I中，配置质量比5% -50%的甲磺酸溶 液；
[0010] b、反应：将配置好的甲磺酸在2小时内滴加到金霉素精制抽提液中，滴加时控制 温度40~100°C;滴加完毕后保温40~120分钟；甲磺酸与金霉素的摩尔比为1.0~2.0 : 1. 0 ；
[0011] c、收集目标产物：将步骤b的反应溶液冷却至5~20°C，离心，用5~KTC的冷却 有机溶剂II洗涤液洗涤三次，甩干，气流干燥，得到目标产物金霉素甲磺酸盐。
[0012] 具体的，步骤a中所述有机溶剂I是指无水乙醇、乙醚、丙酮、乙二醇、乙腈、丙二 醇、丙三醇、四氢呋喃或1，4-二氧六环中的至少一种；有机溶剂两两之间的体积比为0~ 1.0 : 1.0~0,且有机溶剂的总体积不为0。
[0013] 具体的，步骤c中所述洗涤用有机溶剂II是指无水乙醇、乙醚、丙酮、乙二醇、乙 腈、丙二醇、丙三醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环中的至少一种；有机溶剂两两之间的体积比 为0~1. 0 : 1. 0~0,且有机溶剂的总体积不为0。
[0014] 本发明还提供了所述的金霉素甲磺酸盐在制备动物饲料中的用途。
[0015] 本发明还提供了所述金霉素甲磺酸盐的生产方法在制备动物饲料中的用途。
[0016] 盐酸金霉素生产中，过程是：金霉素钙镁复盐一盐酸金霉素粗晶一粗晶溶解 液 金霉素精制抽提液 盐酸金霉素晶体 过滤 干燥 盐酸金霉素精品。本发 明从盐酸金霉素实际工业生产工艺流程的中间环节入手，通过精制抽提液直接生产金霉素 甲磺酸盐。甲磺酸在医药行业是比较常见的一种原料，诸如有甲磺酸溴隐亭、甲磺酸左氧氟 沙星、甲磺酸帕珠沙星、甲磺酸伊马替尼、甲磺酸黄芩素哌啶醇、甲磺酸齐拉西酮、甲磺酸倍 他司汀等，甲磺酸发挥着对药物成盐改善药物水溶性的目的。药物的生物利用度随着给药 途径、释药目标和作用靶向的不同，对其脂水分配系数要求不同，因此利用具有碱性基团的 药物适时与酸形成盐，以改善药物水溶性的结构修饰方法，广泛使用于新型药物设计中。甲 磺酸与其它酸的性质差异使得其与具有碱性基团药物的成盐能力和成盐后的脂水分配系 数明显差异，对原有结构药物和其它酸盐药物的生物利用度也存在不同。本发明就是利用 甲磺酸与金霉素结构中的C4-二甲胺基成盐修饰药物的方法合成并生产了目标产物。使 得甲磺酸与金霉素成盐后的脂水分配系数明显差异，从而产生生物利用度的差异的目的。
[0017] 本发明的有益效果：
[0018] 本发明的金霉素甲磺酸盐具有的抗菌谱广、抗菌活性强；具有增强机体免疫力、促 进动物生长功效，可用于疾病复杂情况下的预防、促生长的首选药物饲料添加剂；具有良好 的应用前景。本发明方法操作简单，原料成本低廉。
【具体实施方式】
[0019] 实施例1、金霉素甲磺酸盐的制备
[0020] 以精制抽提液中金霉素实际摩尔量的I. 0倍称取甲磺酸；将甲磺酸溶于无水乙醇 中，在计量罐中配置50 %的甲磺酸；70 °C条件下，将上述配置的甲磺酸溶液2小时内分批滴 加到金霉素精制抽提液中，加料完毕后保温100分钟；冷却至5°C，离心，用5°C的冷却无水 乙醇溶剂洗涤三次，甩干，气流干燥，得到目标产物金霉素甲磺酸盐。白色结晶，收率92%， 快速原子轰击质谱MS(FAB) :m/e575. 12 (M+)、478. 68 (M+-CH3SO3H)，与目标产物金霉素甲磺 酸盐的分子量理论计算值为574. 99和金霉素的分子量理论计算值为478. 88 -致。
[0021] 实施例2、金霉素甲磺酸盐的制备
[0022] 以精制抽提液中金霉素实际摩尔量的1. 5倍称取甲磺酸；将甲磺酸溶于乙醚溶液 中，在计量罐中配置5%的甲磺酸；40°C条件下，将上述配置的甲磺酸溶液2小时内分批滴 加到金霉素精制抽提液中，加料完毕后保温120分钟；冷却至5°C，离心，用5°C的冷却乙醚 溶剂洗涤三次，甩干，气流干燥，得到目标产物金霉素甲磺酸盐。白色结晶，收率80. 2 %， MS(FAB) :m/e574. 55 (M+)、478. 12 (M+-CH3SO3H)，与目标产物金霉素甲磺酸盐的分子量理论 计算值为574. 99和金霉素的分子量理论计算值为478. 88 -致。
[0023] 实施例3、金霉素甲磺酸盐的制备
[0024] 以精制抽提液中金霉素实际摩尔量的1.2倍称取甲磺酸；将甲磺酸溶于丙酮/ 乙二醇（丙酮/乙二醇体积比为1. 〇 : 1. 〇)混合溶液，在计量罐中配置30%的甲磺酸； 40°C条件下，将上述配置的甲磺酸溶液2小时内分批滴加到金霉素精制抽提液中，加料完 毕后保温60分钟；冷却至KTC，离心，用KTC的冷却丙二醇溶剂洗涤三次，甩干，气流干 燥，得到目标产物金霉素甲磺酸盐。白色结晶，收率78.9%，MS(FAB) :m/e574. 44(M+)、 477. 65 (M+-CH3SO3H)，与目标产物金霉素甲磺酸盐的分子量理论计算值为574. 99和金霉素 的分子量理论计算值为478. 88 -致。
[0025] 实施例4、金霉素甲磺酸盐的制备
[0026] 以精制抽提液中金霉素实际摩尔量的I. 0倍，称取甲磺酸；将甲磺酸溶于乙腈溶 液，在计量罐中配置50%的甲磺酸；80°C条件下，将上述配置的甲磺酸溶液2小时内分批 滴加到金霉素精制抽提液中，加料完毕后保温80分钟；冷却至KTC，离心，用5°C的冷却乙 腈溶剂洗涤三次，甩干，气流干燥，得到目标产物金霉素甲磺酸盐。白色结晶，收率91. 02%， FAB-MS(快速原子轰击质谱）：m/e574. 20 (M+)、479. 03 (M+-CH3SO3H)，与目标产物金霉素甲 磺酸盐的分子量理论计算值为574. 99和金霉素的分子量理论计算值为478. 88-致。
[0027] 实施例5、金霉素甲磺酸盐的制备
[0028]以精制抽提液中金霉素实际摩尔量的2.0倍，称取甲磺酸；将甲磺酸溶于丙二醇/ 丙三醇（丙二醇/丙三醇体积比为0.5 : 1.0)混合溶液中，在计量罐中配置20%的甲磺 酸；100°C条件下，将上述配置的甲磺酸溶液2小时内分批滴加到金霉素精制抽提液中，加 料完毕后保温40分钟；冷却至5°C，离心，用5°C的冷却丙二醇/四氢呋喃混合（丙二醇/ 四氢呋喃体积比为0.5 : 1.0)溶剂洗涤三次，甩干，气流干燥，得到目标产物金霉素甲磺酸 盐。白色结晶，收率 72%，MS(FAB) :m/e574. 58 (M+)、478. 18 (M+-CH3SO3H)，与目标产物金霉 素甲磺酸盐的分子量理论计算值为574. 99和金霉素的分子量理论计算值为478. 88 -致。
[0029] 实施例6、金霉素甲磺酸盐的制备
[0030] 以精制抽提液中金霉素实际摩尔量的2. 0倍，称取甲磺酸；将甲磺酸溶于四氢呋 喃/1，4_二氧六环（1.0 : 0.5)混合溶液，在计量罐中配置20%的甲磺酸；100°C条件下， 将上述配置的甲磺酸溶液2小时内分批滴加到金霉素精制抽提液中，加料完毕后保温40分 钟；冷却至5°C，离心，用5°C的冷却乙腈/1，4-二氧六环（体积比为0. 5 : 1. 0)混合溶剂洗 涤三次，甩干，气流干燥，得到目标产物金霉素甲磺酸盐。白色结晶，收率90.3%，MS(FAB): m/e574. 91(M+)、478. 16 (M+-CH3SO3H)，与目标产物金霉素甲磺酸盐的分子量理论计算值为 574. 99和金霉素的分子量理论计算值为478. 88 -致。
[0031] 实施例7、金