作为fasn抑制剂的哌嗪衍生物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及抑制脂肪酸合酶（FASN;也缩写为FAS)的活性的新哌嗪衍生物、包含 它们的药物组合物、它们的制备方法和它们在用于癌症治疗的疗法中的用途。
【背景技术】
[0002] 脂肪酸合酶（FAS)是对内源性脂肪生成而言关键的酶，并在脂质和碳水化合物细 胞代谢的关键中间体的调节中起重要作用。FAS在具有高代谢活性的组织(例如肝、脂肪组 织和脑）中高度表达，并有充分的理由相信，FAS抑制剂在外周组织中造成有益的代谢效应。 另外，下丘脑中的FAS的抑制可能导致食物摄入减少。在文献中已经报道非特异性的不可 逆的FAS抑制剂变蓝菌素和C-75会降低促进食欲的神经肽的脑水平和减少食物摄入。
[0003]FAS在人皮脂腺细胞(皮脂腺的脂质生成细胞）中也高度表达。痤疮是与皮脂腺有 关的最常见障碍。痤疮的发病机理涉及皮脂腺的脂质（过度）生成，并已经报道，哺乳动物 FAS的抑制剂会抑制皮脂腺细胞中的皮脂生成（US2005/0053631)。没有皮脂脂质就不会 出现痤疮。在痤疮治疗中仍未满足对减少皮脂生成的试剂的医疗需求。
[0004] 由于细菌中的脂肪酸合成对细胞存活是必不可少的，细菌FAS(II型合酶)已成为 抗细菌治疗的潜在靶标。不像在大多数其它原核生物中那样，分枝杆菌中的脂肪酸合酶活 性由与哺乳动物FAS有关的单一高分子量多官能肽链（I型合酶)实现。分枝杆菌I型FAS已 被描述为抗分枝杆菌治疗(例如结核病的治疗)的潜在靶标。由于全球人口的1/3被结核杆 菌感染和结核分枝杆菌（妙coAacteri?toAercWasis)的多药耐药菌株产生，在医疗上非 常需要新结核病疗法（SilvanaC.Ngo,等人：InhibitionofisolatedMycobacterium tuberculosisFattyAcidSynthaseIbyPyrazinamideAnalogs;Antimicrobial agentsandChemotherapy51， 7 (2007) 2430-2435)〇
[0005] 近年来，富含鞘磷脂和胆固醇的细胞器膜的微结构域(被称作"脂筏"）已被认 为充当丙型肝炎病毒（HCV)复制复合体的支架（F.Amemiya,等人：TargetingLipid MetabolismintheTreatmentofHepatitisCVirusInfection.TheJournalof InfectiousDiseases197 (2008) 361 -70)。结果，膜脂质组成和/或分布的变化可 能影响病毒复制。实际上，与脂质代谢有关的试剂如多不饱和脂肪酸或HMG-CoA还原 酶抑制剂(他汀类药物）已被证实影响基因型IHCV(dto)的复制。根据它们的药理作 用，这些试剂可能通过脂筏的破坏而减弱HCV复制。可能引起HCV复制的抑制的一个替 代性分子机制是通过脂质锚定中的变化而改变宿主蛋白的定位（S.M.Sagan,等人： Theinfluenceofcholesterolandlipidmetabolismonhostcellstructureand hepatitisCvirusreplication.Biochem.CellBiol. 84 (2006) 67-79)。不同于多 不饱和脂肪酸，饱和脂肪酸或油酸向培养的Sfil细胞中的添加会促进HCVRNA复制（S.B. Kapadia,F.V.Chisari:HepatitisCvirusRNAreplicationisregulatedbyhost geranylgeranylationandfattyacids.PNAS102 (2005) 2561 -66)D 与此一致，已经 报道，在HCV感染后人肝细胞瘤细胞系中脂肪酸合酶的表达增加（W.Yang，等人：Fatty acidsynthaseisup-regulatedduringhepatitisCvirusinfectionandregulates hepatitisCvirusentry.Hepatology48, 5 (2008) 1396- 1403)D 此外，TOFA(乙酰辅 酶A羧化酶的抑制剂）或脂肪酸合酶的抑制剂(变蓝菌素，C75)对脂肪酸生物合成的抑制 会导致降低的HCV生成（dto)。
[0006] 脂肪酸合酶（FAS)活性对病毒复制或感染的影响看起来不限于HCV，还已对以 下病毒有所报道：HIV(D.H.Nguyen，D.D.Taub:TargetingLipidstoPrevent HIVinfection.MolecularInterventions4, 6 (2004) 318-320)、脊髓灰质炎病毒（R. Guinea,L.Carrasco:EffectsofFattyAcidsonLipidSynthesisandViralRNA ReplicationinPoliovirus-InfectedCells.Virology185 (1991) 473-476)、愛泼斯 坦-巴尔病毒（Y.Li.,等人：Fattyacidsynthaseexpressionisinducedbythe Epstein-Barrvirusimmediate-earlyproteinBRLFlandisrequiredforlytic viralgeneexpression.JournalofVirology78,8 (2004) 4197-4206)、人乳头瘤病 毒（L.Louwj 等人：HPV-inducedrecurrentlaryngealpapillomatosis:fattyacid role-players.AsiaPacJClinNutr17 (SI) (2008) 208-211)、柯萨奇病毒B3 (A. Rassmann，等人：Thehumanfattyacidsynthase:Anewtherapeutictargetfor coxsackievirusB3_induceddiseases?AntiviralResearch76 (2007) 150-158)、 劳斯肉瘤病毒（H.Goldfine，等人：Effectsofinhibitorsoflipidsynthesison thereplicationofRousSarcomaVirus.Aspecificeffectofceruleninonthe processingofmajornon-glycosylatedviralstructuralproteins.Biochimicaet BiophysicaActa512 (1978) 229-240)、以及人巨细胞病毒（HCMV)和甲型流感病毒（J. Mungerj 等人：Systems-Ievelmetabolicfluxprofilingidentifiesfattyacid synthesisasatargetforantiviraltherapy.NatureBiotechnology26 (2008)I 179-1 186)。
[0007] 总之，越来越多证据表明，宿主的FAS的活性在病毒感染和病毒复制中起重要作 用，从而提示FAS是抗病毒疗法的靶标。FAS的表达在许多癌症中极大提高，并有证据表明， 肿瘤细胞存活需要有效的脂肪酸合成。因此已提示FAS的抑制是肿瘤学的新方向（Expert Opin.Investig.Drugs16,1 (2007) 1817-1829) 〇
[0008] 脂肪酸在多种细胞过程中具有重要作用，所述细胞过程包括膜的结构单元、用于 革巴向膜蛋白的锚、脂质第二信使合成中的前体和作为能量储存介质，MenendezJSandLupu R,Fattyacidsynthaseandthelipogenicphenotypeincancerpathogenesis, NatureReviewsCancer，7: 763-777 (2007)。脂肪酸可以得自饮食，或可以从碳水化合 物前体从头合成。后者的生物合成由多功能同型二聚体FAS催化。FAS使用乙酰辅酶A作 为引物和丙二酰辅酶A作为2碳给体和NADPH作为还原当量来合成长链脂肪酸（WakilSJ， Lipids,Structureandfunctionofanimalfattyacidsynthase, 39: 1045-1053 (2004)，AsturiasFJ等人，Structureandmolecularorganizationofmammalian fattyacidsynthase，NatureStruct.Mol.Biol. 12:225-232 (2005)，MaierT，等 人，ArchitectureofMammalianFattyAcidSynthaseat4. 5AResolution,Science 311 : 1258-1262 (2006)。
[0009] 脂肪酸从头合成在胚胎发生过程中和在胎儿肺中是主动的，脂肪酸在胎儿肺中用 于生成肺表面活性剂。在成年人中，大多数正常人组织优先从饮食中获取脂肪酸。因此，从 头脂肪生成和脂肪生成酶表达的水平低，WeissL,等人，Fatty-acidbiosynthesisin man,apathwayofminorimportance.Purification,optimalassayconditions,and organdistributionoffatty-acidsynthase.BiologicalChemistryHoppe-Seyler 367(9):905-912 (1986h相反，许多肿瘤具有高脂肪酸从头合成速率，MedesG，等人， MetabolismofNeoplasticTissue.IV.AStudyofLipidSynthesisinNeoplastic TissueSlicesinVitro，CanRes，13:27-29，（1953)D现在已证实FAS在许多癌症类型 (包括前列腺癌、卵巢癌、结肠癌、子宫内膜癌、肺癌、膀胱癌、胃癌和肾癌冲过表达，Kuhajda FPjFatty-acidsynthaseandhumancancer:newperspectivesonitsroleintumor biology，Nutrition; 16:202-208 (2000)JAS在肿瘤和正常细胞中的这种差别表达和功 能会提供具有实质性治疗窗的潜力的癌症治疗方案。
[0010] 药理学和小干扰RNA介导的FAS抑制已证实癌细胞增殖的优先抑制。另外，这些 抑制剂在体外诱导癌细胞的细胞凋亡并在体内减缓人肿瘤在鼠异种移植模型中的生长， MenendezJS和LupuR,NatureReviewsCancer, 7: 763-777 (2007)。基于这些发现， FAS被视为抗肿瘤干预的主要潜在靶标。
[0011] 本发明的目的是发现新的具有有价值特性的化合物，特别是可以用于制备药物的 那些化合物。
[0012] 已经发现本发明的化合物及其盐具有非常有价值的药理学性质，同时具有良好的 耐受性。
[0013] 本发明特别涉及抑制FASN的式I的化合物、包含这些化合物的组合物、和使用其 治疗FASN诱导的疾病和不适的方法。
[0014] 式I的化合物可进一步用于分离和研究FASN的活性或表达。此外，它们特别适合 用于与FASN活性失调或干扰相关的疾病的诊断方法。
[0015] 宿主或患者可属于任何哺乳动物物种，例如灵长类物种，特别是人；啮齿类，包括 小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、狗、猫等。动物模型具有实验研究的益处，提供用于治疗人类 疾病的模型。
[0016]