可通过体外测试来测定具体细胞对用本发明化合物治疗的易感性。通常将细胞培 养物与各种浓度的本发明化合物混合一段时间，所述时间足以允许活性剂例如抗IgM诱导 细胞反应例如表面标记物的表达，通常在约1小时和1周之间。可使用来自血液或来自活 组织检查样本的培养细胞进行体外测试。所表达的表面标记物的量通过流式细胞术使用识 别所述标记物的特异性抗体来评价。
[0017] 剂量根据所用的具体化合物、具体疾病、患者状态等而改变。治疗剂量通常足以显 著减少靶组织中不需要的细胞群，同时患者的生存力得以维持。治疗通常持续直至出现显 著减少，例如细胞负荷减少至少约50%，并且治疗可持续直至体内基本不再检测出不需要的 细胞。
【背景技术】
[0018] 在WO2011/048018Al中将环戊烷甲酰胺衍生物描述为用于治疗肥胖和糖尿病的 FAS抑制剂。
【发明内容】
[0019] 本发明涉及式I的化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包 括它们的所有比例的混合物 其中
R表示萘基、[1，8]萘啶基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲哚 基、苯并-1，3-二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烷基、苯并噻二唑基、吲唑基、苯并呋喃 基、喹啉基、异喹啉基、噁唑并[5, 4-b]吡啶基或噁唑并[5, 4-c]吡啶基，它们中的每一个是 未被取代的或被Hal、A和/或[C(R3)2]n0A'单取代或二取代， 和/或其中氮原子可以被氧化， R1 表示A或[C(R3)2]nCyc， R2表示F、Cl、Br、OH、CN、NO2、A'、0A'、SA'、S02Me、C0A'、C0NH2、C0NHA' 或C0NA'2， X1、X2、X3、X4每个彼此独立地表示CH或N， A表示具有1-10个C-原子的直链或支链烷基，其中两个邻近碳原子可以形成双键，和 /或一个或两个不相邻的CH-和/或CH2-基团可以被N-、0-和/或S-原子替换，且其中 1-7个H-原子可以被R5替换， Cyc表示具有3-7个C-原子的环烷基，其是未被取代的或被0H、Hal或A单取代， A'表示具有1-6个C-原子的直链或支链烷基，其中1-5个H-原子可以被F替换， R3表示H或具有1-6个C-原子的直链或支链烷基， R5表示F、Cl或0H， Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、1或2， q表示0、1、2或3， 前提条件是，X1、X2、X3、X4中的仅一个或两个表示N。
[0020] 本发明还涉及这些化合物的光学活性形式（立体异构体）、对映异构体、外消旋 体、非对映异构体以及水合物和溶剂合物。
[0021] 此外，本发明涉及式I的化合物的药学上可接受的衍生物。
[0022] 术语化合物的溶剂合物用于指惰性溶剂分子加合至化合物上，其因它们互相的吸 引力而形成。溶剂合物为例如一水合物或二水合物或醇盐。
[0023] 应当理解，本发明也涉及所述盐的溶剂合物。
[0024] 术语药学上可接受的衍生物用于指例如本发明化合物的盐以及所谓的前药化合 物。
[0025] 如本文所用并除非另有说明，术语"前药"意指式I的化合物的衍生物，其可在生 物条件（体外或体内）下水解、氧化或以其它方式反应，以提供活性化合物、特别是式I的 化合物。前药的例子包括、但不限于式I的化合物的衍生物和代谢产物，包括生物可水解的 基团例如生物可水解的酰胺、生物可水解的酯、生物可水解的氨基甲酸酯、生物可水解的碳 酸酯、生物可水解的酰脲和生物可水解的磷酸酯类似物。在某些实施方案中，带有羧基官能 团的化合物的前药是羧酸的低级烷基酯。羧酸酯通过使分子上存在的任何羧酸基团酯化而 方便地形成。可通常使用熟知的方法制备前药，所述方法例如描述于Burger的Medicinal ChemistryandDrugDiscovery第六版（DonaldJ.Abraham主编，2001，Wiley)和 DesignandApplicationofProdrugs(H.Bundgaard主编，1985,HarwoodAcademic PublishersGmfh)的那些。
[0026] 表述"有效量"表示药物或药学上的活性成分的量，其在组织、系统、动物或人类中 引起例如研究者或医师所寻找或需要的生物学或医学反应。
[0027] 此外，表述"治疗有效量"表示与没有接受该量的相应对象相比，具有下列结果的 量： 改善治疗、治愈、预防或消除疾病、综合症、状况、不适、病症或副作用，或以及减少疾 病、不适或病症的发展。
[0028] 表述"治疗有效量"还包括有效增加正常生理功能的量。
[0029] 本发明还涉及式I的化合物的混合物、例如两种非对映异构体的混合物、例如比 例为1:1、1 :2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100或1:1000的两种非对映异构体的混合物的用途。
[0030] 这些特别优选是立体异构体化合物的混合物。
[0031] "互变异构体"是指彼此处于平衡的化合物的异构形式。异构形式的浓度取决于化 合物存在的环境，并且可以根据例如化合物是固体还是在有机或水溶液中而不同。
[0032] 本发明涉及式I的化合物及其盐，并且涉及式I的化合物及其药学上可接受的盐、 溶剂合物、互变异构体和立体异构体的制备方法，其特征在于， 使式II的化合物
其中R^X1、X2、X3、X4、R2和q具有在权利要求1中指出的含义， 且Q表示Cl、Br或I， 与式III的化合物反应， R-LIII 其中R具有在权利要求1中指出的含义， 且L表示硼酸或硼酸酯基团， 和/或 将式I的碱或酸转化成它的盐之一。
[0033] 在上文和下文中，基团R1、R4、R、X1、X2、X3、X4和q具有关于式I指出的含义，除非 明确地另外说明。
[0034]A表示烷基，其是直链的（线性的）或支链的，且具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个 C原子。A优选地表示甲基，此外表示乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此 外也表不戊基、1_、2_或3_甲基丁基、1，1_、1，2_或2, 2_二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、 1_、2-、3-或 4-甲基戊基、1，I-、1，2-、1，3-、2, 2-、2, 3-或 3, 3-二甲基丁基、I-或 2-乙基丁 基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2, 2-三甲基丙基，进一步更优 选地表示例如三氟甲基。
[0035]A非常特别优选地表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选地表示甲 基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或 1，1，1_二氣乙基。
[0036]此外，A优选地表示CH2OCH3、CH2CH2OH或CH2CH2OCH3。
[0037]Cyc表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，优选地未被取代或被0H、Hal 或A单取代。
[0038]A'表示烷基，它是直链的（线性的）或支链的，且具有1、2、3、4、5或6个C原子。 A优选地表示甲基，此外表示乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外也表 不戊基、1 _、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2_、 3_ 或 4_ 甲基戊基、1，1_、1，2_、1，3_、2, 2_、2, 3_ 或 3, 3_ 二甲基丁基、1-或 2_ 乙基丁基、 1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2, 2-三甲基丙基，进一步更优选 地表示例如三氟甲基。
[0039]R1优选地表示A'或Cyc0
[0040]R2优选地表示H、F、Cl或A'。
[0041]R3优选地表示H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基或己基，特别优选地表示H 或甲基。
[0042]R5优选地表示F或Cl。
[0043]R优选地表示萘基、[1，8]萘啶基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基 或异喹啉基，它们中的每一个是未被取代的或被Hal、A和/或[C(R3)2]n0A'单取代或二取 代， 和/或其中氮原子可以被氧化。
[0044]Hal优选地表示F、Cl或Br，但是也表示I，特别优选地表示F或Cl。
[0045] 贯穿本发明，出现超过1次的所有基团可以是相同或不同的，即彼此独立。
[0046] 式I的化合物可具有1个或多个手性中心，并且因此可以多种立体异构形式存在。 式I包括所有这些形式。
[0047] 因此具体而言，本发明涉及式I的化合物，其中所述基团中的至少1个具有上述优 选含义之一。一些优选组的化合物可通过下述子式Ia至Ik及其药学上可接受的盐、互变 异构体和立体异构体（包括它们的所有比例的混合物）表达，其与式I一致并且其中未更 详细指定的基团具有关于式I指出的含义，但其中 在Ia中，R表示萘基、[1，8]萘啶基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基或异 喹啉基，它们中的每一个是未被取代的或被Hal、A和/或[C(R3)2]n0A'单取代或二取代， 和/或其中氮原子可以被氧化； 在Ib中，A表示具有1-10个C-原子的直链或支链烷基，其中一个或两个不相邻的CH-和/或CH2-基团可以被N-和/或0-原子替换且1-7个H-原子可以被R5替换， 在Ic中，R1表示A'或Cyc; 在Id中，Xi、X2、X3、X4 表示CH; 在Ie中，R表示萘基、[1，8]萘啶基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基或异 喹啉基，它们中的每一个是未被取代的或被Hal、A和/或[C(R3)2]n0A'单取代或二取代， 和/或其中氮原子可以被氧化， R1表示A'或Cyc， 父1、父2、父3、父4表示01， A表示具有1-10个C-原子的直链或支链烷基，其中一个或两个不相邻的CH-和/或CH2-基团可以被N-和/或O-原子替换且1-7个H-原子可以被R5替换， Cyc表示具有3-7个C-原子的环烷基，其是未被取代的或被0H、Hal或A单取代， A'表示具有1-6个C-原子的直链或支链烷基，其中1-5个H-原子可以被F替换， R3表示H或具有1-6个C-原子的直链或支链烷基， R5表示F、Cl或0H， Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、1或2， q表不0。
[0048] 此外，式I的化合物及其制备的起始原料通过本身已知的方法制备，如在文献（例 如在标准著作中，例如Houben-Weyl,MethodenderorganischenChemie[有机化学的方 法]，Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart)中所述，精确而言，在已知且适合于所述反应的 反应条件下。在此也可以使用在此未更详细提及的本身已知的变通形式。
[0049] 式II和III的起始化合物通常是已知的。但是如果它们是新的，它们可通过本身 已知的方法制备。
[0050] 可优选通过将式II的化合物与式III的化合物反应获得式I的化合物。
[0051] 所述反应在技术人员称作Suzuki反应的标准条件下进行。
[0052] 在式II的化合物中，Q优选地表示Br。
[0053] 在式III的化合物中，L优选地表示
根据所用的条件，反应时间是在几分钟和14天之间，反应温度是在约-30°和140°之 间，通常在0°和110°之间，特别是在约60°和约110°之间。
[0054] 合适的惰性溶剂的例子为烃，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃，例如 三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、