病理状况。与FASN活 性有关的疾病包括癌症、多发性硬化、心血管疾病、中枢神经系统损伤和不同形式的炎症。
[0107] 本发明特别涉及用于治疗疾病的式I的化合物及其药学上可接受的盐、互变异构 体和立体异构体，包括它们的所有比例的混合物，在所述疾病中，FASN的抑制、调控和/或 调节抑制起作用。
[0108] 本发明特别涉及用于抑制FASN的式I的化合物及其药学上可接受的盐、互变异构 体和立体异构体，包括它们的所有比例的混合物。
[0109] 本发明特别涉及用于治疗癌症、多发性硬化、心血管疾病、中枢神经系统损伤和不 同形式的炎症的式I的化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括它 们的所有比例的混合物。
[0110] 本发明特别涉及用于治疗或预防癌症、多发性硬化、心血管疾病、中枢神经系统损 伤和不同形式的炎症的方法，所述方法包括：给有此需要的对象施用有效量的式I的化合 物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或溶剂合物。
[0111] 式I的化合物可用于治疗或预防的代表性癌症包括、但不限于头、颈、眼、口、咽 喉、食管、支气管、喉、咽、胸、骨、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、子宫颈、乳房、卵巢、 睾丸或其它生殖器官、皮肤、甲状腺、血液、淋巴结、肾、肝、胰腺、脑、中枢神经系统的癌症、 实体瘤和血液传播的肿瘤。
[0112] 此外，式I的化合物可用于治疗或预防的代表性癌症包括脑癌(神经胶质瘤)、胶质 母细胞瘤、白血病、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎性 乳腺癌、维尔姆斯瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、 肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤和甲状腺癌。
[0113] 式I的化合物可用于治疗或预防的代表性心血管疾病包括、但不限于再狭窄、动 脉粥样硬化和其后果，诸如中风、心肌梗塞、对心、肺、肠、肾、肝、胰腺、脾或脑的局部缺血损 伤。
[0114]本发明涉及一种治疗增殖性、自身免疫性、抗炎性或感染性疾病病症的方法，其包 括给有此需要的对象施用治疗有效量的式I的化合物。
[0115] 优选地，本发明涉及一种方法，其中所述疾病是癌症。
[0116] 特别优选地，本发明涉及一种方法，其中所述疾病是癌症，其中施用是与至少一种 其它活性药剂同时、相继或交替施用。
[0117] 所公开的式I的化合物可与其它已知的治疗剂组合施用，所述治疗剂包括抗癌 药。此处所用的术语"抗癌药"涉及为治疗癌症目的而施用给患有癌症的患者的任何药剂。
[0118] 本文定义的抗癌治疗可作为单一疗法施用，或者除了本发明化合物之外还可包括 常规手术或放射疗法或化学疗法。所述化学疗法可包括一种或多种以下类型的抗肿瘤药： (i) 医学肿瘤学中使用的抗增殖/抗肿瘤/DNA损伤剂和其组合，例如烷化剂（例如顺 铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝脲）、抗代谢物（例如抗叶酸 剂，例如氟嘧啶类，如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、氨甲喋呤、胞嘧啶阿拉伯糖苷、羟基 脲和吉西他滨）、抗肿瘤抗生素（例如蒽环类，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表 柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光神霉素）、抗有丝分裂剂（例如长春花生物碱 类，如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨；和紫杉烷类，如紫杉醇和泰索帝）、拓扑异 构酶抑制剂（例如表鬼白毒素类，如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康、依立替康和 喜树碱）和细胞分化剂（例如全-反式-维甲酸、13-顺式-维甲酸和芬维A胺）； (ii) 细胞生长抑制剂，例如抗雌激素药（例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔 芬和iodoxyfene)、雌激素受体下调剂（例如氟维司群）、抗雄激素药（例如比卡鲁胺、氟 他胺、尼鲁米特和醋酸环丙氯地孕酮）、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂（例如戈舍瑞林、亮丙 瑞林和布舍瑞林）、孕酮类（例如醋酸甲地孕酮）、芳香酶抑制剂（例如阿纳托唑、来曲唑、 vorazole和依西美坦）和5a-还原酶的抑制剂例如非那司提； (iii) 抑制癌细胞侵袭的药剂（例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他，和尿激酶型纤 溶酶原激活物受体功能的抑制剂）； (iv) 生长因子功能的抑制剂，例如所述抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体 (例如抗erbb2抗体曲妥单抗[赫赛汀?]和抗erbbl抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转 移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族抑 制剂（例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如(3-氯-4-氟苯基）-7-甲氧基-6- (3-吗 啉代丙氧基）喹唑啉-4-胺（吉非替尼，AZD1839)、(3-乙炔基苯基）_6, 7-双（2-甲 氧基乙氧基）喹唑啉-4-胺（厄洛替尼，0SI-774)和6-丙烯酰氨基-M-(3-氯-4-氟苯 基）-7-(3-吗啉代丙氧基）喹唑啉-4-胺（Cl1033))，例如血小板来源的生长因子家族的 抑制剂和例如肝细胞生长因子家族的抑制剂； (V)抗血管生成药，例如抑制血管内皮生长因子作用的那些（例如抗血管内皮细胞生 长因子抗体贝伐单抗[阿瓦斯汀?]、化合物例如在公布的国际专利申请WO97/22596、TO 97/30035、WO97/32856和WO98/13354中公开的那些）和通过其它机制起作用的化合物 (例如利诺胺、整联蛋白av 3功能的抑制剂和血管他丁）； (vi) 血管损伤剂，例如考布他汀A4和在国际专利申请WO99/02166、W0 00/40529、W0 00/41669、WO01/92224、WO02/04434 和WO02/08213 中公开的化合物； (vii) 反义疗法，例如针对上文所列靶标的那些，例如ISIS2503, 一种抗Ras反义； (viii) 基因治疗方法，包括例如用于置换异常基因（例如异常P53或异常BRCAl或 BRCA2)的方法、GDEPT(基因定向的酶前药疗法）方法（例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸腺嘧啶 激酶或细菌硝基还原酶的那些）和用于提高患者对化学疗法或放射疗法的耐受性的方法 (例如多重耐药性基因疗法）；和 (ix) 免疫治疗方法，包括例如用于增加患者肿瘤细胞的免疫原性的离体和体内方法例 如用细胞因子（例如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）转染、用于降 低T细胞无反应性的方法、使用转染的免疫细胞（例如细胞因子转染的树突细胞）的方法、 使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法。
[0119] 优选（但不排他）来自下表1的药物与式I的化合物组合。
[0120] 下列缩写分别指下文的定义： aq(水性的）、h(小时）、g(克）、L(升）、mg(毫克）、MHz(兆赫）、min.(分钟）、mm(毫米）、mmol(毫摩尔）、mM(毫摩尔的）、m.p.(熔点）、eq(当量）、ml(毫升）、yl (微升）、ACN(乙腈）、AcOH(乙酸）、CDCl3(氘化氯仿）、CD3OD(氘化甲醇）、CH3CN(乙 腈）、C-hex(环己烷）、DCC(二环己基碳二亚胺）、DCM(二氯甲烷）、DIC(二异丙基碳 二亚胺）、DIEA(二异丙基乙胺）、DMF(二甲基甲酰胺）、DMS0(二甲亚砜）、DMS0-d6(氘 化二甲亚砜）、EDC(1-(3-二甲基-氨基-丙基）-3-乙基碳二亚胺）、ESI(电喷射离子 化）、EtOAc(乙酸乙酯）、Et20 (乙醚）、EtOH(乙醇）、HATU(二甲基氨基-([I，2,3]三 唑并[4, 5-b]吡啶-3-基氧基）-亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐）、HPLC(高效液相色 谱法）、i-PrOH(2-丙醇）、K2CO3 (碳酸钾）、LC(液相色谱法）、MeOH(甲醇）、MgSO4 (硫 酸镁）、MS(质谱法）、MTBE(甲基叔丁醚）、NaHCO3 (碳酸氢钠）、NaBH4 (硼氢化钠）、 NMM(N-甲基吗啉）、NMR(核磁共振）、PyBOP(苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷子 基-鱗六氟磷酸盐）、RT(室温）、Rt(保留时间）、SPE(固相萃取）、TBTU(2-(l-H-苯并 三唑-1-基）-1，1，3,3_四甲基脲鑰四氟硼酸盐）、TEA(三乙胺）、TFA(三氟乙酸）、THF (四氢呋喃）、TLC(薄层色谱法）、UV(紫外线）。
[0121] 体外测宙法的描沐 缩写： GST=谷胱甘肽-S-转移酶FRET=荧光共振能量转移 HTRF?=(均相时间分辨荧光） HEPES= 4- (2-羟基乙基）-1-哌嗪乙磺酸缓冲液DTT=二硫苏糖醇 BSA=牛血清白蛋白 CHAPS=去污剂； CHAPS= 3_[ (3-胆酰氨基丙基）二甲基铵基]-1-丙烷横酸盐。
[0122] 人脂肪酸合酶FASN的生化活性试验 脂肪酸合酶FASN是具有七种催化活性的多功能酶，由此在有辅因子NADPH存在下从底 物乙酰辅酶A和丙二酰基辅酶A开始合成长链脂肪酸，尤其是棕榈酰辅酶A。通过NADPH氧 化成NADP，实现该还原性的合成。由于NADPH与NADP相比在340nm激发和460nm发射下 具有高荧光强度量子产率，可以通过荧光强度的下降监测该反应。
[0123] 在Greiner低体积介质结合384-孔黑色微量滴定板中在8W的总测定体积中以 384孔双时间点动力学荧光强度测定形式进行生化FASN活性试验并用于高通量筛选。在 每个孔中，将3W40nM人重组全长脂肪酸合酶(在SF9细胞中内部生产）分配在下列测 定缓冲液中：50mM磷酸钾缓冲液pH7.0，0.005%(w/v)BSA，2mM谷胱甘肽，0.02%吐 温-20。然后加入2W在测定缓冲液中的200剛NADPH，随后以从30剛（终浓度）开始的 10个稀释浓度加入试验化合物，以获得l%(v/v)的最终DMSO含量。将该混合物在室温温 育至少15分钟。在预温育后，通过添加2W底物溶液（80剛乙酰辅酶A、240剛丙二酰基辅 酶A)开始酶反应。用Envision多模式读取器（PerkinElmerLASGermanyGmbH)在340 nm激发波长(灯泡模式）和460nm发射波长进行第一次荧光强度测量(时间点1)。将该反 应在室温温育30分钟。此后，在Envision中使用与上述相同的参数再次测量荧光强度(第 二时间点测量)。通过从第二时间点测量值(在酶反应后)减去第一时间点测量值，分析该数 据。确定发射信号的差异。这些直接反映NADPH的转化速率。所用的全值是无抑制剂的反 应。像GSK837149A(Sigma-Aldrich)那样，以5-10yM的终浓度使用药理学零值。使用得 自GeneData的程序SymyxAssayExplorer? 或Condosseo?，确定抑制值（IC50)。
[0124] 上文和下文中，所有温度以°C表示。在下列实施例中，"常规后处理（work-up)"是 指：如果必要的话添加水，如果必要的话将pH值调至2-10之间的值（这取决于终产物的构 成），将混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离各相，有机相经硫酸钠干燥并蒸发，并将残 余物通过硅胶上的色谱法纯化和/或通过结晶纯化。硅胶上的Rf值；洗脱液：乙酸乙酯/ 甲醇9:1。
[0125] 使用氘化溶剂的残留信号作为内部参照，在BrukerDPX-300、DRX-400或 AVII-400谱仪上记录1HNMR。以相对于残留溶剂信号(对于在DMS0-d6中的1HNMR，S= 2. 49ppm)的ppm报告化学位移（S)。如下报告1HNMR数据：化学位移(多重态、偶合常数 和氢的数目）。如下缩写多重态：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m