水不溶性环糊精缩聚物；作为捕获剂的用图

水不溶性环糊精缩聚物；作为捕获剂的用图
【专利说明】水不溶性环糊精缩聚物；作为捕获剂的用途
[0001] 本发明的主题为水不溶性环糊精缩聚物，其可通过以下的酯化反应/缩聚反应来获 得： A) 至少一种环糊精和 B) 至少一种饱和或不饱和的或芳族的、直链或支链的或环状的多元羧酸和/或所述多 元羧酸的至少一种酯或一种酸酐或一种酰基卤和 C) 至少一种热塑性多元醇聚合物和 D) 任选地，至少一种酯化催化剂和/或 E) 任选地，至少一种多元羧酸的环状酐，所述环状酐经选择而不同于B)段的多元羧酸 酐，和/或 F) 任选地，至少一种包含3至6个羟基基团的非聚合多元醇。
[0002] 本发明还涉及这些环糊精缩聚物在许多工业领域中作为捕获各种物质的试剂的 用途。
[0003] 本发明的目的是找寻新材料，所述新材料使得有可能在其基体中捕获极广范围的 物质或物质混合物，例如能够污染环境的那些，能够在许多工业领域或美容品领域中对大 量多样性的消费产品带来负面影响的那些，以及能够例如在角蛋白物质（特别是人类角蛋 白物质）上产生不舒适反应的那些。
[0004] 本发明的另一个目的也是找寻新材料，所述新材料使得有可能为了以下目的而捕 获至少一种有益试剂并且延缓其释放至外部的时间： (i) 保护该有益试剂，例如在其储存期间或在其运送期间，以便阻止其例如在诸如热量 或寒冷、温度变化、周围湿气、大气氧或UV辐射之类大气作用剂的影响下劣化； (ii) 或，由于该有益试剂敏感的化学或物理性质，将其分离并且阻止或延缓其与组合 物或其必须施加的部位的一种或更多种其他成分接触，所述一种或多种其他成分与该有益 试剂不相容； (iii) 或捕获该有益试剂并且延长其从捕获材料中释放的持续时间，以便改善其有效 性和/或其耐磨性和/或其在其必须施加的区域上的沉积。
[0005] 在尤其用于美容品或药学工业、用于香水、用于食品加工工业或用于得自织物或 皮革工业的产品、特别是用于织物原料或者用于清洁产品的有益试剂当中，可更具体提及 的是芳香剂、香味精华液、精油、漂白剂、杀虫剂、着色剂、脂质、硅酮、蜡、调味品、酶、氧化 剂、微生物、植物检疫活性剂、食品添加剂如增味剂、织物软化剂、抗菌剂、冷却剂、药物的活 性成分以及美容或皮肤病学活性剂。此类有益试剂一般很昂贵和/或具有挥发性和/或物 理化学性不稳定和/或在过短的时间周期内有效。因此需要优化它们的量以便限制成本， 提高它们的稳定性，保护它们免受环境影响和/或改善它们随时间推移的有效性。
[0006] 在现有技术中已知用于实现这些目的的方式之一是将这些物质微囊化。除了先前 提及的优点之外，这种胶囊化也可使得有可能通过将其稀释和通过促进其在载体内的均匀 分布来使所述材料更易于使用。
[0007] 微囊化集合了用于将呈固体、液体或气体形式的物质包覆或捕获在个体化粒子内 的所有技术，所述个体化粒子的大小在几微米至几毫米范围内。如果这些微粒子为中空 (囊状），则将它们称为微胶囊，并且如果它们为实心（基质），则将它们称为微球体。它们 的大小在I Mffl至大于1000 Mffl范围内。这些微粒可以为生物可降解的或非生物可降解的， 并且可含有5%至90% (以重量计）的胶囊化物质。
[0008] 胶囊化物质的来源极为多样：药学活性成分、美容活性成分、食品添加剂、植物检 疫产品、香味精华液、微生物、细胞、或化学反应催化剂等。
[0009] 这些已知微胶囊的全部优点在于存在聚合物膜，所述聚合物膜将内容物隔离并且 保护所述内容物免受外部环境影响。当需要时，该膜将在使用期间被破坏以便释放其内容 物（例如："一刮即嗅"广告插件，其在微胶囊压碎时释放香味），或该膜将在内容物的整个 释放期间保持存在，所述膜将控制该内容物的扩散速率（例如：为了缓释对医药物进行胶 囊化）。
[0010] 将物质胶囊化在微粒中的现有技术的主要方法为界面聚合、界面交联、乳化继以 溶剂蒸发或提取、复乳化溶剂蒸发/提取、喷雾干燥、造粒、凝聚等。
[0011] 还是已知的是由通常通过相分离技术（凝聚或溶剂提取-蒸发）或通过聚合或缩 聚制备的疏水性聚合物材料组成的微珠。相分离技术一般使用有机溶剂，所述有机溶剂存 在若干缺点：向大气中消散；在盖仑制剂体系内的持久存在；使某些微胶囊化分子变性。目 前已知的通过聚合或缩聚进行的所述方法的缺点为使用能够与微珠内胶囊化的物质反应 的尚反应性材料。
[0012] 由亲水性聚合物材料形成的微珠也为现有技术所已知，所述亲水性聚合物材料一 般通过胶凝或凝聚技术制备。使得有可能将呈液体或固体形式的分子胶囊化的该技术是基 于大分子的去溶剂化作用，从而导致溶液内相分离。
[0013] 关于脂质材料的胶囊化，通过热胶凝进行微囊化的技术是已知的。该方法(称为热 熔法）是基于熔化所述包覆材料。将待胶囊化的物质溶解或分散在此熔化材料中。将该混 合物乳化为分散相，使该分散相的温度保持高于包覆物的熔点。通过突然冷却该介质，对所 述分散小珠进行固体化。
[0014] 除该类型颗粒微囊化作用之外，分子胶囊化作用（环糊精）也是已知的。后者构 成上述常规胶囊化作用的有利替代形式。
[0015] 实际上，自1980年代以来越来越多地将环糊精用于此目的，因为它们为笼型分 子，所述笼型分子可选择性和可逆地以"主-客"包含络合物的形式络合大量多样性的有 机分子。环糊精包含络合物特别可用于运送、保护和释放化学敏感性和热敏感性成分。络 合的成分的释放一般通过水或温度引起。
[0016] 环糊精为通过淀粉的酶降解获得的天然环状低聚糖的家族。它们由a -D-葡萄糖 单元（6至12单元）组成，所述a-D-葡萄糖单元彼此联结以形成环，从而在其中央内定界 出截锥体形腔体。
[0017] 最丰富的是六聚物（a-环糊精）、七聚体（β-环糊精）和八聚体（γ-环糊精）， 它们在葡萄糖单位的数量方面以及因此在由此导致的圆锥形腔体大小方面有所不同。所有 羟基（OH)极性基团位于外部，从而产生外部亲水性并且解释其水溶性。因为腔体的内部仅 含有糖苷氧原子和直接键合至碳的氢原子，所以所述腔体为疏水性的，并且极性显著更低。 该两亲性允许环糊精在其腔体中包括亲脂性（疏水性）分子，条件为分子的大小和几何形 状使其自身适宜于其中，以便形成一般为水溶性的包含络合物。它们的无毒和生物可降解 性质使其倾向用于食品加工和药学领域中的重要应用。实际上，在环糊精中胶囊化使得有 可能保护脆弱分子或提供其缓慢释放和受控释放。此外，使呈环糊精中包含络合物的形式 的水不溶性药物的溶解，使得有可能具有可注射制剂。
[0018] 天然环糊精可化学改性，例如，以便提供醚或酯，所述醚或酯将改变改性环糊精和 包含络合物的溶解度。由此产生许多优点，并且这些优点允许环糊精广泛用于各种工业领 域。
[0019] 环糊精也常在药物中用作制剂赋形剂。它们使得有可能尤其是通过包含络合物沉 淀来将液体化合物转化成固体（粉末、片剂）。活性成分的络合使得有可能对其进入血流的 通道或其扩散的累进性有较佳控制。另一个应用为舌下治疗。光敏或高反应性活性成分的 络合常常使得有可能保护它们或使它们稳定。
[0020] 食品加工工业也常使用环糊精作为味道增强剂，允许易于添加道味化合物，或用 于固定过于挥发性的分子并且延长例如口香糖的味道持续时间。相反，也将它们用于移除 某些不希望的分子，特别是用于降低速食餐的胆固醇或苦味化合物的水平或者用作针对恶 味的掩蔽剂。环糊精还用于使乳液稳定，所述乳液诸如蛋黄酱或人造黄油。
[0021] 在美容品工业中，它们也使得有可能使乳液和有气味的或活性分子稳定。
[0022] 在织物工业中，它们用于将活性化合物（芳香剂、抗菌剂）连接至织物。
[0023] 然而，常用环糊精具有缺点。
[0024] 从几何观点来看，该包含将取决于相对于客分子大小的环糊精腔体的相对大小； 如果所述分子过大，则不能够穿透环糊精腔体的内部，并且另一方面，如果其大小过小，则 其与环糊精将具有极少相互作用。因此，位阻效应在络合现象中发挥重要作用。
[0025] 此外，包含络合物的环糊精：客分子摩尔比一般为1:1或更高；换句话说，每个环 糊精分子运送至多一个分子。
[0026] 最后，可与环糊精形成稳定包含络合物的化合物的化学性质受限于亲脂性（疏水 性）化合物，因为它们必须取代存在于腔体中的水分子。
[0027] 环糊精(特别是商用环糊精，且尤其是最经济上可行的β -环糊精）的相对低的水 溶性（18 g/Ι，即25°C下15 mmol/1)能对其使用构成限制。
[0028] 为了解决这一情况，现有技术中已提出化学改性的环糊精。例如，用单糖或低聚糖 基团取代伯醇，一方面用以改善其水溶性，并且另一方面用以将细胞识别信号纳入其结构 中（国际专利申请 PCT WO 95/19994、WO 95/21870 和 WO 97/33919)。
[0029] 然而，特别关于可能被运送的物质，现有技术的环糊精衍生物能具有某些局限：每 单位重量的环糊精衍生物的物质负载能力；其络合某些分子家族(特别是亲水性分子）的能 力；其成本；其毒性；以及其可合成的容易度。
[0030] 现有技术中同样已知的是环糊精聚合物，其具有常常比天然环糊精-基底络合物 更高的聚合物-基底络合物稳定性常数，并且因此，与天然环糊精相比，疏水性和亲水性化 合物以及超分子更易于络合，并且更不容易被环糊精聚合物释放。
[0031] 因此，各种类型的环糊精聚合物和各种制备方法是现有技术中已知的（参见例如 Comprehensive Supramolecular Chemistry vol. 3, J. L. Atwood 等人，Eds Pergamon Press (1996))〇
[0032] 取决于环糊精是否构成该聚合物的主干或是否为聚合物链的侧取代基，这些环糊 精聚合物可分类成两个类型。
[0033] 用于合成这些现有技术环糊精聚合物（其中环糊精构成所述主干）的方法是基于 使用通常双官能的交联剂，例如环氧氯丙烷、二醛、二酸、二酯、二异氰酸酯、二卤化衍生物、 多异氰酸酯、双环氧化物、有机溶剂中的酰基二卤（acid dihalide)、或植酸。
[0034] Solms和Egi提出一种使用环氧氯丙烷来制备环糊精的共聚物的方法（Helv. Chim. Acta 48，1225 (1965); US 3 420 788)。同样地，对用环氧氯丙烷进行交联 的方法的若干修改稍后在以下文件中提出：Wiedenhof N.等人，Die Starke 21(5)， 119-123 (1989), Hoffman J. L , J. Macromol. Sci.-Chem, A7 (5), 1147-1157 (1973), JP58171404 和 JP61283601。
[0035] 文件US 3 472 835中已描述一种使用双官能试剂的方法，所述双官能试剂诸如 二醛、二酸、二酯、酰基二氯（acid dichloride)、二环氧化物、二异氰酸酯或二卤化衍生物。 该方法设想环糊精经由在液体氨水中钠金属的作用并随后与双官能交联剂反应而活化。
[0036] -种在质子惰性的有机溶剂中使用多异氰酸酯的方法已在以下文件中描述：US 4 917 956，Asanuma H.等人 Chem. Commun, 1971-1972 (1997);和 W09822197。
[0037] Fenyvesi E.等人已在文件 Ann. Univ. Sci. Budapest, Rolando Eotvos Nominatae, Sect. Chim. 15，13-22 (1979)中描述一种使用乙二醇双（环氧丙基）醚的 方法。SugiuraI.等人已在文件Bull. Chem. Soc. Jpn.，（62，1643-1651 (1989))中描 述一种使用其它二环氧化合物的方法。
[0038] 文件US 4 958 015和US 4 902 788中已开发一种在有机溶剂中使用二羧酸二卤 化物的方法。
[0039] 文件US 5 734 031中已描述一种用于在真空下经由热处理来交联环糊精的基于 植酸的方法（其为多磷酸）。
[0040] 用于用环氧氯丙烷来交联环糊精的方法的主要缺点是该试剂的腐蚀性和毒性。基 于使用二环氧化合物的该方法经证明为毒性的，并且具有高成本价格。用多异氰酸酯和二 酰基二卤进行交联需要使用有机溶剂，所述有机溶剂是对环境有害的并因此不可能大规模 使用。
[0041] 第二类型聚合物是其中环糊精为聚合物链的侧基的聚合物；其通过将环糊精或环 糊精衍生物接枝到预先存在的聚合物链上来制备。
[0042] 因此，DE19520989描述环糊精接枝至聚合物上。此外，环糊精也已用醛基团官 能化，并随后经由还原胺化反应而接枝到脱乙酰壳多糖上；Tomoya T.等人在J. Polym. Sci.，PartA: Polym. Chem. 36 (11)，1965-1968 (1998)中对这种反应有所描述。
[0043] 这些环糊精基聚合物也可通过用可聚合官能团如丙烯酰基或甲基丙烯酰基使所 述环糊精官能化来合成。所述官能化之后进行这些衍生物的聚合或共聚。此类方法已在文 件 DE4009825 中、由 Wimmer T.等人在 Minutes Int. Symp. Cyclodextrins 6th 106-109， (1992) Ed. Hedges A. R. Ed. Sant6 Paris 中以及由 Harada Α·等人在 Macromolecules 9(5)，701-704 (1976)中描述。
[0044] 最终，在文件EP780401中，已通过乳液聚合作用，进行了在环糊精不溶解情况下 使用丙烯酸酯、丙烯酸和苯乙烯的方法。
[0045] 为了在非污染、无毒性和比上述方法更廉价的条件下获得环糊精聚合物，Martel 等人已在专利EP1165621B1中描述了在不使用有机溶剂的情况下在100至200°C温度下由 环糊精、多元羧酸或多元羧酸酐和交联催化剂的固体混合物来合成聚合物。这些聚合物的 机械性质和分子量不可控，并且具有低稳定性和低分子量。B. Martel等人的著作（Journal of Applied Polymer Science, Vol. 97，433-442 (2005))描述针对获得可溶聚合物的 10%的产率以及针对获得不可溶聚合物的70%产率。这些产率很低并且需要极长纯化步骤 (60小时的渗析），然后进行冻干。
[0046] 申请W00148025 (Kimberly Klarck)中已知的是一种制备组合物的方法，所述方 法在于通过用反应性阴离子聚合物进行交联以在它们之间形成酯键来使环糊精与多糖如 纤维素纤维反应。反应性阴离子聚合物包含官能性阴离子基团，如环状酸酐(如马来酸酐)， 并且可与催化剂、特别是与次磷酸钠反应。所述实例中所用的反应性阴离子聚合物是马来 酸酐/乙烯基乙酸酯/乙酸乙酯的三元共聚物BELCLENE DP80? (Durable Press 80)。所 形成的环糊精缩聚物捕获恶臭化合物的能力很差，并且胶囊化有益活性成分(如香料）的能 力很弱。