3`-氨基-2`-羟基-[1,1`-联苯]-3-羧酸的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及3' -氨基-2' -羟基-[1，1' -联苯]-3-羧酸的制备方法技术领域。
【背景技术】
[0002] 艾曲波帕是刺激巨核细胞增殖和分化的小分子、非肽血小板生成素（TPO)受体 激动剂。艾曲波帕以双乙醇胺盐的形式由GlaxoSmithKline和Ligand Pharmaceuticals 以商品名Promaaa?出售，用于治疗导致血小板减少的疾病。艾曲波帕的化学名称为 3' - {(2Z) -2- [1- (3, 4-二甲基苯基）-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢-4H-吡唑-4-亚基]肼 基}-2' -羟基-3-联苯基甲酸，具有以下化学结构：
[0003]
[0004] 在化合物专利W02001089457A2中报道3' -氨基-2' -羟基-[1，1' -联苯]-3-羧 酸的合成，该法以2-硝基-6-溴苯酚为原料，和碘甲烷反应来保护酚羟基，再和3-羧基苯 硼酸偶联，再在氢溴酸中脱保护，最后钯碳催化氢化得到3' -氨基-2' -羟基-[1，1' -联 苯]-3-羧酸。该法需要用到剧毒的且不易购买的碘甲烷，步骤较多，suzuki偶联收率仅为 47%，总收率仅为28%，不适合大规模生产。
[0006] 因此需要一种原料易得，收率高，适合大规模生产的方法。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的就在于提供一种全新的原料易得，收率高，适合大规模生产3'-氨 基-2' -羟基-[1，1' -联苯]-3-羧酸的方法。
[0008] 为达上述目的，本发明采取的技术方案如下：
[0009] -种3'_氨基-2'_羟基-[1，1'_联苯]-3-羧酸的制备方法，包括如下步骤：
[0010] 1)2-苄氧基-1-溴-3-硝基苯和3-羧基苯硼酸发生Suzuki偶联得到3'-硝 基-2' _苄氧基_ [1，1' _联苯]-3-羧酸
[0011]
[0012] 2)将3' -硝基_2' -节氧基_[1，1' -联苯]_3_竣酸在Pd/C催化下氢化和脱苄基 得到目标产物
[0013]
[0014] 上述3' -氨基-2' -羟基-[1，1' -联苯]-3 -羧酸的制备方法，步骤1)中suzuki 偶联选用钯催化剂所述的钯催化剂可以为醋酸钯、[1，1' -双（二苯基膦）二茂铁]二氯化 钯、四（三苯基膦）钯或其他适合的催化剂；优选[1，1' -双（二苯基膦）二茂铁]二氯化 钯，反应时间短，收率高。使用的溶剂包括甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、1，4-二氧六环等 和水的混合溶剂等；优选1，4-二氧六环和水的混合溶剂，能进一步提高收率。使用的碱包 括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化钾等，优选碳酸钠或碳酸钾。
[0015] 上述3' -氨基-2' -羟基-[1，1' -联苯]-3 -羧酸的制备方法，步骤2)中催化 剂钯碳的用量增多时，反应速度加快。
[0016] 上述3'-氨基-2'-羟基-[1，1'-联苯]-3-羧酸的制备方法，进一步的，步骤1) 原料2-苄氧基-1-溴-3-硝基苯通过式2-硝基-6-溴苯酚和卤苄在碱性条件下发生亲核 取代反应得到，其中X代表Br或Cl
[0017]
[0018] 上述亲核反应中使用的溶剂包括酯类、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯和乙腈等，优选 乙腈。所用的碱可以为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾等，优选碳酸钠或碳酸钾。采 用优选的溶剂和碱时，可以进一步提高产品的收率和纯度。
[0019] 本发明的有益效果：本发明3'-氨基-2'-羟基-[1，1'-联苯]-3-羧酸制备方法 与现有技术相比，原料易得，毒性小，且反应步骤短，收率是现有技术的两倍多，大大节约了 成本，适合工业上大规模生产应用。
【具体实施方式】
[0020] 实施例1-3 :2_苄氧基-1-溴-3-硝基苯的制备
[0021] 2-硝基-6-溴苯酌 10. 9g(50mmol),溴化节 9g(52mmol),碳酸钾 7. 6g(55mmol)混 合在乙腈（120ml)中回流反应3小时至反应完全，冷却至室温，过滤，浓缩至干得到浓缩物， 加乙酸乙酯（100mL)溶解，用水（50ml)，饱和食盐水（50ml)洗，干燥，浓缩至干得到黄色晶 体15 8，收率97.4%。
[0022] 将2-硝基-6-溴苯酸（4. 36g)、溴化节（3. 6g)、碳酸钾（4. 14g)与四氢呋喃（50ml) 混合，回流搅拌3小时，冷却，过滤，滤液浓缩至干，加入乙酸乙酯（30ml)和水（50ml)，分液， 水层用乙酸乙酯（30ml X 2)萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，干燥，过滤，浓缩得到 标题化合物2-苄氧基-1-溴-3-硝基苯5. 9g，收率95. 7%。
[0023]将2-硝基-6-溴苯酚（13. 08g)、溴化苄（10. 8g)、碳酸钾（12. 42g)与乙腈（150ml) 混合，回流搅拌3小时，冷却，过滤，滤液浓缩至干，加入乙酸乙酯（90ml)和水（150ml)，分 液，水层用乙酸乙酯（70ml X 2)萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，干燥，过滤，浓缩得 到标题化合物2-苄氧基-1-溴-3-硝基苯18. lg，收率97. 9 %。1H NMR(400MHz，CDCl3) 8 7.86 (dd, J = 8. 0, I. 6Hz, 1H),7. 81 (dd, J = 8. 2, I. 5Hz, 1H),7. 58 (dd, J = 7. 7, I. 4Hz, 2H),7. 47 - 7. 37 (m, 3H),7. 18 (t, J = 8. 1Hz, 1H),5. 23 (s, 2H).ESI-MS (m/ z):331[M+Na]+
[0024] 实施例4-5 :3' -硝基-2' -苄氧基-[1，1' -联苯]-3-羧酸的制备
[0025] 将实施例1中得到的化合物12. 32g(40mmol)，3-羧基苯硼酸7. 97g(48mmol)， 碳酸钾8. 28g(60mmol)，[1，1' -双（二苯基膦）二茂铁]二氯化把2. 04g(2.8mmol)，混 合在1，4-二氧六环（200ml)和水（40ml)中60°C氮气保护反应4小时，冷却过滤，浓缩 掉1,4-二氧六环，加水（100ml)，用lmol/L稀盐酸调PH至酸性，有固体析出，过滤得到 深褐色固体14g。用异丙醇（60ml)和水（20ml)重结晶，最后得到淡褐色固体11. 5g， 收率82. 4%。1H NMR (400MHz，CDCl3) S8. 30 (s，1H)，8. 18 (d，J=7. 7Hz，1H)，7. 85 (d，J =7. 7Hz, 1H), 7. 81 (dd, J =8. I, I. 4Hz, 1H),7. 62 (dd, J = 7.6, I. 3Hz, 1H),7. 55 (t, J =7. 7Hz, 1H), 7. 33(t, J = 7. 9Hz, 1H),7. 26 - 7. 20 (m, 3H),7. 05 (dd, J = 6.6,2.5 Hz, 2H)，4.66(s, 2H)?ESI-MS (m/z) : 348 [M-H]
[0026] 2-苄氧基-I-溴-3-硝基苯（12. 32g)、3_羧基苯硼酸（7. 97g)、碳酸钠（6. 36g)、 醋酸钯（0. 63)混合在1，4-二氧六环（200ml)和水（40ml)中60°C氮气保护反应12小时， 冷却过滤，浓缩掉1，4_二氧六环，加水（100ml)，用lmol/L稀盐酸调PH至酸性，有固体析 出，过滤得到粗品7.3g。用异丙醇（60ml)和水（20ml)重结晶，最后得到标题化合物3'-硝 基-2'-苄氧基-[1，1'-联苯]-3-羧酸5. lg，收率36. 5%。
[0027] 实施例6-7 :3' -氨基-2' -羟基-[1，1' -联苯]-3-羧酸的制备
[0028] 将实施例4中得到的化合物10. 47g(30mmol)溶于乙酸乙酯（350ml)中，加入10% 钯碳I. 05g，50°C加压通氢气反应10小时，冷却，过滤，浓缩至干得到黄色固体6. 6g。收率 96%〇
[0029] 将实施例4中得到的化合物10. 47g(30mmol)溶于乙酸乙酯（350ml)中，加入10%钯碳2. lg，50°C加压通氢气反应8小时，冷却，过滤，浓缩至干得到黄色固体6.7g。收 率97. 5%。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) S 8. 08 (s，1H)，7. 93 (d，J=7. 7Hz，1H)，7. 73 (d，J =7. 8Hz, 1H), 7. 58 (t, J = 7. 7Hz, 1H), 7. 44 (dd, J = 7. 8Hz, 1H), 7. 26 (dd, J = 7. 7, I. 4Hz, 1H)，7. 04 (t, J = 7. 8Hz, 1H) ? ESI-MS (m/z) : 228 [M-H]。
【主权项】
1. 一种3' -氨基-2' -羟基-[1，r-联苯]-3-羧酸的制备方法，包括如下步骤： 1) 2-节氧基-1-溴-3-硝基苯和3-竣基苯硼酸发生suzuki偶联得到3' -硝基-2' -节 氧基-[1，1'_联苯]-3-羧酸2)将3' -硝基-2' -节氧基-[1，1' -联苯]_3_竣酸在Pd/C催化下氢化和脱苄基得到 目标产物2. 如权利要求1所述的3' -氨基-2' -羟基-[1，1' -联苯]-3-羧酸的制备方法，其特 征在于，步骤1)suzuki偶联反应选用把催化剂。3. 如权利要求2所述的3' -氨基-2' -羟基-[1，1' -联苯]-3-羧酸的制备方法，其特 征在于，所述的钯催化剂为醋酸钯、[1，1'_双（二苯基膦）二茂铁]二氯化钯或四（三苯 基勝）把。4. 如权利要求3所述的3' -氨基-2' -羟基-[1，1' -联苯]-3-羧酸的制备方法，其特 征在于，所述的钯催化剂为[1，1' -双（二苯基膦）二茂铁]二氯化钯。5. 如权利要求1所述的3' -氨基-2' -羟基-[1，1' -联苯]-3-羧酸的制备方法，其特 征在于，步骤1)使用的溶剂为1，4-二氧六环和水的混合溶剂。6. 如权利要求1所述的3' -氨基-2' -羟基-[1，1' -联苯]-3-羧酸的制备方法，其特 征在于，步骤1)使用的碱为碳酸钠或碳酸钾。7. 如权利要求1-6任意所述的3' -氨基-2' -羟基-[1，1' -联苯]-3-羧酸的制备方 法，其特征在于，步骤1)原料2-节氧基-1-溴_3_硝基苯通过式2-硝基_6_溴苯酌和齒 苄在碱性条件下发生亲核取代反应得到，其中X代表Br或C18. 如权利要求7所述的3' -氨基-2' -羟基-[1，1' -联苯]-3-羧酸的制备方法，其特 征在于亲核反应使用的溶剂为乙腈。9. 如权利要求7所述的3' -氨基-2' -羟基-[1，1' -联苯]-3-羧酸的制备方法，其特 征在于亲核反应使用的碱为碳酸钠或碳酸钾。
【专利摘要】本发明公开了一种3ˊ-氨基-2ˊ-羟基-[1,1ˊ-联苯]-3-羧酸的制备方法，包括如下步骤：1)2-苄氧基-1-溴-3-硝基苯和3-羧基苯硼酸发生suzuki偶联得到3ˊ-硝基-2ˊ-苄氧基-[1,1ˊ-联苯]-3-羧酸；2)将3ˊ-硝基-2ˊ-苄氧基-[1,1ˊ-联苯]-3-羧酸在Pd/C催化下氢化和脱苄基得到目标产物。与现有技术相比，本发明方法原料易得，毒性小，且反应步骤短，收率是现有技术的两倍多，大大节约了成本，适合工业上大规模生产应用。
【IPC分类】C07C229/52, C07C227/04
【公开号】CN105085287
【申请号】CN201410199338
【发明人】徐浩, 吴雪松, 岑均达
【申请人】上海医药工业研究院, 中国医药工业研究总院
【公开日】2015年11月25日
【申请日】2014年5月12日