一种羧酸黄体酮的制备方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及留体药物中间体的制备方法，具体是涉及一种羧酸黄体酮的制备方 法。
【背景技术】
[0002] 羧酸黄体酮，化学名：3_氧代-雄甾-4-稀-17B-羧酸。英文名称：4_Androsten -3-〇ne-5-ene-17_carboxylicacid;分子式：C20H2803 ;分子量：316. 44。是合成留体激素 原料药的重要中间体。国内厂家普遍采用双烯醇酮醋酸酯为原料经过氢化、水解、酯化、 氧化、水解五步反应合成化合物I即羧酸黄体酮。合成路线如下：
[0003] 上述路线利用双烯醇酮醋酸酯合成羧酸黄体酮路线长，成本高，污染大，因此开发 一种原料资源丰富，合成路线短，成本低的羧酸黄体酮的工艺显得至关重要。
【发明内容】
[0004] 本发明为了解决双烯醇酮醋酸酯合成羧酸黄体酮路线长，成本高，污染大的问题， 特提出一种羧酸黄体酮的制备方法，原料资源丰富，合成路线短，成本低。
[0005] 为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：一种羧酸黄体酮的制备方法，其 特征在于：是将化合物II即4-雄烯二酮经过氰化、羧酸化两步反应制得化合物I即羧酸黄 体酮，反应路线如下：
[0006] 进一步的改进在于：所述氰化反应为，在惰性气体保护下，将化合物II即4-雄烯 二酮、叔丁醇钾、乙二醇二甲醚和叔丁醇搅拌均匀，并冷却到-l〇°C~0°C;向混合溶液中缓 慢加入对甲基苯磺酰甲基异氰，加完进行保温反应，搅拌3~4小时，TLC监测至反应完全，水 析，抽滤，烘干得到化合物III即3-氧代-4-烯-17-氰基。
[0007] 进一步的改进在于：所述惰性气体为氮气，氩气，氦气中的一种，优选氮气。
[0008] 进一步的改进在于：所述的对甲基苯磺酰甲基异氰：叔丁醇钾：乙二醇二甲醚：叔 丁醇：化合物II的质量比=1. 5~2:2~3:40~45:12~15:1。
[0009]进一步的改进在于：所述的反应温度为20~25°C，反应时间为：3~4h;水析用水：化 合物II的质量比=20~30:1;烘干温度为：55~60°C。
[0010] 进一步的改进在于：所述的羧酸化反应为：将化合物III加入反应瓶中，加入硫酸 溶液，控温反应，TLC监控至原料反应完全，水析，抽滤，水洗至中性，烘干得到化合物I即羧 酸黄体酮。
[0011] 进一步的改进在于：所述的硫酸溶液为：50%硫酸，硫酸溶液：化合物III的质量比 =8-10:1〇
[0012] 进一步的改进在于：所述反应温度为：50~60°C，反应时间为：2~3h，水析用水：化 合物III的质量比=15~20:1，烘干温度为：60~70°C。
[0013] 有益效果： 本发明所述的产物化合物I即羧酸黄体酮，合成时间短，合成中间体纯度收率高，HPLC3 98% ;总收率3 95% ;利用化合物II4-雄烯二酮为原料，资源更丰富，成本更低。
【具体实施方式】
[0014] 实施例一： (1)氰化 在氮气保护下，将20g化合物II即4-雄烯二酮，和40g叔丁醇钾加入到SOOg乙二醇二 甲醚和240g叔丁醇中，搅拌下冷却到-KTC;缓慢加入30g对甲基苯磺酰甲基异氰，加完， 升温至20°C，搅拌4h，TLC至原料反应完全；冰水水析，抽滤得到类白色固体，水洗至中性， 55°C烘干至恒重，得到18g化合物III即3-氧代-4-烯-17-氰基。
[0015] (2)羧酸化 将18g化合物III即3-氧代-4-烯-17-氰基加入反应瓶中，加入144g50%硫酸溶液，控 温50°C反应，TLC监控至原料反应完全；加入270g水析，抽滤，大量水洗至中性，烘干得到 19. 8g化合物I即羧酸黄体酮；总收率：99%;HPLC:98. 4%。
[0016] 实施例二： (I)氰化 在氮气保护下，将20g化合物II即4-雄烯二酮，和60g叔丁醇钾加入到900g乙二醇二 甲醚和300g叔丁醇中，搅拌下冷却到0°C，缓慢加入40g对甲基苯磺酰甲基异氰，加完，升温 至25°C，搅拌3h，TLC至原料反应完全；冰水水析，抽滤得到类白色固体，水洗至中性，60°C 烘干至恒重，得到18. 2g化合物III即3-氧代-4-烯-17-氰基。
[0017] (2)羧酸化 将18. 2g化合物III即3-氧代-4-烯-17-氰基加入反应瓶中，加入182g50%硫酸溶液， 控温60°C反应，TLC监控至原料反应完全，加入364g水，水析抽滤，大量水洗至中性，烘干得 至IJ19. 5g化合物I即羧酸黄体酮；总收率：97. 5%;HPLC:98.1%。
【主权项】
1. 一种羧酸黄体酮的制备方法，其特征在于：它是将化合物II即4-雄烯二酮经过氰 化，羧酸化两步制得产物化合物I即羧酸黄体酮，反应路线如下：2. 根据权利要求1所述的一种羧酸黄体酮的制备方法，其特征在于，所述氰化反应 为：在惰性气体保护下，将化合物II即4-雄烯二酮、叔丁醇钾、乙二醇二甲醚和叔丁醇搅 拌均匀，并冷却到-l〇°C~0°C;向混合溶液中缓慢加入对甲基苯磺酰甲基异氰，加完进行 保温反应，搅拌3~4小时，TLC监测至反应完全，水析，抽滤，烘干得到化合物III即3-氧 代_4_稀-17-氛基。3. 根据权利要求2所述的一种羧酸黄体酮的制备方法，其特征在于，所述惰性气体为 氮气、氩气、氦气中的一种，优选氮气。4. 根据权利要求2所述的一种羧酸黄体酮的制备方法，其特征在于，所述的 对甲基苯磺酰甲基异氰：叔丁醇钾：乙二醇二甲醚：叔丁醇：化合物II的质量比 =1. 5~2:2~3:40~45:12~15:1〇5. 根据权利要求2所述的一种羧酸黄体酮的制备方法，其特征在于，所述的反应温 度为：20~25°C;反应时间为：3~4h;水析用水：化合物II的质量比=20~30 :1 ;烘干温度为： 55~6(TC〇6. 根据权利要求1所述的一种羧酸黄体酮的制备方法，其特征在于，所述的羧酸化反 应为：将化合物III加入反应瓶中，加入硫酸溶液，控温反应，TLC监控至原料反应完全；加水 水析，抽滤，水洗至中性，烘干得到化合物I即羧酸黄体酮。7. 根据权利要求6所述的一种羧酸黄体酮的制备方法，其特征在于，所述的硫酸溶液 为50%硫酸，硫酸溶液：化合物III的质量比=8~10:1。8. 根据权利要求6所述的一种羧酸黄体酮的制备方法，其特征在于，反应温度为： 50~60°C ;反应时间为：2~3h ;水析用水：化合物III的质量比=15~20:1 ;烘干温度为： 60~7(TC〇
【专利摘要】本发明涉及一种羧酸黄体酮的制备方法，该方法以化合物Ⅱ即4-雄烯二酮为原料，经过氰化，羧酸化两步制得化合物Ⅰ即羧酸黄体酮：反应如下：。该方法使用了更具价格优势的原料4-雄烯二酮，且合成路线短，成本低，产品收率高；产物化合物Ⅰ即羧酸黄体酮，合成时间短，合成中间体纯度收率高，HPLC≧98%；总收率≧95%；利用化合物Ⅱ即4-雄烯二酮为原料，资源更丰富，成本更低。
【IPC分类】C07J3/00
【公开号】CN105085596
【申请号】CN201510504672
【发明人】周建生, 郑承刚, 杨艳青, 郑建雄, 侯海波, 刘林, 代先华
【申请人】湖北竹溪人福药业有限责任公司
【公开日】2015年11月25日
【申请日】2015年8月18日