mTOR抑制多肽及其应用
【技术领域】：
[0001] 本发明涉及药物领域，具体涉及用于治疗糖尿病的多肽。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病，是由于胰岛素不足或胰岛素的细胞 代谢作用缺陷所引起的葡萄糖、蛋白质及脂质代谢紊乱的一种综合症。近年来，糖尿病患者 的人数逐渐增多，分为I型糖尿病和II型糖尿病。其中II型糖尿病患者的人数占糖尿病 总人数的85-90%，严重威胁着病人的健康和生命。如果糖尿病得不到良好的控制，可能引 起很多并发症，例如：糖尿病肾病、视网膜病变、高血压等。
[0003]目前，大多数患者通过注射胰岛素或者口服降糖药物来帮助控制体内血糖，或调 节胰岛素分泌等方法治疗糖尿病。但是这些药物副作用较大，临床上不能长期使用，不能满 足糖尿病患者的临床需要。
[0004] 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR)是最近新出现的细胞内重要信号途径，mTOR主 要通过PI3K/Akt/mT0R信号通路磷酸化激活来调控细胞分裂、促进转录、信号翻译等，从而 控制蛋白合成来调节细胞生长。mTOR作为一种重要的调苄基因通过调节细胞周期、蛋白质 合成、细胞能量代谢等多种途径发挥重要的生理功能，在细胞增殖、生长、分化，以及调节动 物摄食，调节脂肪代谢等过程中起着中心调控点的作用起着中心调控点的作用。抑制mTOR 能有效的抑制心肌细胞的这种异常增殖。美国FDA已经批准雷帕霉素应用于防治冠脉成型 术后的再狭窄。最近有学者在小鼠身上建立了使用RNA干扰技术沉默mTOR下游重要调控 因子P70S6K的模型，发现p70S6K沉默大大加强了小鼠对胰岛素调节血糖的敏感性。这一 发现为胰岛素耐受的糖尿病患者的治疗找到了新的突破口。尽管如此，并没有成熟开发的 mTOR抑制多肽问世，用于预防或治疗糖尿病。
【发明内容】
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[0005] 本发明目的是针对现有降血糖的药物的特点，设计一种mTOR抑制多肽，能有效治 疗糖尿病。
[0006] 技术方案
[0007] -种mTOR抑制多肽，其序列为EIQATWYEKLHEW。所述多肽的在预防或治疗糖尿病 中的应用。其用途可通过多种给药方式预防或治疗糖尿病，包括皮下或肌肉注射，静脉注射 或者静脉滴注，口服给药如药丸、胶囊等，鼻喷剂等实现。所述mTOR抑制多肽用于抑制mTOR 的活性。
[0008] 有益结果：
[0009] 本发明中的mTOR抑制多肽序列EIQATWYEKLHEW，可以靶向抑制mTOR，抑制mTOR 受体产生的生理或病理的效应，达到预防或治疗糖尿病的效果。发明人经过大量实验获知 mTOR抑制多肽能够抑制体外的细胞活性，以及降低糖尿病模型小鼠的体内血糖。
【具体实施方式】
[0010] 本发明涉及多肽由上海生工合成。
[0011] 实施例1
[0012] mTOR抑制多肽的体外细胞活性测定
[0013] 采用MTT比色法。将对数生长的胰岛瘤细胞（INS-1细胞），以I.OX105加入96 孔培养板中，培养24h，实验孔、阳性药物对照孔分别加入不同浓度的实验药物mTOR抑制多 肽；空白组加入相同体积的溶剂。每孔设五个复孔，培养48h，每孔加入MTT，作用4h后，加 入DMS0,孵育30min，在酶标仪570nm处测定吸光度A值，按公式细胞生长增殖率=(实验 组吸光值/对照组吸光值-I)X100%。计算出实验药物的EC50为20. 76nmol/L。
[0014] 实施例2
[0015] mTOR抑制多肽的体内降糖实验
[0016] 昆明小鼠，高脂高糖喂养至体重18~22g，雌雄各半，实验前禁食不禁水24h，腹腔 一次性注射链脲佐菌素（STZ) 50mg/kg(l%的柠檬酸盐缓冲液溶解配制）。1周后小鼠尾静 脉采血测血糖（BS)，BS高于16mmol/L为造模成功。造模后将小鼠分为3组，每组10只，糖 尿病模型组（DM组）：给予等量的PBS缓冲液皮下注射；对照组（拜糖平）：20yg/kg皮下 注射给药（溶于0.lmol/LPBS缓冲液），一天两次，连续15d;样品组（mTOR抑制多肽）：同 对照组；另取10只正常小鼠做为空白组。用药后第15d于尾静脉取血快速测量血糖。15d 之后，在停药1周后，禁食不禁水16小时进行葡萄糖耐量试验。用25%葡萄糖溶液（2g/kg) 灌胃，灌胃后0、120分钟尾静脉取血检测血糖。
[0017] 结果：葡萄糖转运体蛋白多肽具有降低糖尿病模型小鼠血糖的作用（P〈0. 05,表 1);同时，可以缓解糖尿病模型小鼠的糖耐量（表2)。其多肽的作用与对照组拜糖平作用 相当。
[0018] 表ImTOR抑制多肽对小鼠降血糖作用
[0019]
[0020] *p〈0. 05, #p〈0. 01 与模型组相比
[0021 ] 表2mTOR抑制多肽对小鼠糖耐量实验结果
[0022]
【主权项】
1. mTOR抑制多肽，其特征在于其序列为EIQATWYEKLHEW。2. 根据权利要求1所述的mTOR抑制多肽，其特征在于所述的多肽制成注射剂、胶囊、缓 释制剂、控释制剂。3. 根据权利要求1所述的mTOR抑制多肽，其特征在于所述的由固相合成制得。4. 根据权利要求1所述的mTOR抑制多肽在制备预防或治疗糖尿病药物中的应用。5. 根据权利要求4任一所述mTOR抑制多肽在制备预防或治疗糖尿病药物中的应用，其 特征在于：通过多种给药方式预防或治疗糖尿病，包括皮下或肌肉注射，静脉注射或者静脉 滴注。
【专利摘要】本发明涉及药物领域，具体涉及具有抑制mTOR，能预防或治疗糖尿病的多肽。其序列为EIQATWYEKLHEW。所述多肽的在预防或治疗糖尿病中的应用。其用途可通过多种给药方式预防或治疗糖尿病，包括皮下或肌肉注射，静脉注射或者静脉滴注，口服给药如药丸、胶囊等，鼻喷剂等实现。有益效果在于，本发明可以靶向抑制mTOR，抑制mTOR受体产生的生理或病理的效应，达到预防或治疗糖尿病的效果。
【IPC分类】A61P3/10, C07K7/08, A61K38/10
【公开号】CN105085630
【申请号】CN201510547124
【发明人】罗瑞雪
【申请人】苏州普罗达生物科技有限公司
【公开日】2015年11月25日
【申请日】2015年8月31日